AIIA在糖尿病肾病的治疗.ppt

AIIA在糖尿病肾病的治疗,亚洲糖尿病和糖尿病肾病发病率剧增糖尿病患者心血管/肾脏并发症的重要性RENAAL研究亚洲人群的解析关注降压治疗和控制蛋白尿AIIA在糖尿病肾病的治疗地位：WhoWhen,How,在过去10年中，糖尿病发病率分别增加了88%,37%,12%,Diabetologia.2003Sep;46(9):1190-8,在3574岁的糖尿病患者中,2000年IFG达6005万,Diabetologia.2003Sep;46(9):1190-8,糖尿病和高血压:导致ESRD主要原因,进入透析的患者的初步诊断分类,Glomerulonephritis,13%,Other,10%,UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.,No.ofpatients,Projection,95%CI,0,100,200,300,400,500,600,700,R2=99.8%,243,524,281,355,520,240,No.ofdialysispatients,糖尿病患者的死亡原因-女性(WHOMSVDD-7yrFU),MorrishNJetal,Diabetologia2001;44(suppl2)S14-S21,慢性肾病的负担,AJKD2000,心血管病危险因素和肾脏病,糖尿病,肾功能不全,Cytokines,Inflammation,Malnutrition,氧化应激,贫血症,骨代谢异常,Vascularcalcification,LVH,动脉粥样硬化,心血管病和心血管死亡,Sepsis,Pecoits-Filho,RetalNephroDialysisTransplantation2004,荟萃分析：SBP降低减缓GFR下降（糖尿病/非糖尿病患者）,r=0.69;P50mg/L,UKPDS:血糖控制和微量蛋白尿,UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.,RRPvalue基线0.890.243years0.830.0436years0.880.139years0.760.0006212years0.670.00005415years0.700.033,相对危险性*(99%CI),0.512,Favorsintensive,Favorsconventional,*Vsconventionalpolicy.,蛋白尿形成的多种机制,肾小球跨膜毛细血管压力过高肾小球毛细血管屏障机制肾小球毛细血管壁阴电荷减少肾小球毛细血管足突细胞减小肾小球毛细血管VPF受体过度激化,蛋白尿对肾单位的损伤作用,GFR蛋白尿醛固酮分泌肾小球纤维化,血管紧张素II在脏器损害的关键作用,AdaptedfromWillenheimerRetalEurHeartJ1999;20(14):9971008,DahlfBJHumHypertens1995;9(suppl5):S37S44,DaughertyAetalJClinInvest2000;105(11):16051612,FyhrquistFetalJHumHypertens1995;9(suppl5):S19S24,BoozGW,BakerKMHeartFailRev1998;3:125130,BeersMH,BerkowR,eds.TheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLaboratories1999:16821704,AndersonSExpNephrol1996;4(suppl1):3440,FogoABAmJKidneyDis2000;35(2):179188,AIIAT1receptor,动脉粥样硬化*血管收缩血管增生内皮功能障碍,左室肥厚纤维化心血管重构,脑卒中,死亡,*preclinicaldataLV=leftventricular;MI=myocardialinfarction;GFR=glomerularfiltrationrate,高血压,心力衰竭心肌梗死,肾脏衰竭,血管紧张素II在慢性肾衰的影响,vasoactivehormones,lipids,cytokines,growthfactors,ProgressivedamageE.S.R.F.,proximaltubule,Intraglomerularpressure,Mesangialdysfunction,RAA,REA,systemicpressure,Johnston1(4):328-335.,RENAAL-主要假设,对于伴有肾病的2型糖尿病病人，长期应用氯沙坦与安慰剂相比(单用或合并常规治疗*)能延长进展至发生首次事件的时间并减少血清肌酐加倍、终末期肾病(ESRD)或死亡的机率。,*排除ACEI或其他AIIA.BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-869.,RENAAL-研究设计,4周,氯沙坦100mgqd(+常规治疗*),维持常规的降压治疗(不包括ACEi,AIIA),氯沙坦100mgqd(+常规治疗*),安慰剂(+常规治疗*),目标血压:25mg/mmol)血肌酐(1.3-3.0mg/dL,115-265mol/L)*,排除标准1型糖尿病已知的非糖尿病肾病或肾动脉狭窄最近有心肌梗塞,冠状动脉成型术,脑血管意外,短暂性脑缺血心衰史HbA1c12%,*60kg的男性患者低限1.5mg/dL(133mol/L),BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-869.,欧洲19%,拉丁美洲18%,北美洲46%,亚洲17%,HongKong92Japan96Malaysia21Singapore11,RENAAL研究的入选患者分布n=1513,BrennerBetal.NEnglJMed2001;345:861-869.,RENAAL研究:亚洲人群的亚组分析,方法:参见RENAAL研究的252名亚组患者.在传统治疗的基础上，比较氯沙坦治疗和安慰剂治疗对肾脏和心血管预后的影响,ChanJCNetalDiabetesCare2004,27:874-879,2004,BaselinepredictorsofriskweredeterminedusingaCoxproportionalhazardsModel,亚组人群全组人群氯沙坦安慰剂氯沙坦安慰剂N=117135751762年龄（岁）60606060男性,%84876265SBP(mmHg)152152152153DBP(mmHg)82838282心率(beat/min)76756971BMI(kg/m2)25253029血肌酐,mg/dl1.91.91.91.9血色素g/dl12.312.112.512.5糖基化Hb,%8.38.08.58.4视网膜病变,%74676662,RENAAL研究:亚洲人群较全组人群基线特征比较,ChanJCNDiabetesCare2004;27:874-879,BrennerBMetalNEnglJMed2001;345(12):861869.,RENAAL研究:亚洲人群血压结果,常规治疗氯沙坦常规治疗安慰剂Pn=117n=135基线152/82152/83NS研究结束140/73144/74NS,ChanJCNetalDiabetesCare2004,27:874-879,收缩压/舒张压水平(mmHg),RENAAL研究:亚洲人群结果,AdaptedfromChanJCNetalDiabetesCare2004,27:874-879,35,33,26,34,联合终点,肌酐倍增,ESRD,ESRD或死亡,RENAAL研究:亚洲人群结果尿蛋白降低(较基线水平),Losartan,Placebo,AdaptedfromChanJCNetalDiabetesCare200427:874-879,Placebo,47%OverallReduction(p=0.001),RENAAL研究心血管终点事件减少亚洲人群较非亚洲人群,CVScomposite,Unstableangina,MI,Revas,Heartfailure,CVSdeath,Stroke,RENAAL研究肾脏病终点事件减少亚洲人群较非亚洲人群,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,%withendpoint,PlaceboAsian(n=135),Placebonon-Asian(n=627),LosartanAsian(n=117),Losartannon-Asian(n=634),RENAAL研究ESRD减少亚洲人群较非亚洲人群,ChanJCNetalDiabetesCare2004,RENAAL研究心血管终点事件减少亚洲人群较全组人群,相对危险性降低终点事件全组人群亚洲人群(n=1513)(n=252)主要联合终点16%(p=0.02)35%(p=0.020)血肌酐倍增25%(p=0.006)26%(p=0.167)ESRD28%(p=0.002)38%(p=0.079)死亡-2%(p=0.88)10%(p=0.753),AdaptedfromChanJCNetalDiabetesCare2004,27:874-879;BrennerBMetalNEnglJMed2001;345(12):861869.,RENAAL研究:亚洲人群较全组人群中止研究的比例,氯沙坦常规治疗安慰剂(n=117)(n=135)亚洲人群28%(n=117)43%(n=135)全组人群46.5%(n=751)53.5%(n=762),ChanJCNetalDiabetesCare2004,27:874-879;BrenneretalNEnglJMed2001;345(12):861869.,尿蛋白:肌酐(mg/dL,median)计算GFR(ml/min)血色素(g/dL)HbA1c(%),亚洲人群(n=252)153637.612.28.1,非亚洲人群(n=1261)116740.312.68.6,P值0.010.0020.0130%,0%,0,12,24,36,48,Month,0,10,20,30,40,%withheartfailure,30%,DeZeeuwetal;Circulation,2005,尿酸的肾脏处理氯沙坦增加排泄,肾小球,排泄,近端小管,100%重吸收,50%分泌,40%重吸收,0%,50%,10%,X,氯沙坦阻断尿酸,科素亚独特地降低血清尿酸水平(促尿酸排泄作用),WrznerGetal.JHypertens19:1855-60,*,*,科素亚,依贝沙坦,*科素亚相比依贝沙坦，p0.05,科素亚相比依贝沙坦，p0.01,治疗前科素亚50mgo.d.或依贝沙坦150mgo.d.科素亚50mgbid或依贝沙坦150mgbid,血清尿酸(mmol/L),ADA(美国糖尿病协会)治疗指南推荐：2型糖尿病高血压首选AIIA类药物,“Inthetreatmentofalbuminuia/nephropathy,bothACEinhibitorsandAIIAs(ARBs)canbeused:在治疗蛋白尿/肾病，ACEI和AIIAs的选择如下：inhypertensiveandnonhypertensivetype1diabeticpatientswithmicroalbuminuiaorclinicalalbuminuria,ACEinhibitorsaretheinitialagentsofchoice;1型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，不论有无高血压，应首选ACEI治疗；inhypertensivetype2diabeticpatientswithmicoralbuminuraorclinicalalbuminuria,AIIAs(ARBs)aretheinitialagentsofchoice”有2型糖尿病的高血压患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，应首选AIIA作为初始治疗;“Ifoneclassisnottolerated,theothershouldbesubstituted.”如果一类药物不能耐受，可选择另一类代替。DiabetesCare25(1):223,2002(detailedrecommendations),欧洲高血压协会的观点:糖尿病患者的抗高血压治疗,治疗指南推荐在某些情况下血管紧张素II拮抗剂作为治疗的首选对于血压正常-升高的2型糖尿病患者，有时单药治疗能使血压达标，首先尝试的药物应该为肾素-血管紧张素系统阻断剂1型或2型糖尿病患者无论血压如何，出现微量白蛋白尿是采取降压治疗的指证，特别是肾素-血管紧张素系统阻断剂,AdaptedfromGuidelinesCommitteeJHypertens2003;21:10111053.,FDA批准科素亚针对2型糖尿病患者的新适应症,科素亚用于治疗伴有高血压的2型糖尿病肾病患者，延缓肾病进程。美国食品和药品管理局(FDA)于2002年9月19日批准了默克公司的降压药物-科素亚(氯沙坦钾片)用于延缓伴有高血压的2型糖尿病肾病患者的肾病进程。科素亚是唯一被证明可显著降低2型糖尿病患者终末期肾病危险性的降压药物。,型糖尿病发生夜间高血压肾小球肥大（糖尿病、肥胖）肾单位数目减少（各种原因的部分肾小球硬化、孤立肾、新生儿体重轻者、美国黑人）蛋白尿或微量蛋白尿（除对激素敏感的微小病变）,应早期使用RASI的病理状况,足量应用AIIA,RENAAL剂量比较亚洲人群vs非亚洲人群,50mgQD100mgQD,Asiansn=117%26.570.9,1Patientswhotookthedosemorethan50%ofthetime.,Dataonfile,MSD,Non-Asiansn