沙利度胺在MM的应用ppt课件

沙利度胺治疗MMNCCN指南2014版解读,1,目录,沙利度胺的简要回顾沙利度胺大事记沙利度胺临床用途沙利度胺作用机制NCCN指南2014解读重要更新移植诱导治疗非移植诱导治疗维持治疗补救性治疗,2,沙利度胺大事记,1953年,1957年,1961年,1965年,1994年,2006年,沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成,沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐,发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件,发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑,美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害,美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤,沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程1,近150项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及50多种疾病,发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-）作用抗炎作用,发现沙利度胺有抗血管新生作用抗肿瘤作用,1991年,1998年,1.A.Keithstewart.Science17january2014,3,沙利度胺药理作用,沙利度胺主要药理作用,thalidomide,抗新生血管,抗TNF-,免疫调节,诱导凋亡,抗纤维化,抗增殖,镇静,4,沙利度胺作用机制,沙利度胺的免疫抑制作用机制,浆细胞（效应B细胞）,类胰岛素样生长因子血管内皮生长因子碱性成纤维细胞生长因子,细胞间黏附分子血管细胞黏附分子,白介素6肿瘤坏死因子白介素-1,IL-2-IFN,释放细胞毒介质,NK细胞,3、抗肿瘤作用,2、抗血管新生,1、抗炎作用,血管,1,2,1,2,3,抑制B细胞,激活T细胞,抑制B细胞,诱导肿瘤细胞凋亡,单核细胞CD8T细胞,基质细胞,1,2,3,4,5,5,沙利度胺作用机制,沙利度胺抗肿瘤最新作用机制,A.KeithStewart.(2014)Howthalidomideworksagainstcancer.Science,343(6168):256-257.,转录因子1/3,泛素分子,干扰素调节因子4转录因子Myc,抑制B细胞通路,激活T细胞通路,逆转蛋白酶体抑制剂耐药性,Ikaros/Aiolos,6,沙利度胺临床用途,沙利度胺用于多种血液性肿瘤,沙利度胺,多发性骨髓瘤（MM）,套细胞淋巴瘤（MCL）,骨髓增生异常综合症（MDS）,非霍奇金淋巴瘤（NHL）,急性白血病（AL）,7,沙利度胺临床益处,NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCN:Clinicalpraticeguidelinesinoncology.MultipleMyeloma.Version2.2014,NCCN2014指南推荐,8,NCCN多发性骨髓瘤指南2014年第1版相比2013年第2版的更新包括：,MYEL-2随访/监测部分，“血钙”改为“校正血钙”。MYEL-3随访/监测部分，“血钙”改为“校正血钙”。MYEL-5自体干细胞移植后，缓解或病情稳定:在“第二次序贯移植”之后增加“维持治疗”。删除“或附加的自体干细胞移植”。新增一个脚注：“回顾性研究显示2-3年为考虑二次自体移植作为补救治疗的最短缓解时间（2B类推荐）”。MYEL-6活动性病变:疾病复发或进展的附加治疗：删除“或附加的自体干细胞移植”。MYEL-D增加以下治疗方案至“维持治疗，其他方案”硼替佐米+强的松（2B类推荐）硼替佐米+沙利度胺（2B类推荐）,9,骨髓瘤治疗适合移植治疗者在采集干细胞前应限制骨髓毒性药物（包括烷化剂和亚硝基脲）的使用以避免影响干细胞储存。,10,骨髓瘤治疗适合移植治疗者在采集干细胞前应限制骨髓毒性药物（包括烷化剂和亚硝基脲）的使用以避免影响干细胞储存。,11,沙利度胺是国际多发性骨髓瘤治疗指南中的一线推荐用药,NCCN治疗指南沙利度胺方案汇总,NCCN2014新增,T：沙利度胺；P：强的松；D：地塞米松；M：马法兰；V：硼替佐米（亦简称B）；PACE：顺铂、阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷。,12,1）Bortezomibwiththalidomideplusdexamethasonecomparedwiththalidomideplusdexamethasoneasinductiontherapybefore,andconsolidationtherapyafter,doubleautologousstem-celltransplantationinnewlydiagnosedmultiplemyeloma:arandomisedphase3study,CavoMetal.Lancet2010;376:2075-2085.,480Patients,移植诱导治疗VTDvsTD,RANDOMIZATION,VTD241Patients,TD239Patients,Inductiontherapy:TD：receivethree21-daycyclesofthalidomide(100mgdailyforthefirst14daysand200mgdailythereafter)plusdexamethasone(40mgdailyon8ofthefirst12days,butnotconsecutively;totalof320mgpercycle),VTD：thesameasabove，andwithbortezomib(13mg/m(2)ondays1,4,8,and11).consolidationtherapy:receivetwo35-daycyclesoftheirassigneddrugregimen,VTDorTD.,13,Results：Response,P=0.0001,VTD较TD诱导治疗MM，显著提升病情缓解率,CavoMetal.Lancet2010;376:2075-2085.,14,2）Superiorityofbortezomib,thalidomide,anddexamethasone(VTD)asinductionpretransplantationtherapyinmultiplemyeloma:arandomizedphase3PETHEMA/GEMstudy,P=0.001,VTD比TD和VBMCP/VBAD/B诱导治疗MM，显著提升CR与PFS,RosinolLetal.Blood2012;120:1589-1596,CR,P=0.01,P=0.004,P=0.1,PFS,P=0.01,VBMCP/VBAD/B：Vincristine,BCNU,melphalan,cyclophosphamide,prednisone/vincristine,BCNU,doxorubicin,dexamethasone/bortezomib,长春新碱，卡莫司汀，马法兰，环磷酰胺，强的松/长春新碱，卡莫司汀，多柔比星，地塞米松/硼替佐米,15,3）Bortezomib,thalidomide,anddexamethasoneasinductiontherapyforpatientswithsymptomaticmultiplemyeloma:aretrospectivestudy,KaufmanJLetal.Cancer2010;116:3143-3151,VTDinductioncomprisedupto83-weekcyclesofbortezomib1.3mg/m(2)onDays1,4,8,and11;thalidomide100mgdaily;anddexamethasone40mgonDays1through4andDays9through12.,ORR：94%,VGPR：56%,ORR：100%,VGPR：76%,P=NS,P=NS,VTD诱导治疗MM与随后接受ASCT疗效相近,P=NS,ORR,PFS,2年OS,16,小结,基于以上资料和NCCN多发性骨髓瘤专家组成员的统一共识，将硼替佐米、沙利度胺及地塞米松列为适合移植治疗MM患者的一类推荐主要治疗方案。,NCCN专家推荐：VTD为MM移植诱导治疗的1类首选方案,NNCN指南2014年第2版多发性骨髓瘤,17,非移植诱导治疗：MPTvsMP,MPT较MP治疗老年MM，RR、PFS、OS优势显著,18,Melphalanandprednisoneversusmelphalan,prednisoneandthalidomideforelderlyand/ortransplantineligiblepatientswithmultiplemyeloma:ameta-analysis,KapoorPetal.Leukemia2011;25:689-696,6RCTs,非移植诱导治疗MMMeta分析：MPTvsMP,5RCTsN=1568,GIMEMAN=331,IFM99-06N=321,IFM01-01N=226,NORDICN=357,HOVONN=333,Primaryendpoint：OS、PFS、RR,19,Results：RR,KapoorPetal.Leukemia2011;25:689-696,MPT较MP诱导治疗MM，RR优势显著,ThepooledORofrespondingtotreatmentwithMPTvsMPwas3.39(P0.001,95%CI:2.245.12,Figure3)indicatingthatMPwassignificantlylesseffectivethanMPTinachievingatleastapartialresponse.,20,Results：PFS,KapoorPetal.Leukemia2011;25:689-696,MPT较MP诱导治疗MM，PFS优势显著,ThepooledHRforPFSwas0.68(Po0.001,95%CI:0.550.82,Figure2),infavorofMPT.,21,Results：OS,KapoorPetal.Leukemia2011;25:689-696,MPT较MP诱导治疗MM，OS优势不显著，但专家仍支持MPT方案,ThepooledHRforOSwas0.80(P=0.07;95%CI:0.631.02,Figure1),respectively,infavorofMPT.,22,Results：adverseoutcomes,KapoorPetal.Leukemia2011;25:689-696,MPT较MP治疗MM，DVT风险显著较高，但预先抗凝将降低风险NCCN,TheORofgrade3orhigherPNandDVTwere6.61(P0.001)and2.43(P=0.02),respectively,(Figures4aandb)infavorofMP.,23,Results：MPTdose,KapoorPetal.Leukemia2011;25:689-696,MPT方案对不同年龄MM患者的推荐剂量,24,小结,因为这些研究中采用MPT有明显更高的ORR，因此NCCN专家组将MPT列为不适合移植MM患者的1类推荐主要治疗方案。专家组提醒采用基于沙利度胺的治疗存在发生DVT的显著风险，因此强烈建议采用MPT治疗的患者进行预防性抗凝治疗。,NCCN专家推荐：MPT为MM非移植诱导治疗的1类首选方案,NNCN指南2014年第2版多发性骨髓瘤,25,1）Maintenancetherapywiththalidomideimprovessurvivalinpatientswithmultiplemyeloma,AttalMetal.Blood2006;108:3289-3294,T较Pam和对照组单药维持治疗老年MM，在CR+VGPR、EFS和OS具有显著优势,P=0.03,P=0.03,P=0.03,N=597,Twomonthsafterhigh-dosetherapy,597patientsyoungerthanage65yearswererandomlyassignedtoreceivenomaintenance,pamidronate,orpamidronateplusthalidomide.,Pam：Pamdronate，帕米膦酸二钠,26,2）Thalidomideandhematopoietic-celltransplantationformultiplemyeloma,BarlogieBetal.NEnglJMed2006;354:1021-1030,T单药维持治疗以Mel为基础化疗的老年MM，较无T维持能够显著提升CR和EFS,P0.001,P=0.01,P=NS,668例新诊断的MM患者，接受以高剂量melphala为基础的化疗，323例随机接受了Thalidomide维持治疗，345例没有接受Thalidomide维持治疗。,27,3）SpencerA,PrinceM,RobertsA,etal.FirstanalysisoftheAustralasianLeukaemiaandLymphomaGroup(ALLG)Trialofthalidomideandalternatedayprednisolonefollowingautologousstemcelltransplantation(ASCT)forpatientswithmultiplemyeloma(ALLGMM6),SpencerA,etal.Blood2006;108,TP较单药P维持治疗老年MM，OS没有显著优势，但PFS显著提升,BasedontheseobservationsarandomizedtrialofTcombinedwithmaintenancealternatedayprednisolone(AP)(TP)vsAP(P)followingASCTwasconducted.,1年2年3年2年3年,PFSOS,P=0.0003,P=0.1,28,4）MaintenanceTherapyAfterStem-CellTransplantationforMultipleMyelomawithBortezomib/ThalidomideVs.ThalidomideVs.alfa2b-Interferon:FinalResultsofaPhaseIIIPethema/GEMRandomizedTrial,RosinnolLetal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2012120:Abstract334tal.Blood2006;108,TV较单药T、-2b干扰素维持治疗老年MM，CR无显著优势，但PFS显著提升,ThemaintenancetreatmentconsistedofTV(thalidomide100mgdailyplusonecycleofbortezomibat1.3mg/m2ondays1,4,8and11every3months)versusT(singleagentthalidomideatadoseof100mgdaily)versusalfa2-IFN(subcutaneousalfa2b-IFNatadoseof3MUthreetimesperweek).,ASCT,Maintenance,After3yearss,P=0.009,PFS,P=NS,NCCN指南2014新增，2B类推荐,29,5）MaintenancetherapywithbortezomibplusthalidomideorbortezomibplusprednisoneinelderlymultiplemyelomapatientsincludedintheGEM2005MAS65trial,RosinnolLetal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2012120:Abstract334tal.Blood2006;108,TV较VP维持治疗老年MM，PFS、CR、5年OS均无显著差异，且两组CR与PFS均呈现显著相关性,ThemaintenancetreatmentconsistedofTV(thalidomide100,P=NS,P=NS,P=NS,P0.001,30,小结,基于以上证据，NCCN多发性骨髓瘤专家组已将单药沙利度胺列为“首选维持治疗方案”的1类推荐方案。新增硼替佐米加沙利度胺为维持治疗2B类的选择方案。在“其他维持治疗方案”中纳入了沙利度胺联合强的松方案，并将其列为2B类推荐。,NCCN专家推荐：单药沙利度胺为MM维持治疗的一线选择TP方案为MM维持治疗的二线选择新增TV方案为MM维持治疗的二线选择,NNCN指南2014年第2版多发性骨髓瘤,31,补救性治疗：TD/（DT/VTD）-PACE/VTD,T为核心的联合方案，疗效逐渐扩大并确证,32,Superiorityofthetriplecombinationofbortezomib-thalidomide-dexamethasoneoverthedualcombinationofthalidomide-dexamethasoneinpatientswithmultiplemyelomaprogressingorrelapsingafterautologoustransplantation:theMMVAR/IFM2005-04RandomizedPhaseIIITrialfromtheChronicLeukemiaWorkingPartyoftheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation,GarderetLetal.JClinOncol2012;30:2475-2482,VTD较TD补救性治疗进行性/复发