自噬与肿瘤.pptx

,自噬与肿瘤,1,2,3,目录,CONTENTS,自噬（autophagy）,1-1,自噬的定义,自噬（autophagy）溶酶体对胞质中的大分子物质（如蛋白质、RNA、过量储备的糖原等）和一些细胞内源性底物（衰老、破损的细胞器）等自身结构的吞噬降解，是细胞内物质的再循环系统（recyclingsystem）,自噬体（autophagosomen）细胞内衰老的细胞器等被双层膜包裹而成的小体,1-2,自噬的目的,清除降解受损的细胞结构衰老细胞器不再需要的生物大分子等,物质再循环细胞内细胞器的构建提供原料,1-3,应激反应在细胞饥饿，代谢能量不足状态下，通过分解细胞内的一些对于细胞生存并非必需的生物大分子，为细胞的生命活动提供营养和能量，维持自我稳态和生存。,自噬的意义,自噬性死亡过度上调的自噬作用也可引起细胞死亡，即“自噬性细胞死亡”，也称为型程序化细胞死亡。自噬作用机制目前尚不完全明了，可能与细胞代谢失衡、消耗过度关,意义,1-4,自噬的分类,1-4,巨自噬macroautophagy,微自噬,介导自噬,自噬的分类,是最主要的自噬形式，它包含以下过程：细胞质中产生一C形双层膜结构，两端延伸最后形成一空泡部分细胞质和细胞器被裹入空泡中，形成自噬小体,1-4,巨自噬,微自噬microautophagy,介导自噬,溶酶体膜直接内陷细胞质中的成分，形成一个内在的囊泡。微自噬与巨自噬的区别巨自噬的胞质成份是直接被溶酶体包裹的，没有形成自噬小体的过程。,自噬的分类,1-4,巨自噬,微自噬,分子伴侣介导自噬,分子伴侣介导的自噬(chaperon2mediatedautophagy，CMA):与前两者不同，没有形成膜性结构的过程，而是具有特殊基序的胞质蛋白被分子伴侣识别后，与溶酶体膜上的特殊受体溶酶体相关膜蛋白(lysosomal2associatedmembraneprotein，LAMP)2A型相结合，从而进入溶酶体被降解。,自噬的分类,自噬的过程,2-1,自噬的过程,启动阶段,延长阶段,成熟阶段,2-1,自噬小泡膜开始形成，参与自噬信号转导,自噬的过程,启动阶段的关键分子是Tor/mTor激酶，它是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可以感受细胞内氨基酸和ATP的数量从而控制细胞的自噬活性，被称为自噬作用的门控分子(gate2keeper),Tor/mTor激酶是抗真菌药物雷帕霉素(Rapamycin)的靶向分子，在哺乳动物和酵母细胞中都观察到，Rapamycin可以抑制Tor/mTor激酶的活性，抑制自噬作用,2-1,自噬的过程,自噬小泡膜弯曲、延伸，形成吞噬体膜以包裹吞噬的成分,泛素样结合系统参与自噬小泡膜的延伸,1）Apg12/Apg5系统，包含Apg12、Apg5、Apg7、Apg10以及Apg16等,2）包含Apg8及其靶向分子磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE),2-1,延长阶段,自噬的过程,泛素样结合系统参与自噬小泡膜的延伸,2-1,自噬的过程,涉及晚期内涵体与溶酶体的融合及自噬体的降解。自噬后期，自噬体的体积和数量都有所增加，其内常充满髓磷脂或液体，胞质中可见灰白成分，少数可见核固缩。,双重性,3-1,15%,20%,25%,45%,60%,75%,100%,自噬与肿瘤,双重性,促进,抑制,3-1,自噬对肿瘤的保护作用,在多数情况下，自噬作用可以促进肿瘤细胞的生存并维持其活性,实体肿瘤微环境的共同特点就是存在着巨大的代谢压力，由于血供不足所造成的营养、生长因子、氧供不足等。肿瘤细胞能够在这样艰难的环境中生存并保持其活性，依靠的就是自噬作用,3-1,自噬对肿瘤的保护作用,自噬还可对抗化疗药物，导致肿瘤细胞产生耐药性，这表现出自噬对肿瘤的促进作用。有研究证实，在一些肿瘤细胞中使用抗癌药物和X射线照射后，自噬体的数量通常有所增加，且增加的程度与肿瘤细胞的生存能力相关,在肿瘤细胞中，由于细胞的自噬作用受到多种因素所抑制，从而使DNA损伤加速，导致细胞基因的完整性被破坏，有害突变得以累积，最终导致肿瘤的发生，甚至使肿瘤发生恶化。,3-2,自噬对肿瘤的抑制作用,正常生理状态下，受损的细胞器所产生的活性氧（ROS）能对DNA产生一定程度的损伤，从而破坏了细胞的正常结构功能和染色体的稳定并最终导致肿瘤；自噬通过清理受损的细胞器，以维持细胞正常的结构功能和染色体稳定；自噬可以抑制肿瘤的发生。,3-3,自噬作用与肿瘤治疗,3-3,自噬作用与肿瘤治疗,抑制自噬作用,肿瘤细胞对能量缺失显得特别敏感,无论是传统的放疗、化疗，还是新近的血管生长因子及其受体的阻断剂，目的都是减少肿瘤细胞的能量供应，使残余的肿瘤细胞在代谢压力下变得脆弱,如果同时抑制其自噬作用，肿瘤细胞将无法应对代谢压力而发生坏死。这对于具有凋亡缺陷的细胞来说尤其有效如：氯喹可以通过抑制溶酶体的酸化而阻断自噬作用,3-3,自噬作用与肿瘤治疗,促进自噬作用,由于自噬作用的缺失可以造成细胞突变的累积，形成肿瘤甚至转移灶，可通过抑制mTor等促进自噬作用，预防肿瘤的发生发展，或使肿瘤在过度的自噬作用下发生自噬性死亡。,治疗与异常蛋白积聚有关的退行性疾病中取得了一定的效果它莫西芬(Tamoxifen)可以提高MCF27乳腺癌细胞的自噬水平，并且促进肿瘤细胞的死亡,3-3,自噬作用与肿瘤治疗,自噬向凋亡转化,凋亡和自噬分别是型程序化细胞死亡和型程序化细胞死亡,有一些共同的调节因子，信号转导途径包含一些共同的成分,许多肿瘤细胞都存在凋亡缺陷，如Bcl2的过度表达，使得它们在代谢压力下逃避了凋亡作用。故可通过某种手段，使具有或不具有凋亡缺陷的肿瘤细胞丧失自噬作用，恢复到凋亡性细胞死亡,3-4,自噬作用与肿瘤治疗,自噬与肿瘤存在着双重关系:对不同的细胞，自噬的作用可能不同。相同的细胞在不同的外部因素作用时，自噬的作用可能不同。在肿瘤发生发展的不同阶段，自噬的作用可能不同。肿瘤生长的早期阶段自噬增强，进入发展阶段后基因突变积累，自噬活力降低。对单个细胞和对整个肿瘤的阻滞作用可能不同。自噬功能不全的细胞容易坏死，但是坏死组织产生的细胞因子(包括部分生长因子)反而会促进肿瘤生长,3-4,自噬作用与肿瘤治疗,治疗中我们需要考虑的不仅仅是简单地将某种自噬的