（应用化学专业论文）抗抑郁剂吗氯贝胺和抗哮喘药物塞曲司特的合成工艺研究.pdf

浙江工业大学2 0 0 4 硕j 。学位论文 抗抑郁剂吗氯贝胺和抗哮喘药物 塞曲司特的合成工艺研究 摘要 吗氯贝胺，化学名称为4 - 氯- n - 2 - ( 4 - 吗啉基) 乙基】苯甲酰胺，是 新型可逆单胺氧化酶抑制剂，能有效治疗抑郁症，疗效显著，不良反 应少。 论文第一部分在查阅国内外文献的基础上，对吗氯贝胺的应用、 合成路线及方法作了综述。研究了药物吗氯贝胺的合成。 论文选择以乙醇胺为原料的合成路线，先亲核取代生成溴乙胺氢 溴酸盐，再酰胺化合成中间体4 氯n ( 2 溴乙基) 苯甲酰胺，最后 与吗啉反应生成吗氯贝胺。论文对此合成新工艺进行了实验优化评 估，探讨了温度、时间、溶剂及配比等工艺参数对反应的影响，得到 了优化的工艺参数组合。三步反应合成吗氯贝胺的总收率达5 8 o 。 塞曲司特，( 士) - 7 ( 3 ，5 ，6 - 三甲基1 ，4 一苯醌2 基) 7 - 苯基庚 酸，是新型抗哮喘药物。 论文第二部分在查阅国内外文献的基础上，对塞曲司特的应用、 合成路线及方法作了综述。研究了药物塞曲司特的合成， 论文选择以庚二酸为原料的合成路线，先酯化得到庚二酸二乙 脂，经脂交换生成庚二酸单乙脂，再经氯化亚砜酰氯化、f r i e d e l c r a f t s 酰基化、还原、水解，最后与三甲基氢醌反应得到塞曲司特。论文对 此合成新工艺进行了实验优化评估，探讨了温度、时间及配比等工艺 参数对反应的影响，研究，初步得到了优化的条件，七步反应合成的 塞曲司特总收率达1 1 7 。 关键词：2 一溴乙胺氢溴酸盐，吗氯贝胺，庚二酸，三甲基氢醌，塞曲司 特，工艺参数优化 i i 浙江工业大学2 0 0 4 硕：l 学位论文 s t u d y0 ns y n t h e s i s0 fn o v e l a n t i d e p r e s s a n td r u g m a c h o l o b e m i d e a n da n t i a m t h ad r u g s e r a t r o d a s t a b s t r a c t m o c l o b e m i d e ，4 - c h l o r o n - 2 - ( 4 - m o r p h o l i n y l ) e t h y l b e n z a m i d e ，i s o n et y p i c a l d r u g o ft h en e wk i n do fr e v e r s i b l em o n o a m i n eo x i d a s e i n h i b i t o r i ti sa p p l i e di nt r e a t i n gd e p r e s s a n t e f f e c t i v e l y s y n t h e s i so f m o c l o b e m i d ew a ss t u d i e di nt h e p a r to n e o fd i s s e r t a t i o n b a s e do nt h ea n a l y s i sa n de v a l u a t i o no f b i b l i o g r a p h e r , t h ea p p l i c a t i o no f m o c l o b e m i d ea n di t si n t e r m e d i a t e sw e r er e v i e w e d t h e p r o c e s s e sf o r s y n t h e s i so f m o c l o b e m i d ea n di t si n t e r m e d i a t e sw e r ee v a l u a t e d t h em o c l o b e m i d ew a ss y n t h e s i z e db yc o n d e n s a t i o no f m o r p h o l i n e w i t h4 - c h l o r o n ( 2 - b r o m o e t h y l ) b e n z a m i d ew h i c hi sp r e p a r e df r o mt h e s c h o t t e n - b a u m a n nr e a c t i o no f2 - b r o m o - e t h a n a m i n e h y d r o b r o m i da n d c h l o r o - b e n z o y lc h l o r i d e t h ea f f e c to f t h et e m p e r a t u r eo fr e a c t i o n sa n d t h er a t i oo ft h er a wm a t e r i a l so nt h ey i e l do ft h ep r o d u c tw e r es t u d i e d t h en o v e lp r o c e s sw a se v a l u a t e da n dt h eo p t i m u mp r o c e s sp a r a m e t e r s w e r es e l e c t e db y e x p e r i m e n t s t h e t o t a ly i e l do f p r o d u c ti sa b o u t5 8 o t h es t r u c t u r eo ft h ep r o d u c ta n di t si n t e r m e d i a t e sw e r ec o n f i r m e do n s p e c t r a la n a l y s i s i i i 浙江工业大学2 0 0 4 硕七学位论文 s e r a t r o d a s t ，7 - ( 3 ，5 ，6 一t r i m e t h y l 一1 ，4 一b e n z o q u i n o n 一2 一y 1 ) - 7 p h e n y l - h e p - t a n o i ca c i d ，i so n e t y p i c a ld r u g o ft h en e wk i n do fa n t i a s t h m a s y n t h e s i s o fs e r a t r o d a s tw a ss t u d i e di n p a r t t w oo fd i s s e r t a t i o n b a s e do nt h ea n a l y s i sa n de v a l u a t e do f b i b l i o g r a p h e r , t h ea p p l i c a t i o n so f a n di t si n t e r m e d i a t ew e r er e v i e w e d t h e p r o c e s s e s f o r s y n t h e s i s o f s e r a t r o d a s tw e r es u m m a r i z e d s t a r t i n g f r o mh e p t a d i o i c a c i d ，t h em a i ni n t e r m e d i a t e 7 - h y d r o x y 一 7 - p h e n y l h e p t a n o i c a c i dw a ss y n t h e s i z e dv i a e s t e r f i c a t i o n ，t r a n s e s t e r f i c a t i o n ，a c y lh a l i d a t i o n ，f r i e d e l c r a f t sr e a c t i o n ，r e d u c t i o n ，h y d r o l y z a t i o n a n ds e r a t r o d a s tw a s p r e p a r e df r o mc o n d e n s a t i o nr e a c t i o no f7 - h y d r o x y 7 - p h e n y l h e p t a n o i c a c i da n d t r i m e t h y l h y d r o q u i n o n t h en o v e lp r o c e s sw a s e v a l u a t e da n dt h eo p t i m u mp r o c e s sp a r a m e t e r sw e r es e l e c t e d t h et o t a l y i e l do f s e r a t r o d a s ti s11 7 k e yw o r d s ：2 - b r o m o e t h a n a m i n e ，m o c l o b e m i d e ，h e p t a d i o i ca c i d ，t r i m e t h y l h y d r o q u i n o n ，s e r a t r o d a s t ，o p t i m a lp r o c e s sp a r a m e t e r 浙江t 业人学2 0 0 4 硕“l 学位论文 第一部分抗抑郁剂吗氯贝胺的合成工艺研究 第一章前言 抑郁症是一种生理行为缺损，包括情绪、睡眠、食欲和认知为核心表现的疾病， 以情感持续性低落为基本特征的精神障碍，可伴有思维迟缓，言。语、动作减少。患某种 疾病以后出现的抑郁症，称疾病相关的抑郁症，许多躯体疾病可以伴有抑郁性情感障碍。 如( 1 ) 中风：中风患者出现抑郁的发生率2 5 5 0 ；( 2 ) 肿瘤：已经发现肺癌、乳腺癌、前 列腺癌、消化道癌、宫颈癌和胰腺癌与抑郁更为密切。癌症患者伴抑郁的发生率在1 5 5 0 ：( 3 ) 内分泌疾病：甲状腺机能减退、糖尿病等：( 4 ) 帕金森氏病：据报告该病患者4 0 伴有抑郁； ( 5 ，【) 脏病：心肌梗塞、高血压病、冠状动脉搭桥术后、慢性心衰等：( 6 ) 类 风湿性关节炎：据报告2 0 0 o $ 有抑郁或焦虑；( 7 ) 其它如晚期肾病、疼痛、多发硬化等均 可伴有抑郁。 随着社会的发展，生产力水平的提高，生活水平也越来越高，人们对健康的追求 也从简单的生理健康迈向生理、心理两方面的健康诉求。现代社会快速的生活节奏， 日趋激烈的竞争，使得抑郁症和抑郁性障碍的发病率愈来愈高( 据统计有5 左右) ， 它已成为当今社会的常见病和多发病，抑郁症作为主要的精神疾病之一，其患病率和 绝对患者远远超过精神分裂症患者。由于公众未充分认识抑郁症是一种疾病或病症而 且是可以治疗的病理状态，医疗卫生行政部门对抑郁症给社会和经济带来的损失的严 重性认识不足，不够重视，因此也使得抑郁症成为一种就渗率、诊断率与接受治疗率 均低于发病率的疾病。其中相当一部分抑郁性障碍患者没有就医或没有得到充分的治 疗。抑郁症严重影响患者的工作、学习和生活。有的患者甚至会产生轻生的念头，给 患者家庭、社会造成巨大的损失。 抑郁症治疗可以通过心理治疗和药物治疗康复，其中药物治疗对患者的康复疗效 更加明显。目前抑郁症治疗药物主要有：三环类抗抑郁药物、选择性5 羟色胺( 5 h t ) 重吸收抑郁剂( s s r i s ) 和单胺氧化酶抑制剂( r i m a ) 。 论文第一部分共四章，第一章前言：第二章文献综述，概述了抗抑郁药物的发展： 第三章对新型抗抑郁剂吗氯贝胺的合成路线进行了分析评估，同时对合成机理进行了 探讨，研究优化了工艺参数，并对化合物的结构进行了分析鉴定；第四章是合成实验。 浙江t 业大学2 0 0 4 坝卜学位论文 2 1 引言 第二章文献综述 抑郁症是一种特征性以生理行为缺损，包括情绪、睡眠、食欲和认知为核心表现 的疾病，但由于公众未充分认识抑郁症是一种疾病或病症而且是可以治疗的病理状态， 医疗卫生行政部门对抑郁症给社会和经济带来的损失的严重性认识不足，不够重视， 因此也使得抑郁症成为一种就诊率、诊断率与接受治疗率均低于发病率的疾病。 作为抑郁症主要特征的抑郁情绪，是部分受到异常5 - h t ( 5 羟色胺) 功能影响【2 - 3 】。 2 0 世纪5 0 年代中期，s k e 移等观察了n e ( 去甲肾上腺素) 对抑郁症的作用，有证据 h 显示，至少某些抑郁症病人在其大脑内的肾上腺索能受体位点的重要部位上，去甲肾 上腺素有降低的迹象，可见，脑内的异常同样可导致抑郁症。 传统症的以三环类为代表的抗抑郁剂虽然有效但毒副反应大、耐受性低。因此发 展毒副作用小、耐受性好的有效药物，便成为近二十多年来抗抑郁剂发展的主要方向。 以氟西啶口删( f l u o x e t i n e ) 为代表的选择性5 - h t 重吸收抑郁剂和以吗氯贝胺口9 1 ( m o c l o b e m i d e ) 为代表的可逆性a 型单胺氧化酶抑制剂是最重要的进展。 2 2 三环类抗抑郁药物的发展 近半个世纪来，抑郁症的精神药理学是从药物治疗的意外发现到设计单受体位点 靶药物发展起来的，第一代被认同的抗抑郁剂就是通过临床发现继而以小分子结构修 饰形成而构造成类似复合物的即仲胺与叔胺结构的三环抗抑郁剂，这些制剂大部分作 用在大脑的几个位点上，通过抑制脑细胞对5 - h t 和n e 的摄取并使之灵活。 2 2 1 亚胺联苄衍生物 在抗精神药的研究过程中，为了寻找有选择性作用而副作用小的药物，扩展新的 先导化合物，将氯丙嗪( c h l o r p r o m a z i n e ) 环中5 位的硫原子用电子等排体c h = c h 置换，1 0 位侧链仍与氯丙嗪相同，得二苯骈氮杂卓衍生物( 结构式1 ) 及其二氢化合 塑兰三些垒兰! ! 竺竺；! ：兰竺篁兰 物丙咪嗪( 结构式2 ) ，药理实验结果并不理想，而出乎意料的是，其对内因性抑郁症 却获得良好效果。 d d n 逾 c h 2 c h 2 c h 2 n ( c h 3 ) 2 结构式1 c h 2 c h 2 c h 2 n ( c h 3 h 结构式2 2 2 2 二苯骈环庚烯衍生物 受硫杂蒽类药物演变过程的启发，二苯骈环庚烯衍生物是以碳原子代替二苯骈 b ，f 】 氮杂卓衍生物母核中的氮原予，并通过双键与侧链相连，获得二苯骈环庚烯类抗抑郁 药，如阿米替林( a m i t r i p t y l i n eh y d r o c h l o r i d e ，结构式3 ) 、多虑平( d o x e p i n , 结构式4 ) 。 c h c h 2 c h 2 n ( c h 3 ) 2 h c ic h c h 2 c h 2 n ( c h 3 ) 2 - h c i 结构式3结构式4 近年来，作为抗抑郁剂的三环类衍生物还有坦帕明【i o - i t ( t a r n p r a m i n e ，结构式5 ) 以及1 9 8 9 年日本持田公司开发的司普替林1 2 1 ( s e f i p f i l i n e 黠构式6 ) 。 c h 2 c h 2 c h 2 n ( c h 3 ) 2 结构式5结构式6 三环类抗抑郁药剂主要是通过抑制脑细胞对5 h t 和n e 的摄取并使之灵活。但是 三环类抗抑郁药剂也能阻断组胺能、胆碱能和n1 肾上腺素能受体位点，这种阻断作用 也能产生e l 干、头昏、视力模糊、便秘、镇静状态、直立性低血压等症状，其中心血 管效应也很常见。因此虽然三环类抗抑郁药，尤其叔胺结构如氯丙咪嗪和阿米替林， 这些药物对5 - h t 和去甲肾上腺素具有实质性效应，是强力的抗抑郁剂，但由于其毒副 反应大、耐受性低，使医生感到正确使用有困难也有风险。因此毒副作用小，耐受性 - 3 一 浙江t 业大学2 0 0 4 硕l 学位论义 好的有效药物，便成为抗抑郁剂的主要发展方向“。 2 3 选择性5 - h t 重吸收抑郁剂( s s r i s ) 在研究二苯甲基烷氧衍生物中发现某些化合物有抗抑郁作用，将两个苯环之一用 毗啶代替得到齐美利啶1 4 1 ( z i m c l i d i n e ，结构式7 ) ，齐美利啶是第一个上市的选择性5 h t 重吸收抑郁剂，主要通过选择性阻断5 - h t 的摄取而发挥作用，但由于有一定的神经毒 性和致免疫功能降低，于1 9 8 2 年在美国被禁，并从世界市场上消失。但是从l 临床实验 到i i 白床应用都证实了这种抗抑郁剂是有效的，即在一种特殊的神经介质上起作用的设 计是合理的。这种研究的方法学上的成果促使了新一代抗抑郁剂选择性重摄取抑制剂 的诞生。 n c o h - c - c h 2 n ( c h 3 ) 2 结构式7结构式8 近年来临床应用较多的选择性5 - h t 重吸收抑郁剂包括l i l l y 公司1 9 8 8 年在美国上 市的氟西汀( f l u o x e t i n e ，结构式8 ) 、f e m s a n 公司1 9 8 8 年在美国上市的帕罗西汀陋1 6 l ( p a r o x e t i n e ，结构式9 ) 、英国p f i z e r 公司1 9 9 0 年上市的盐酸舍曲林 1 1 ( s e r t r a l i n e h y d r o c h l o r i & ，结构式1 0 ) 、氟伏沙明( f l u v o x a m i n e ) 和瑞士l u n d b e c k 公司开发的并于 1 9 8 9 年上市的西酞普兰 ”1 ( c i t a l o p r o n ，结构式1 i ) 。 h f 结构式9 h 结构式l o h c l 浙江r 业人学2 0 0 4 硕i + 学位论文 c h 3 n 、c h 3 结构式1 1 s s r i s 与三环抗抑郁剂相比，除了对单胺阻断选择性上有差别，s s r i s 对一些功能 受体无亲合力，因此s s r i s 无严重的抗胆碱能副作用，对心脏也无毒性作用过量的 危险性也大大的降低了。人体药代动力学资料表明s s r i s 较三环抗抑郁剂半衰期长而 清除期短，蓄积性小，累积毒性低，使用更为安全。 2 4 可逆性a 型单胺氧化酶抑制剂( r i m a ) 单胺氧化酶抑, j j n l g l ( m o n o a m i n eo x i d a s ei n h i b i t o r s ，m a o i ) 是一类选择性抑制体内 单胺氧化酶( m a o ) 活性的药物。m a o 是能够催化内源性或外源性单胺类物质代谢，使 其失去生理活性的酶类。m a 0 1 包括多种化学结构的药物，临床上曾用于治疗多种疾 病。m a o i 的药理作用广泛，与许多药物及食物源胺类产生相互作用。 m a o i 可按其化学结构的不同分类。异烟肼类具有异烟肼结构，如异丙烟肼和尼亚 拉胺等；芳香烷肼类具有芳香环和肼的结构，如苯乙肼、异卡波肼、司来吉兰、帕吉林 和氯吉兰等：属于芳香胺类的有吗氯贝胺；属于唑烷酮类的有托洛沙酮。 随着研究的深入，更发现m a o 存在着2 种亚型，m a o i 也可按m a o 亚型的选择性 来分类，即a 型m a o ( m a o a ) 和b 型m a o ( m a o b ) 。m a o 除了红细胞之外几乎存 在所有的细胞中，在细胞内m a o 主要位于线粒体的外膜上。m a o a 主要以极性芳香胺 为底物，如含有羟基的5 羟色胺( 5 h t ) 和去甲肾上腺素( n a ) 其活性被氯吉兰选择性抑 制；主要分布在外周的胃肠道、肝脏、肾脏、肺脏：在脑内主要分布在肾上腺素能神 经元内。m a o b 主要以非极性芳香胺为底物。如不含羟基的苯乙胺，其活性能被司来吉 兰选择性抑制，在外周主要存在血小板上，在脑内主要分布在5 h t 能神经元和神经胶质 细胞。m a o i 的作用与机制是通过抑制m a o ，减少中枢神经系统内单胺类神经递质的 降解，而相对提高中枢单胺类递质水平，患者会情绪提高，产生抗抑郁作用。由于m a o i 浙江t 业人学2 0 0 4 硕卜学位论文 对单胺类神经递质本身及其受体无直接作用，所以这类药物起效缓慢，需连续服药数 周甚至一个月才见疗效。 1 9 5 1 年开始使用异烟肼治疗结核病，在制备大量异烟肼的烷基衍生物中，异丙烟 肼( 结构式1 2 ) 用于临床试验结果表明，许多结核病人意外地产生隋绪提高的副反应。 后来发现异烟肼为强烈的单胺氧化酶抑制剂( m a o i ) ，能有效地治疗抑郁症。老一代 的m a o i 缺乏选择性，而且对酶呈不可逆的抑制，对肝脏有毒性，副反应多，很多药 物已被淘汰。临床医生对这类药物形成了定式观念，认为m a 0 1 只在特殊情况下才不 得不一用。实验证明，不可逆性a 型单胺氧化酶抑制剂仍具有“奶酪反应”( c h e e s e r e a c t i o n ) ，一服药后食入含高酪氨酸食物时引起高血压危象。 啪h 伽曲3 o n 。葑 结构式1 3 c 1 可逆性a 型单胺氧化酶抑制剂的研究成功，要求临床医生转变这种观念。它们对 m a 0 - a 有较高的选择性，而且抑酶作用消失的半衰期短。现在肼类已很少用于治疗抑 郁症，芳香胺类中的吗氯贝胺在抗抑郁症治疗中不良反应少，耐受性好，患者能够长 期服用。目前国外临床使用最多的是吗氯贝胺( m o c l o b e m i d e ，结构式1 3 ) ，其次是溴 法罗明( b m f a r o m i n e ) ，吗氯贝胺临床治疗效果在国外已进行了较为充分系统的研究1 7 o l ， 分别与三环类及其类似物丙咪嚷、氯米帕明、多塞平、阿米替林、地昔帕明、麦普替 林、米安色林和s s r i s 的氟西啶、氟伏沙明等进行了对比观察，其疗效与它们相当， 且副作用少。 2 5 非典型抗抑郁药 这类抗抑郁药无论从其化学结构，还是从其作用机制和作用特点来看，难以归入上 述3 类之中，主要包括5 - h t 受体拮抗及5 - h t 重吸收抑制剂曲唑酮( t r a z o d o n e ) ，去甲肾上 腺素及多巴胺重吸收抑讳4 剂安非他酮( b u p r o p i o n ) $ f l 奈法唑j 弱( n e f a z o d o n e ) ，5 - h t 及去甲 肾上腺素重吸收抑制剂文拉法辛( v e n l a f a x i n e ) 。 一6 一 p 浙江工业大学2 0 0 4 坝忙学位论文 2 6 课题选择与论文工作 流行病学资料表明，国外女性一生患抑郁症的危险性为1 0 2 5 ，男性为5 1 2 ，国内心境障碍的终生患病率尽管比国外的低，但随着生活节奏的日益紧张，社会工 作竞争的r 益增加，其数字已在逐年上升。w h o 已将抗抑郁药列为2 l 世纪最需迫切开 发的药物之一。吗氯贝胺由于良好的抗抑郁效果，相对其他抗抑郁剂小的毒副作用， 证越来越多地应用在临床治疗上。 论文将综合评述吗氯贝胺的合成路线及合成工艺，在查阅国内外文献的基础上对 它的合成路线及合成工艺进行探索与研究。论文工作是合成新型抗抑郁剂吗氯贝胺， 同时对合成机理进行了探讨，研究优化工艺参数，并对化合物的结构进行分析鉴定。 浙江工业人学2 0 0 4 硕【：学位论文 3 1 引言 第三章吗氯贝胺的合成工艺研究 吗氯贝胺( m o c l o b e m i d e ) ，化学名n _ 2 一( 4 一吗啉基) 乙基】对氯苯甲酰胺，是r o c h e 公司1 9 9 0 年研制的选择性单胺氧化酶a 的可逆性抑制剂。 新型单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺是种可逆性的选择型氧化酶抑制剂。它没有早 期单胺氧化酶抑制剂( m a o d 如异丙肼、苯乙肼等使用时发生“奶酪”反应、高血压危 相和严重肝损害等副作用，该药抗抑郁的特点是能够选择性对单胺氧化酶a 型产生抑制 作用，且能改善睡眠质量，对警戒或短、长记忆没有影响，并可减弱对识别功能的影响。在 抗抑郁、抗缺氧等方面疗效显著，尤其适用于伴心、肾疾病的老年抑郁患者。它的疗效 确切，临床安全性好，作用谱广，优于现在临床应用的其它抗抑郁药。该品现已在5 0 多个 国家上市。 3 2 合成路线的分析评估与选择 3 2 12 - 溴乙胺氢溴酸盐的合成方法 早在1 9 1 7 年，g a b r i e l t 2 i 将乙醇胺和氢溴酸在密闭容器中加热到1 7 0 。c ，反应得到 2 溴乙胺氢溴酸盐。目前，合成2 溴乙胺氢溴酸盐主要有两种，( 1 ) 液相法：是采用乙醇 胺和大量过量的4 8 氢溴酸为原料，在加热回流后，逐步蒸出氨溴酸，最后得到2 一溴乙 胺氯溴酸盐【弘2 3 l 或者利用苯作分水溶剂，在回流温度下反应得到2 溴乙胺氢溴酸盐 2 4 - 2 5 ) ；( 2 ) 气相法呻_ 7 】：则是在乙醇胺中通入溴化氢气体，高温反应得到2 溴乙胺氢溴酸 盐。 气相法虽然缩短了反应时间，但是反应温度高，对设备要求高，操作难度大，而且易引 起局部过热，反应温度不易控制。但液相法虽然易于控制，但氢溴酸的用量过大，工业 化生产成本很高。 本文根据文献，尝试了气相、液相的各种方法，最后确定了二甲苯为分水溶剂的 溴乙胺氢溴酸盐合成方法。 8 浙江工业大学2 0 0 4 硕十学位论文 3 2 2 吗氯贝胺的合成路线 1 先合成中间体4 - 氯n ( 2 溴乙基) 苯甲酰胺，再与吗啉反应生成吗氯贝胺【2 8 2 ”。 褂c h ：c h ：n h 2 , h b r + c i c o c t 些吗c - c o n h c h 2 c h 2 b r 厂气厂月厂弋 c 1 飞j - c o n h c h 2 c h 2 b r + u c 吣扩c o n h c h 2 c h 2 弋夕 2 先合成中间体4 ( 2 氨乙基) 吗啉，再与对氯苯甲酸及其衍生物反应生成吗氯贝胺。 中间体4 ( 2 氨乙基) 吗啉的合成方法有以下6 种： ( 1 ) n 氯乙基吗啉与氨水在密闭容器中高温反应生成4 一( 2 氨乙基) 吗啉9 0 1 。但是由于 一级胺的亲核性较氨更强，产物还会继续与卤化物反应生成二级胺，二级胺的亲核性 较一级胺更强，可以生成三级胺，进而生成四级铵赫，反应最终得到的是多种产物的 混合物，不宜采用。 c c h 2 c h 2 0 磐n h 2 c h 2 c h 2 n l 几o ( 2 ) 邻苯二甲酰胺与n 乙醇吗啉在高温下脱水反应生成4 - ( 2 氨乙基) 吗啉川。 厂、厂、 h o c h 2 c h 2 卜l 夕n h 2 c h 2 c h 2 卜夕 ( 3 ) n 乙氰吗啉在乙醇相中，在镍的催化下，高温高压生成4 - ( 2 氨乙基) 吗啉3 2 】。 n c c h 2 n o 堕! ：坚些qi - n h 2 c f l 2 c h 2 厂、 u 7 0 8 0 8 1 0 6 k p a u ( 4 ) 吗啉与溴乙胺反应生成4 - ( 2 氨乙基) 吗啉【3 3 - 3 4 。 _ _ 、 一 u + b r c h 2 c h 2 n h 2 一n h 2 c h 2 c h 2 n _ 尸 ( 5 ) 2 , 2 - 二氯二乙醚与水合7 , - - 肼反应生成“2 氨乙基) 吗啉0 5 舶】。此法中，由于产 物能与水混溶，蒸除水份，将带出部分产物，收率不高，且产物中的水份不易彻底蒸 除。 浙江t 业大学2 0 0 4 颅l 学位论义 n2 2h 2 2 一( 1 c i c h 鬲2 c h 2 _ ) 2 0n h 2 c h 2 c h 2 n u h c hc h 2 n hc hcn 几on ，一_ n 。 n a o h ( 6 ) 丙烯酰胺与吗啉先合成酰胺，再通过霍夫曼降级发应生成4 一( 2 一氨乙基) 吗啉| 翊。 oo | j _ h ，o 厂| c h 2 一c h c n h 2 + h n ，o - o 、n c h 2 c h c n h 2 鳖斧nh2chho2 c h 2 ， z o 厂 由中间体4 ( 2 。氨乙基) 吗啉与对氯苯甲酸的衍生物合成吗氯贝胺： ( 1 ) 4 一( 2 氨乙基) 吗啉与混酐反应得到吗氯贝胺 3 8 】。 c-垦叫11ci-coch2ch3,et3n(chc。q乙点奶h，3)2c=o c l f 。8 0 h ，c l 厂1 卜8 _ o _ o c 旭 蚶 。 oo 厂弋i iii厂、 c 1 少c - o q - o c 2 h 5 + q l 夕c h 2 c h 2 n h 2 o - 、 l f ，弋 。o q c h 2 c h 2 n h c 弋沪c i j ( 2 ) 4 - ( 2 - 氨乙基) 吗啉与对氯苯甲醛反应得到吗氯贝胺m 1 。 n r几闩 u c h 2 c h z n h 2 + c 1 u c h o 。o l 户c h 2 c h 2 n c h u c l o n a o a c 几闩 丽石逐芦弋夕c h 2 c h 2 n h c u a ( 3 ) 4 - ( 2 氨乙基) 吗啉与对氯苯甲酰氯反应得到吗氯贝胺 4 0 】。 o o o n c 邺斛+ c 弋 8 c 一o c c n h 8 n c h 2 ) ， 3 5 5 3 5 6 ( m ，2 h ，- n h c h 2 0 ， 3 5 9 3 7 7 ( t ，4 h ，一c h 2 o c h 2 - ) ， 6 8 9 ( s ，i h ，- n h ) ，7 4 1 7 7 4 ( m a h ，p h - h ) 瓜谱( 图3 3 1 ： 主要峰指认( yc m o ) ：见图3 3 ， 3 2 81 、15 4 3 处的尖峰为仲酰胺的n h 振动吸收峰， 2 9 6 9 、2 8 6 0 处的尖峰为- c h 2 的伸缩振动峰， 1 6 3 8 处强的尖峰为一c = o 的伸缩振动峰。 1 5 9 6 、1 4 8 6 处中强峰为苯环的伸缩振动蜂， 1 3 3 8 处为c - n c 的伸缩振动峰， 1 1 4 3 处为c - o - c 的伸缩振动峰， 7 2 8 为c - c i 的伸缩振动峰。 ，l8 浙江工业人学2 0 0 4 硕士学位论义 龉、，j ，、- 。：一? 二j i g ， ! j ! 口- - 、 * 卜 。 ； ； ；昌 - ! 金。 高 ! l ：；! il ：sl 【il ， i t ! ! ： g 霉8 嚣品舟；霉馨8 昌霉m 。 g ；蠢! ；i 辎琵li 2 5 0 02 0 d o1 5 0 01 0 0 05 0 0 w a v e n u m b e ta ”- 1 j 三三三三二三三二二二二二二 习 3 6 本章小结 p a g e l ， 圈3 1 3 ；化合物( 3 _ 3 的m 谱 1 综合文献，选择以乙醇胺为原料的合成路线，先亲核取代生成溴乙胺氢澳酸盐， 此步收率为9 6 。再酰胺化合成中间体4 氯- n ( 2 溴乙基) 苯甲酰胺，此步收率为 6 9 5 ，最后与吗啉反应生成吗氯贝胺，总收率为5 8 o 。 2 实验确定了最优条件： 溴乙胺氢溴酸盐的合成条件：反应温度1 0 8 1 2 8 ；投料乙醇胺：氢溴酸的比率 为1 ：3 ； 4 氯n ( 2 溴乙基) 苯甲酰胺的合成条件：反应温度6 c ；反应时间3 h ；投料对 氯苯甲酰氯：2 溴乙胺氢溴酸盐为1 ：l ； 吗氯贝胺的合成条件：反应温度1 2 5 ：反应时问2 h ：投料4 氯- n ( 2 溴乙基) 苯甲酰胺：吗啉为1 ：l 。 3 产品经元素分析测定、有机光谱分析，结构正确。 点。洲叫 iir ”垤蛾； 一舢雌j； o。；ij。lf 彰强i 。疆雏辫ijl； 。二阳w0 j ；，； 一骣l：i ”晶苗嚣 s 咖3 ：n；4辩。 0娜卿4 浙江t 业大学2 0 0 4 硕i j 学位论立 4 1 实验部分 第四章合成实验 4 1 1 实验仪器及试剂 熔点w r s - t 型数字式熔点仪测定；h p l c 为w a t e r s 5 1 5 高效液相色谱仪；瓜用 b r u k e r - v e c t o r - 2 2 型红外光谱仪测定，k b r 压片；n m r 用b r u k e r a c - 4 0 0 ( 4 0 0 m h z ) 核 磁共振仪测定，溶剂为c d c l 3 ，t m s 为内标：元素分析用c a r l oe r b a1 1 0 0 型元素分析 仪测定。 试剂和原料 乙醇胺，a r ；氢溴酸( 4 0 ) a r ： 二甲苯，a r ；丙酮，a r ： 对氯苯甲酰氯，c p ；氢氧化钠，c p ； 吗啉( 工业品) ，9 9 0 o ；异丙醇，a r 4 2 实验操作 4 2 1 溴乙胺氢溴酸盐f 3 1 ) 的合成 在三口烧瓶中加入6 1 9 乙醇胺，搅拌，在6 c 下用滴液漏斗加入3 0 5 9 的4 0 氢 溴酸，控制氢溴酸的滴加速度使体系温度不超过1 5 。c 。滴加完毕后继续搅拌反应 l 小时。反应结束后，减压蒸馏后，快速倒出，得1 4 9 白色针状结晶，产品熔点为7 0 7 1 ，收率为9 9 。 在乙醇胺氢溴酸盐的反应体系中继续滴加3 0 5 9 4 0 的氢溴酸，待滴加完毕后，加 入3 5 m l 二甲苯，升温回流，反应同时利用分水器分水，回流反应1 2 h r 。减压蒸馏二甲 苯。趁热倒出烧瓶内产品，用丙酮洗涤二次，得白色结晶产物2 l a g 。熔点为1 6 8 1 7 0 c ， 收率为9 6 。 浙江丁业人学2 0 0 4 硕| 学位论义 4 2 24 一氯- n - ( 2 一溴乙基) 苯甲酰胺f 3 - 2 ) 的合成 在四口烧瓶陕j d n a , 2 - 溴乙胺氢溴酸赫4 0 9 ，水1 5 m l ，搅拌溶解。在0 - 5 。c 时同时 滴加对氯苯甲酰氯3 5 9 ( o0 2 m 0 1 ) 和5 n a o h 溶液3 2 m l 。滴加完毕后，在常温下搅 拌反应3 小时。过滤，水洗，得白色固体5 ，2 9 ，收率为6 9 ，5 ( 按纯度计含量) 。 4 , 2 3n - 1 2 ( 4 一吗啉基) 乙基】对氯苯甲酰胺( 3 - 3 ) 的合成 投料4 - 氯一n 一( 2 一溴乙基) 苯甲酰胺4 3 9 ( 未重结晶，0 0 1 2 m o ! ) ，吗啉1 2 4 9 ，搅 拌回流，搅拌反应2 小时。a n , z , 1 0 m l 水，用5 n a o h 溶液调节p h 值至9 ，过滤，水 洗，异丙醇两次重结晶，得白色固体2 8 9 ，收率为8 7 - 2 。 浙江t 业人学2 0 0 4 倾 学位论文 第五章结论 论文第一部分研究了药物吗氯贝胺的合成，在查阅圜内外文献的基础上，对吗氯 贝胺的应用、合成路线及方法作了综述。 综合文献，选择以乙醇胺为原料的合成路线，先亲核取代生成溴乙胺氢溴酸盐， 此步收率为9 6 。再酰胺化合成中间体4 氯_ n ( 2 溴乙基) 苯甲酰胺，此步收率为 6 9 ，5 ，最后与吗啉反应生成吗氯贝胺，总收率为5 8 0 。 论文对此合成路线工艺进行了研究，得到了较优的实验条件： 溴乙胺氢溴酸盐的合成条件：反应温度1 0 8 1 2 8 。c ；投料乙醇胺：氢溴酸的比率 为l ：3 ； 4 一氯- n - ( 2 一溴乙基) 苯甲酰胺的合成条件：反应温度6 4 c ：反应时间3 h ：投料对 氯苯甲酰氯：2 溴乙胺氢溴酸盐为1 ：1 ： 吗氯贝胺的合成条件：反应温度1 2 5 ；反应时间2 h ；投料4 氯n ( 2 溴乙基) 苯甲酰胺：吗啉为l ：l 。 产品经元素分析测定、有机光谱分析，结构f 确。 浙江工业人学2 0 0 4 倾 学位论殳 第二部分抗哮喘药物塞曲司特的合成工艺研究 第一章前言 支气管哮喘是世界范围的慢性呼吸道疾病。根据w h o 的一份报道，全球有1 5 亿 人患有哮喘，这个数字还在继续增长。例如：西欧，哮喘在1 0 年时间翻了一番。美国 哮喘患者的数字从8 0 年代早期以来已经超过6 ，死亡人数增加了一倍，每年可达5 0 0 0 人。全球性死于这种疾病的人数每年已超过1 8 万人，我国哮喘发病率接近1 个别 地区高达5 。因此哮喘已成为严重公共卫生问题，引起世界各国极大关注。最近我国 卫生部将哮喘与高血压、心脏血管病、恶性肿瘤一起列为严重危害人类健康的慢性疾 病。 研究表明支气管哮喘是有多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸陛细胞和t 淋巴细胞 参与的慢性气道炎症性疾病，其发病过程涉及多种炎症细胞和炎性介质，炎性介质在 支气管收缩与气道反应性亢进方面起着重要的作用，抗原吸入诱发哮喘有速发型与迟 发型两种反应。因抗原吸入诱发哮喘引起气道反应性亢进，提示i 型变态反应有关的炎 性介质在气道反应亢进方面有密切关系。炎性介质主要有：组胺、白三烯、前列腺素 和血栓素、血小板活化因子，激肽等等。因此研制开发炎性介质抑制剂将成为治疗支 气管哮喘的有效手段。 血栓素a 2 ( t x a 2 ) 有强大的平滑肌收缩作用可使支气管收缩，使哮喘发作的重 要介质。塞曲司特是抗哮喘药物中第一个t x a 2 受体拮抗剂。同时，它也是抑制白三烯 介质的释放。动物试验表明，本品可抑制主动致敏的豚鼠吸入抗原而诱发的即发型和 迟发型气管反应；显著抑制主动致敏的豚鼠与i g g 、及i g f 有关的气管狭窄反应：抑制 豚鼠因各种化炎症介质引起的气管狭窄反应：抑制蛔虫自发致敏：杂种狗吸入抗原后 对乙酰胆碱产生的气管反应亢进及臭氧暴露后对甲酰胆碱产生的气管反应亢进；改善 支气管哮喘者的肺功能。 动物实验中，大鼠、豚鼠、狗和猴口服4 c 标记后的塞曲司特，生物利用度分别为 3 5 、7 5 、4 8 和8 9 ，在大鼠及狗体内经大部分药物经尿液排除体外。人体内。塞 曲司特广泛结合与血清蛋白，与华法令、茶碱、安定、心得安、维拉帕米、苯妥英钠 浙江工业人学2 0 0 4 硕，l 学位论义 主要的结合率不会发生相互影响。但是当人血浆中阿司匹林浓度增加时，血浆中有利 塞曲司特的浓度上升。一项随机、双盲、安慰剂对照的人体实验中显示，多次冲法给 予塞曲司特，最大剂量是每天3 2 0 m g ，受试者对本品显示出良好的耐受性。 在一项旨在研究塞曲司特对哮喘患者气道内炎症作用的人体实验中，3 1 名哮喘患 者服用塞曲司特1 8 0 m g 日，给药期持续4 个月后，塞曲司特组与安慰剂组比较，症状 积分及每日的峰值通气量，气道反应性显著改善。 i i i 期临床试验中，以盐酸氮卓斯汀为对照品，在同本7 0 个医疗中心开展随机双盲 试验，其结果与对照药比较，塞曲司特8 0 m g n 组的中等程度以上改善率为5 1 3 。l 临 床试验结果证实，塞曲司特安全、有效。通常状况下，临床推荐剂量为成人服用塞曲 司特8 0 m g ，一日一次，餐后口服。 塞曲司特与其他抗哮喘药不同，它不仅能抑制速发型气管反应，而且能抑制迟发 型气管反应以及气管的反应性亢进。自9 5 年于日本上市以来，在同本市场广泛使用， 效果显著，且不良反应发生率低。而在我国，出于环境污染日趋严重，哮喘的发病率 亦逐年上升。因此，开发本品即可为广大哮喘患者提供一个安全有效的药物，形成良 好的社会效益，同时其广阔的市场前景也将为生产者带来良好的经济效益。塞曲司特 由武田公司开发，1 9 9 5 年1 2 月首次以商品名b r o n i c a 在i j 本获准上市，上市剂型为 片剂( 4 0 m g 、8 0 m g ) 和颗粒剂( 1 0 0 d g ) 。武m a b b o t t 合资企业t a pp h a r m a c e u t i c a l 公司在美国和欧洲正在进行本品的i i i 期和i i 期临床研究。目前该品国内尚无厂家生产， 未批准进口也未进入任一国药典，为二类新药。 论文第二部分第一章前言：第二章文献综述，概述了抗哮喘药物的发展，第三章 对新型抗哮喘药物塞曲司特的合成路线进行了分析评估，同时对合成机理进行了探讨， 研究优化了工艺参数，并对化合物的结构进行了分析鉴定；第四章是合成实验。 浙江t 业_ 人学2 0 0 4 坝f 学位论文 第二章文献综述 哮喘是世界范围的慢性呼吸道疾病，主要是由炎性介质引发炎性细胞浸润而引起 的支气管慢性炎症疾病。根掘w h o 的一份报道，全球有1 5 亿人患有哮喘，这个数字 还在继续增长。例如：在整个西欧，哮喘在1 0 年时间翻了一番。美国哮喘患者的数字 从8 0 年代早期以来已经超过6 ，死亡人数增加了一倍，每年可达5 0 0 0 人。全球性死 于这种疾病的人数据说已超过每年1 8 万人，我国哮喘发病率接近l ，个别地区高达 5 。因此哮喘已成为严重公共卫生问题，引起世界各国极大关注。 目前，哮喘治疗药物主要有：支气管扩张剂、炎性介质抑制剂、甾体类抗及 免疫调节剂。 2 1 支气管扩张剂 2 1 1 且2 - 受体激动剂和or 受体拮抗剂 d2 一受体激动剂能迅速缓解哮喘的支气管痉挛症状，但是有人认为长期应用会加重 哮喘症状。目前长效且2 受体激动剂如沙美特罗( s a l m e 把1 0 1 ) 和福莫特罗( f o r m o t e r 0 1 ) 应用 较广泛，它们能持续1 2 小时缓解哮喘的症状，如果和吸入性甾体类