（化学工艺专业论文）26双3甲基1h吡唑基4氨基吡啶的合成.pdf

硕士论文 2 , 6 一双( 3 - 甲基- lh - 吡唑基m - 氨基比啶的合成 摘要 本课题以2 , 6 二氯吡啶为起始原料，经氧化、硝化、还原及亲核取代四步反应合成 了新型时间分辨荧光免疫分析双功能螯合剂中间体2 ，6 双( 3 甲基1 h 吡唑基) 4 一氨基吡 啶。结合反应机理讨论了影响氮氧化、硝化、还原和亲核取代反应的主要因素，并对单 元反应各个因素进行了优化，获得最佳工艺条件。 实验表明，氧化较优条件为：2 , 6 二氯吡啶：过氧化氢为6 ：1 1 ( 摩尔比) ，三氟乙酸 3 5 m l ，反应时间3 h ，温度1 0 0 ，收率为8 4 1 5 。硝化较优条件为：2 , 6 二氯吡啶1 氧化物1 2 8 9 ，硝酸钾7 4 5 9 ，反应时间l h ，温度7 5 ，收率为9 3 2 6 。还原较优条件 为：2 , 6 二氯4 硝基吡啶1 氧化物1 2 1 9 ，冰醋酸3 5 m l ，铁粉2 3 2 9 ，反应时间2 h ，温 度1 0 0 ，收率为8 4 0 4 。亲核取代较优条件为：2 , 6 二氯4 氨基吡啶：3 甲基吡唑：金属 钾为l ：4 ：4 ( 摩尔比) ，二甘醇二甲基醚3 6 m l ，反应时间1 0 0 h ，温度1 6 3 ，收率为2 8 5 5 。 总收率为1 8 。用1 h n m r ，l c m s 和i r 对目标产物结构进行了表征。 关键词：2 , 6 双( 3 甲基1 h 一吡唑基) 4 氨基吡啶，氧化，硝化，还原，亲核取代，总收 益 a b s t r a c t an e wb i 如n c t i o n a lc h e l a t ei n t e r m e d i a t eo ft i m e r e s o l v e df l u r e s c e n c ei m m u n o a s s a y , 2 , 6 o b i s ( 3 m e t h y l 1 h p y r a z 0 1 1 - y 1 ) 4 a m i n o p y r i d i n ew a sp r e p a r e df r o m2 , 6 - d i c h l o r o p y r i d i n eb y o x i d a t i o n n i t r a t i o n ，r e d u c t i o na n dn u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o nr e a c t i o n t h ee f f e c to no x i d a t i o n , n i t r a t i o n r e d u c t i o na n dn u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o nr e a c t i o nw e r es t u d i e db a s e do nr e a c t i o nm e 。 c h a n i s m r e s ；p o n s et ov a r i o u sf a c t o r s ，a n du n i tr e a c t i o nw a so p t i m i z e dt oo b t a i nt h eo p t i m a l c o n d i t i o n s o p t i m a lc o n d i t i o n so fo x i d a t i o nw e r eo b t a i n e da sf o l l o w s ：t h em o l a r r a t i oo f2 ，6 - d i c h l o r - o p y r i d i n et oh y d r o g e np e r o x i d ew a s 6 ：1 1 ，t r i f l u o r o a c e t i ca c i d3 5 m l ，r e a c t i o n3 hu n d e r1 0 0 。c ， t h ev i e l dw a s8 4 15 o p t i m a lc o n d i t i o n s o fn i t r a t i o nw e r eo b t a i n e d a s f o l l o w s ： 2 c e ， ，,6 d ih l o r o p y r i d i n 1o x i d e1 2 8 9p o t a s s i u mn i t r a t e7 4 5 9r e a t i o nlhu n d e r7 5 。c t h ey i e l d w a s9 3 2 6 o p t i m a l c o n d i t i o n s o fr e d u c t i o n w e r eo b t a i n e d a sf o l l o w s ： 2 , 6 d i c h l o r o p ) r r i d i n e 一4 一n i t r o p y r i d i n e 1 o x i d e1 2 1 9 ，i c e a c i d3 5 m l ，i r o np o w d e r2 3 2 9 ， r e a c t i o n2 hu n d e r 10 0 t h ey i e l dw a s8 4 0 4 o p t i m a lc o n d i t i o n s o fn u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o nr e a c t i o nw e r eo b t a i n e da sf o l l o w s ：t h em o l a ro f4 - a m i n o 一2 ，6 一d i c h l o r o p y r i d i n et o 3 m e t h y l - p y r a z o l et o p o t a s s i u mw a s1 ：4 ：4 ，d i g l y m e3 6 m l ，r e a c t i o n 10 0 hu n d e r16 3 。c ，t h e v i e l dw a s2 8 5 5 t h et o t a ly i e l dw a s18 t h ep r o d u c tw a sc h a r a c t e r i z e db y m e l t i n gp o i n t ， i r , 1hn m r ，l c m sa n de l e m e n ta n a l y s i s k e y w o r d s ：2 6 b i s ( 3 m e t h y l 一1 h - p y r a z o l 一1 一y 1 ) 一4 - a m i n o p y r i d i n e ，o x i d a t i o n ，n i t r a t i o n ，r e d u c t i o n ，n u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o n ，t o t a ly i e l d i i 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：三尘耳一 。7 年f 月中 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：斗。7 年f 斟日 硕士论文2 , 6 - 双( 3 甲基1 h - 吡哗幕) 4 一氨基吡啶的合成 1 绪论 时间分辨荧光免疫分析( t r f m ) 是2 0 世纪8 0 年代初发展起来的一项极有价值的免疫 分析技术【1 2 】。迄今，时间分辨荧光免疫分析已发展到五种系统，即解离增强荧光免疫 分析系统( d e l f i a ) 【3 1 、直接固相荧光免疫分析系统( d s l f i a ) 0 4 引、均相时间分辨免疫分 析系统( l a n c e ) 【6 】、酶放大荧光检测系统( e a l l ) 1 7 1 和多标记分析技术系统，它们各有不 同的特点和应用。其中d e l f i a 系统已实现了商品化，而l a n c e 系统以三联吡啶类穴状 螯合物与e u + 离子等稀土离子螯合后实现与蛋白质连接，可直接进行固相和均相荧光测 定，且操作简便，具有生物技术研究和应用前景。 本实验设计的时间分辨荧光免疫分析螫合剂中间体，2 , 6 双( 3 甲基一1 h 吡唑基) 4 氨基吡啶，可用于合成d s l f i a 系统与l a n c e 系统螯合剂。 1 1 概述 1 1 1 课题背景 放射免疫分析以其高度特异性、灵敏度和实用性，吸引着各国的生物医学工作者， 但该方法存在放射性污染、半衰期短及试剂盒稳定性差等问题。为此，科研者研究发展 了一系列非放射性标记技术，如酶标记、化学发光、生物发光标记等技术，其中，时间 分辨荧光免疫分析技术，因灵敏度及线性范围明显优于其他技术，最为引人注目。它克 服了酶标记物的不稳定性、化学发光仅能一次发光且易受环境干扰和电化学发光的非直 接标记等缺点，降低了非特异性信号，达到了极高的信噪比，大大地超过了放射性同位 素所能达到的灵敏度，且还具有标记物制备方便、储存时间长、无放射性污染、检测重 复性好、操作流程短、标准曲线范围宽、不受样品自然荧光干扰、应用范围广泛等优点， 是一种新型的免疫标记分析手段。 时间分辨的荧光免疫分析法是一种新型的超微量分析方法，虽然问世时间不长，但 由于它具有独特的优点( 标记物稳定、无污染、分析范围宽等) ，越来越受到生命科学 工作者的关注，应用范围也己渗入到生命科学的各领域内。国外已有多种商品化的试剂 推出，在国内这项技术也正逐步得到重视和应用。相信在不久的将来，时间分辨荧光免 疫分析法作为一种新的常规标记免疫分析手段，会在更多的领域内得到广泛应用。 1 1 22 , 6 双( 3 甲基1 h 吡唑基) 4 氨基吡啶的性质和用途 2 , 6 - 双( 3 一甲基一1 h 一吡唑基) - 4 - 氨基吡啶( 2 ，6 一b i s ( 3 一m e t h y l - 1 h p y r a z o l 一1 - y 1 ) 4 - a m i n o - p y r i d i n e ) ，分子式c 1 3 h 1 4 n 6 ，分子量为2 5 4 ，纯品为淡棕色至类白色固体，熔点为1 8 7 1 8 9 。溶于水和醇，其结构式为： l 绪论 硕i ：论文 2 , 6 一双( 3 甲基1 h 吡唑基) 4 氨基吡啶的用途： 2 , 6 双( 3 甲基1 h 吡唑基) - 4 氨基吡啶是时间分辨荧光免疫分析螫合剂中间体，可用 于合成d s l f i a 系统与l a n c e 系统螯合剂。 时间分辨荧光免疫分析( t r f i a ) 分析技术研究进展 ( 1 ) 双标记及多标记的t r f i a 根据各镧系离子的荧光衰减时间及波长差异很大的特点，可以对多种标记的镧系离 子的荧光同时进行测量。多标记荧光免疫分析，指在一种统一的反应体系中有两种或两 种以上的待测物与相应特异性配体进行结合反应，引入两种或两种以上相对应的镧系离 子的标记物后，通过时间分辨的荧光测量，将各种待测物的结果计算出来惮 1 。在双重 标记分析中，s m 3 + 和e u 3 + 是常用的一对镧系离子，t b 3 + 和e u 3 + 是另一对可用于双标记分 析的镧系离子。i t o 等【1 2 】用s m 3 + 和e u 3 + 测定了孕妇血清中的甲胎蛋白( a f p ) 、绒毛膜促性 腺激素( h c g ) 和雌三醇( e 3 ) ，测量范围分别为3 9 1 10 0 0 n g m l 、8 7 7 - - 一2 5 00 0 0 m i u m l 和0 3 9 n g m l ；k i m u r a 等【1 3 】和v u o f i 等【1 4 】还分别测定了血清中p s y c h o p h a r m a c e u t i c a l s ( c p z 矛i d s p ) 、m e t h a m p h e t a m i n e ( m a ) 和肌红蛋白、碳酸酐酶等；t b ”和e u 3 + 双标记分析t l h 禾i f s h ，以及腺病毒和轮状病毒1 5 】；x u 等用e u ”、s m 3 + 、d y 3 + 和t b 3 + 四种镧系离子建立 了同时分析t s h 、免疫活性胰蛋白酶( i r t ) 、肌酸激酶一m m ( c k m m ) 和1 7 a - 羟孕酮的荧 光免疫分析，用这种方法可以从新生儿少量的血样本中同时查出四个有价值的指标，使 新生儿的先天性疾病，如甲状腺功能低下、囊性纤维化、肾上腺增生、d u c h e n n eb e c k e r 肌萎缩症等的早期筛选成为现实，充分显示了多标记分析的省时、省力和省试剂的特点。 ( 2 ) 生物素一亲和素在t r f i a 中的应用 张安胜等【16 】首先将生物素一亲和素系统( b a s ) 己j i 入p h a r m a c i al k bt r f i a ，建立了 新型的b a s t r f i a 技术，提高其灵敏度。现在一般用链亲和素代替亲和素，而且e u 3 + 链亲和素制备简单、稳定性好、通用性强。它已应用于醋酸环甲氯孕酮1 17 1 、垂体腺苷酸 环化酶激活多肽2 7 ( p a c a p 2 7 ) 【1 引、胰岛素等指标的检测。 ( 3 ) 酶放大的时间分辨荧光免疫分析 p a p a n a s t a s i o ud i a m a n d i 掣2 0 】报道这种分析技术，其原理与常规方法完全不同。本法 以碱性磷酸酶催化底物5 氟水杨酸磷酸酯( f s a ) ，f s a 与稀土离子t b 3 + 作用生成f s a t b ” e d t a 三元复合物。结合后的t b ”在紫外光激发下可发出很强的荧光信号。不加增强液 2 硕十论文 2 6 双( 3 甲基- l h 吡唑基h - 氨基吡啶的合成 即可在时间分辨荧光仪上测量侣+ 的特征荧光。赵启仁等【2 1 】建立了核酸杂交的新型的酶 放大时间分辨荧光免疫分析，灵敏度达到1 0 p g 。 ( 4 ) 均相荧光分析法 均相免疫分析的基本原理是用一种特殊的螯合剂，一旦标记抗原和抗体结合后，所 生成的免疫复合物对示踪信号有非常显著的调节作用，测量前不必分离结合和游离的， 便可直接测量液相中的荧光强度，具有快速、方便等优点，灵敏度与非均相的t r f i a 相 当。如w a l l a c 实验室合成的w 1l7 4 螯合剂。 ( 5 ) 共荧光增强技术 共荧光效应系指能量从一种增强离子螯合物到荧光离子螯合物分子的传递，所引起 的荧光增强现象。大多数的稀土离子螯合物的发光是因能量从配基的三重态到稀土离子 的共振光能级的分子内能量传递所引起的。在溶液中，能量从有机配体的三重态到稀土 离子和荧光发射能级分子间能量传递是受分子扩散所控制的，所以十分微弱。而在悬浮 态溶液中，从增强离子螯合物到荧光离子螯合物分子间能量传递比较容易发生，这就是 所谓的共荧光效应。在共荧光效应中，增强离子螯合物的分子数大大超过了荧光离子螯 合物分子数，通过能量传递，荧光离子获得的激发光能增加了很多倍，从而增加了荧光 强度。x u 等【2 2 】报道了一种共荧光高效增强液，也称为高灵敏度共荧光增强液( c f e s ) 。 ( 6 ) 直接固相法 它是由加拿大研究人员设计的另一种模式的时间分辨荧光免疫分析技术，所用测量 仪是c y b e r f l u o r 公司生产的荧光分析仪，故也称为c y b e rf l u o r 分析系统，它和p h a r m a c i a l k b 系统的分析原理不同，它是以乳白色微量滴定条为载体包被抗体或抗原，利用4 ，7 二氯磺基苯1 ，1 0 二氮杂菲2 ，9 二羧酸螯合齐u ( b c p d a ) 分子结构中所含两个氯磺基和蛋 白质分子上的氨基以共价键结合，而它分子上的两个异芳香基和两个羧基共同构成螯合 e u 3 十的部位。b c p d a e u 3 + 螯合物经紫外光3 3 7 1 n m 激发可发出非常强的荧光信号，荧 光寿命0 4 4 0 7 6 m s ，磷酸盐对荧光有很强的淬灭作用。d i a m a n d i s 等1 2 3 j 将b a s 和b c p d a 标记链亲和素的高比活性结合起来，建立了直接固相法。由于b c p d a e u 3 + 自身的增强 作用，又加上b a s 的放大作用，不必加增强液，可直接在c y b e rf l u o r 6 1 5 型荧光分析仪 测量固相载体上的标记物的荧光。目前用这种螫合物测定了皮质醇、肠腺病毒、茶碱等； y u a n 等合成了4 ，4 - - ( 1 ，1 ，1 ，2 ，2 ，3 ，3 七氟4 ，6 己二酮6 一基) 氯磺酰邻三联苯( b h h c t ) ， 已用它来分析人一i g e ，e 2 ，e 3 等，还可应用于固相的t r f i a 检测。 时间分辨荧光免疫分析法( t r f i a ) 的应用 ( 1 ) t r f i a 在免疫学中的应用 测定细胞因子 o g a t a 等首次报道用t i 讧i a 测定肿瘤坏死因子a ( a t n f ) 和白细胞介素6 ( i l 一6 ) ；k i m u r 3 l 绪论硕i ：论文 a 等用b h h c t e u 3 + 测定了白细胞介素i ( i l 1 ) 、肿瘤坏死因子( a - t n f ) $ 1 g - 干扰素。很多 细胞因子家族成员已广泛应用于肿瘤的诊断、治疗和预防工作中，成为有效的检测诊断 参考指标，如肿瘤坏死因子( t n f ) 、粒细胞集落刺激因子( g m c s f ) ，以及白细胞介素i l 1 、 i l 2 d 、i l 3 系列和n k 细胞。 在w e s t e r nb l o t 定量分析蛋白质中的应用 d i a m a n d i s 等首次报道应用铕标记物为示踪物沏, l j w e s t e mb l o t 蛋白质。 测定补体 g a i l l a r d 等用t r f i a 法测定脑脊液中的补体( c 3 ) 。 测定抗体分泌细胞及其分泌产物 r u e d l 等。用该技术测定细胞培养液中的细胞分泌产物，! t 1 i g g 、i l 、t n f 等，从而 对抗体分泌细胞进行精确的测定。 测定细胞介导的细胞活性 陈泮藻等例利用e u 3 + - d t p a 标记l 9 2 9 株靶细胞测定t 淋巴细胞的活性。 测定酶蛋白及同功酶 1 9 9 1 年o l l i 用抗1 7 h s d e u 标记示踪剂测定了孕妇血浆中的1 7 h s d ；1 9 9 3 年p a r k k a l l i a ；1 9 1 , l j 定了唾液分解碳酸酶同功酶v i ；1 9 9 4 年t i a i n e n 和k a r h i 报道了检测谷胱甘肽转移酶 a ( g s t a ) 的超敏感t r f i a 法，检测的极限为0 0 3 n g m l 。 ( 2 ) t r f i a 在微生物学的应用 用于病原微生物抗原抗体的检测它已广泛应用于各种传染病的诊断及研究， 包括甲肝病毒( h a v ) 、乙肝病毒( h b v ) 、脑炎病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、轮 状病毒、免疫缺陷病病毒及出血热病毒等。 e u 3 + - d n a 探针用于核酸杂交分析s u n d 等报道，将e u 直接标记腺病毒d n a 及合成 的寡核苷酸上，制得e u 3 + _ d n a 探针。 p c r 与t r f i a 联用来检测病毒的核酸d a h l e n 报道，用e u ”标记寡核苷酸引物进 行p c r 的扩增实验，扩增产物中带有e u 3 + 标记引物，可直接用荧光测定仪进行定量分析， 不需要再进行琼脂糖凝胶电泳和溴化乙锭染色等步骤，使实验操作过程大为简化且提高 了p c r 的灵敏度和特异性。 ( 3 ) t r f i a 在内分泌学中的应用 过去内分泌领域一直用a 进行各种激素的定量研究。p e t t e r s s o n 等首次报道用t r f 队测定人绒毛膜促性腺激素，灵敏度优于对a ，是激素免疫测定的重大突破。现已用此 法测定y t s h 、h c g 、1 7 a 羟孕酮、前列腺素、促黄体激素等【2 4 1 。 ( 4 ) t r f i a 在肿瘤学中的应用 测定肿瘤标志物，如甲胎蛋白( a f p ) 、癌胚抗原( c e a ) 、糖类抗原c a 5 0 p s a 堑1 2 5 - 2 6 寸o 4 硕士论文2 ，6 - 双( 3 甲皋1 h 吡唑基) - 4 氨基吡啶的合成 ( 5 ) 其他 测定药物、食品和体液中的毒素等【2 7 1 。 1 22 ，6 一双( 3 甲基一l h 吡唑基) 4 氨基吡啶的合成工艺进展 文献以2 ，6 二溴吡啶经氮氧化、硝化、还原、取代四步反应合成2 , 6 双( 3 甲基1 h 吡唑基) 4 氨基吡啶。此合成方法存在以下几方面缺陷：( 1 ) 原料2 , 6 二溴吡啶价格较 高；( 2 ) 单元反应的收率较低；( 3 ) 目标化合物的总收率为1 5 5 4 。因此，其应用 受到一定的限制。其合成路线如下： c f 3 c o o h b r 3 0 h 2 0 2 b r kn 1 3 n l c h 3 二甘醇二甲基醚 b r c h 3 c o o h b r 1 32 , 6 一双( 3 一甲基- ih 一吡唑基) 一4 氨基吡啶合成方法简述 文献报道的4 位取代吡啶的合成中，除了很少几篇是通过合成吡啶环的同时把支链 作为4 位取代基带入吡啶环【2 9 】，其它的方法主要是按照先氮氧化，进行邻对位活化和定 位，后进行4 位取代，再还原。故本实验也采用相同的原理和思路，得到相应4 位取代 吡啶后再进行亲核取代，现把目标化合物合成方法按合成步骤简述如下： 1 3 1 吡啶系的氮氧化 吡啶系分子中的氮原子，有一对未成键电子，很容易被氧化成吡啶1 氧化物。其 合成方法主要有以下几种。 ( 1 ) 过氧化物氧化 以过氧化物为氧化剂制备吡啶系1 氧化物的文献报道较多3 0 3 2 1 。选用氧化剂一般 为过氧化氢、过氧化苯甲酸、过氧化苯二甲酸等。此种方法条件温和、原料廉价、易于 控制、产率较高( 9 0 以上) 、工艺条件完备，是制备吡啶系1 氧化物的好方法。但是， 1 绪论硕l 二论文 上述方法中过氧化物用量较多，不能得到充分利用。近年来许多学者不断致力于研究改 进过氧化物氧化的方法，他们在反应过程中加入一些金属或会属化合物，如碲或含碲化 合物【3 0 1 、磷钨酸【3 l 】、磷钼酬3 1 1 、钨酸钠3 2 1 、卟啉锰配合物【3 2 1 等，以增加氧化剂的活性， 提高吡啶系一1 氧化物的产率。如在反应体系中加入碲或含碲化合物，过氧化氢的消耗率 可达9 8 。另外，用三氟乙酸一过氧化氢体系氧化吡啶系化合物，转化率高达9 9 以上 3 3 1 o ( 2 ) 高硼酸钠氧化1 3 4 j 高硼酸钠是一种稳定的无色晶体，其价格低廉、使用安全、易于处理。在乙酸介质 中它可有效地把叔胺氧化成氮氧化物。例如加入3 0 m l 冰乙酸和3 0 m m o l 吡啶系化合物 搅拌，保持温度在4 0 ，l h 内分批加入3 3 m m o l 高硼酸钠，反应1 6 h ，用薄层色谱法控 制反应终点。反应结束后减压蒸馏除去冰乙酸，再加入饱和碳酸氢钠碱化。用氯仿萃取 3 次，每次5 0 m l ，最后用无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产品。 重结晶提纯，得吡啶系一l 一氧化物。其反应式如下： n a b 0 3 c h 3 c o o h ( 3 ) 次氯酸钠氧化法【3 5 】 此方法只需一次性将原料按比例投入到反应釜中，在1 0 0 下反应1 5 h ，收率为 6 0 。原料简单易得，反应时间短，是一种很好的制备方法。反应式如下： 0 啪c i o 必0 j ( 4 ) 其它氧化法 此外还有环己基二氧丙烷氧化法【3 5 】、铼化合物双三甲基硅过氧化物( b t s p ) 体系 【3 6 】笙 寸o 1 3 2 吡啶类化合物的硝化 由于吡啶类化合物的性质特殊，环上原子的吸电子性，使吡啶环碳上电子云密度降 低，吡啶在亲电取代反应中很不活泼，亲电取代反应主要发生在3 、5 位，比苯的取代 难得多。当其被氧化生成氮氧化物后，氧原子的电子对向环上转移，吡啶环上电子云密 度增大。因而被活化，其作用机理同氯苯【3 7 】。亲电取代反应中亲电基团优先进攻吡啶系 一1 。氧化物的2 一位和4 位。而且，4 硝基吡啶一1 氧化物的4 位硝基很活泼，它不但很容 易被还原，而且易于被亲核基团取代。以它为原料可制备4 一硝基吡啶、4 氯吡啶1 氧化 物、4 苄氧基吡啶一l 一氧化物、4 羟基吡啶1 氧化物等化合物。而这些带有官能团的物质 、占 i 硕十论文 2 ，6 - 双( 3 - 甲基一1 h 毗唑基) 4 - 氨基吡啶的合成 又可以发生一系列反应合成出各种产物。因此，这是一种较好的制备吡啶系4 位化合物 的方法1 3 8 】。下面总结了吡啶类化合物的硝化方法，并对较重要的氮氧化硝化法进行了 讨论。 ( 1 ) 直接硝化 吡啶化合物直接硝化，由于环上原子的吸电子性，使吡啶环碳上电子云密度降低， 吡啶在亲电取代反应中很不活泼，亲电试剂主要进攻氮的间位，用很强烈的条件，硝化 产率也很低。如吡啶在3 0 0 条件下，用硝一硫混酸硝化2 4 h ，得到产率6 的3 一硝基吡 啶和更少量的3 。5 一二硝基吡啶。2 甲基吡啶于1 6 0 硝化得到3 6 的3 与5 硝基2 一甲基 吡啶的混合物。只有带电子致活基团的吡啶化合物，直接硝化法才有应用价值。如王乃 兴【3 9 j 等用2 , 6 二氨基吡啶与苦基氯缩合后，在室温下加入9 8 发烟硝酸，回流3 h ，硝化 产物经过滤，洗涤，在d m s o 中重结晶，得到2 ，6 双苦胺基一3 ，5 _ - 石f i 基吡啶，收率8 4 4 。 ( 2 ) 氮氧化硝化 吡啶分子中引入1 氧化物基团可提高其硝化的反应能力，定位亲电试剂进攻的方 向，硝基主要上在1 氧吡啶环的2 位和4 位，而且4 位是主要的。与吡啶直接硝化相 比，不但反应条件温和，而且产率高。这是由于吡啶1 氧化物分子中氧的负电荷通过共 扼效应有相当大部分返回吡啶环中，形成p 豇共扼，因而被活化。吡啶1 氧化物的硝 化反应原理及工艺方法同时也适用于2 位或2 ，6 一位上带有卤素、烷基、卤代烃、氨基、 烃等基团的吡啶基化合物的硝化合成 3 8 3 9 】。 同时吡啶1 氧化物硝化衍生物上的硝基容易被亲核试剂取代，环碳上的烷基也容易 与醛，甚至不太活泼的醛都可反应，氧上发生烷基化、酰基化或与酰氯反应得到相应的 烷氧基吡啶盐、q 吡啶酮和酯。通过基团变换得到目标产物后，再采用催化方法和化 学方法还原或氢解很容易除去吡啶1 氧化物的氧，这使得吡啶类化合物的通过氮氧化再 硝化成为4 位硝化衍生物制备的重要手段。 选择适宜的硝化催化剂是提高合成收率，降低成本的关键。 吡啶的硝化常采用硝一硫混酸作硝化剂【删。由于此工艺成熟，反应稳定，适合于工 业化生产，因此，尽管存在设备腐蚀和环境问题等缺点，迄今为止，有关吡啶硝化的研 究仍然以混酸硝化为主。 金属硝酸盐可在比较温和的条件下进行硝化反应，并可提高芳烃一硝化产物中对位 异构体的生成比例。如采用k n 0 3 h 2 s 0 4 做硝化剂，吡啶1 氧化物硝化7 h ，4 硝基吡啶 1 氧化物的产率9 0 t 4 。但金属硝酸盐作硝化剂要求吡啶1 氧化物严格无水，实验表 明，将1 一氧化物高真空精馏后才能获得较高收率。 而文献【4 2 认为某些重金属硝酸盐如t i ( n 0 3 ) 4 、z r ( y 0 3 ) 4 等，硝酸根和金属合成一种 叫做c 2 v 二齿配位体结构的硝酸根合金属，它可迅速的把杂环芳烃硝化。金属的种类 7 1 绪论硕十论文 不同对吡啶定位有很大的影响。这是因为定位复合物的结构与方向随着金属的种类和化 合物所带基团的位置而变化，硝化可以认为是由于与此复合物的分子内硝基的移动而引 起的。 传统的芳烃硝化工艺是以硫酸为催化剂，由于存在硝化过程选择性差、强腐蚀、过 量废酸需要处理等缺点，人们对芳烃的催化硝化进行了大量的研究，主要采用沸石、负 载型固体酸、分子筛等作为硝化催化剂，提高在芳环上的区域选择性和硝化能力f 4 3 1 。如 以h + b 型沸石作催化剂，硝酸浓度在7 0 - - 一8 0 ，可用于吡啶的硝化，温度控制在0 3 0 ，硝化时间为3 0 m i n ，对位选择率可提高到9 0 。但目前国内尚未见到有关吡啶类 化合物催化硝化合成研究报道。 1 3 34 氨基吡啶的合成 作为起定位作用的吡啶1 氧化物的氧还原或氢解出去得到目标产物。己经有很多的 方法被用于吡啶1 氧化物的还原，但由于还要考虑硝基还原为氨基，主要有铁粉还原， 催化转移加氢，水合肼等还原体系。 ( 1 ) 铁粉还原 铁在酸性条件下( 如硫酸、醋酸、盐酸等) 为强还原剂。可将芳香族硝基、脂肪族 硝基以及其他含氧功能基( 亚硝基、羟氨基等) 还原成氨基；将偶氮化合物还原成两个 胺。一般情况下对卤素、烯键或羰基无影响，是一种选择性催化剂。其还原的机理是电 子质子的转移过程，而并非是所谓的“新生态氢”的还原。 p e r k i n 首先于1 8 5 7 年使用铁粉还原硝基苯工业生产苯胺以来，铁粉还原工艺大大 促进了染料工业的发展，多年来一直被应用于多种芳胺的生产中1 4 4 1 。其反应方程式如下： 4 a r n 0 2 + 9 f e + 4 h 2 0 斗4 a f n h 2 + 3 f e 3 0 4 该路线可以简单概括为，芳香族硝基化合物在氯化铵存在的条件下，用铁粉还原， 然后用消石狄来中和分离出铁灰的反应液，再用水洗涤后进行蒸汽蒸馏得! l u s h 品，粗品 经真空蒸馏得到成品。 近几年，出于环保方面的考虑，加氢还原、一氧化碳还原和电化学还原方面的研究 较多，由于成本和技术等方面原因，这些技术还没有全部实现工业化。硫化碱还原工艺 已被逐渐放弃，这是因为反应过程中释放污染性气体，同时产生大量废水。铁粉或锌粉 还原由于产生大量的还原铁泥，在上世纪9 0 年代己大量被其它还原方法取代。 铁粉还原法具有生产容易控制、副反应少、选择性高和产品质量高等优点，尤其是 同一分子中含有多个硝基或分子中含有卤素原子的硝基化合物，采用催化加氢工艺，其 选择性差，副反应多，容易发生脱卤，这时铁粉还原的优点显得特别突出 4 5 1 。目前，著 名跨国集团如b a y e r 、c i b a 和m o b a y 等公司，以及一些国外其他企业都还保留和采用 相当一部分产品选用铁粉还原的方法】。铁粉还原的副产物氧化铁除作颜料外，还可作 8 硕士论文 2 , 6 一双( 3 一甲基- l h - 吡唑皋) 4 氨基吡啶的合成 为磁性材料的原料，用于磁带录像机及各种音响设备。铁粉还原大规模生产中得到的氧 化铁，也可以用于生产电极和电池1 4 。近来铁矿石等资源性原材料价格大幅上升，铁粉 还原后的废渣的回收价值大大提高，铁粉还原全循环工艺得到保证，铁粉还原工艺在工 业上的应用仍具有潜在价值。 ( 2 ) 催化加氢法 催化加氢还原工艺作为一种工艺先进、目标产品收率高、质量稳定、副反应少、环 境友好的制取芳胺的工艺路线，同益受到国内外化工企业的青睐。硝基苯加氢还原法可 分为气相加氢和液相加氢两种方法，因为受到原料沸点的限制，前者的应用范围相对后 者要窄一些。 气相加氢还原法在国外比较普遍。可用铜催化剂生产芳胺，对于异构芳胺的生产具 有显著优越性，即可以在一套生产装置上交替生产异构产物，提高了设备的利用率。其 反应方程式如下： c a t a i v s t a r n 0 2 + 3 h 2 = 。一 a r n h 2 + 2 h 2 0 简单的工艺流程可以叙述为，将硝基化合物汽化后和氢气进行混合，进入到装有铜 基催化剂的流化床或者固定床反应器中进行氢化反应，反应混合气冷却，静止分层，得 粗品，经加压蒸馏得精品。该生产工艺具有不需要使用溶剂、铜催化剂廉价易得、生产 稳定、安全性高、易实现自动化控制、封闭式生产等优点，但是气相催化加氢过程中需 要汽化硝基物，所以只适合于高温蒸发仍能保持稳定状态的硝基化合物还原，也就是说 仅仅适用于沸点较低、容易气化且稳定的芳香族硝基化合物的加氢反应中，如硝基苯气 相加氢制苯胺。通过该法制得的芳胺纯度较高，且产品收率高，质量稳定。 液相催化加氢还原反应实质上是气液固三相反应【4 引，也就是说固体的粉状催化剂 悬浮在溶解有硝基物的溶液中，氢气呈气相通入悬浮液中。影响的因素主要涉及传质、 传热和动力学因素。在反应进行过程中，硝基化合物分子和氢分子扩散到固相催化剂的 表面，在催化剂表面发生活化吸附，而活化吸附的分子之间发生化学反应，生成的产物 从催化剂表面脱附，再通过扩散由催化剂的表面进入溶剂中，因此，这就需要解决好传 质的问题。由于是非均相反应体系，同时也是剧烈的放热反应，并且要在一定的压力情 况下进行，这就要求在实际生产过程中考虑到良好的传热问题及时散出热量，控制适当 反应温度和压力。通过液相加氢还原制取芳胺，具有反应温度低，易实现分离( 分离催 化剂后只有芳胺和溶剂) ，反应副产物少，产生的三废很少，而且不受硝基物沸点的限 制等优点，因而可在各种不同的溶剂和较低的温度下进行，加氢过程可加压可常压，可 间歇可连续，适用的硝基化合物的范围更加宽泛，是一种比较先进的生产工艺。 贵金属催化剂比较常见的有还原型纯贵金属粉，如p d 、p t 、r u 等。此类催化剂 具有反应条件温和、活性高等优点，工业中得到广泛的应用，但是由于工艺和成本的考 9 1 绪论 硕十论文 虑，在实际生产中，经常对贵金属催化剂进行改性处理【4 9 5 0 】。 早在2 0 世纪6 0 年代初就有人开始对水合肼的催化还原进行研究。水合肼还原硝基 化合物制备芳胺，具有反应条件温和、还原收率高、不产生废渣废水、后处理简单等特 剧5 。近年来随着水合肼制备工艺的成熟及其价格的下降，采用催化剂活性炭氯化铁 5 2 - 5 3 1 、p d c t 5 4 5 5 l 、p t c 5 6 】等水合肼还原芳香族硝基化合物的方法越来越受到重视。 水合肼本身很难还原硝基物，但在载体如氧化铝、二氧化硅、凝胶及黏土等存在下， 可实现芳香族硝基化合物向芳胺的转变。k u m b h a r 等吲以f e m g 复合金属作为催化剂， 水合肼还原硝基类芳香族化合物还原反应中水合肼先将三价铁还原成二价铁，放出质子 氢，硝基物在二价铁释放的电子和质子氢的作用下被还原成亚硝基物、羟基胺，最后得 芳香族硝基化合物苯环上含有的取代基由于其本身具有的供电子或吸电子效应，对 还原反应速率有不同的影响。l a u w i n e r 等【5 9 】研究表明，含有吸电子取代基芳香族硝基化 合物的还原反应速率大于含有供电子取代基的还原反应速率。b e n z 等【6 0 】考察水合肼还 原4 硝基甲苯动力学时发现，主要是由于带有供电子基团硝基化合物在催化剂载体上的 吸附常数低于带有吸电子基团的物质，导致还原速率低。l a u w i n e r 等通过研究还原一类 带有吸电子基团，如c l 、f 、- n 0 2 等的硝基苯时，发现反应从亚硝基及羟胺类中间产 物到芳胺的转变，其还原反应速率大于带有供电子基团的硝基化合物，而且生成的亚硝 基物比硝基物更容易被还原。但过程中伴随发生的副反应是由于生成亚硝基及羟胺类中 亲核试剂能从芳香族卤代烃上取代卤离子，特别是如果在卤素的邻位或对位有强的 吸电子基情况下。因一个亲核试剂从芳环上取代了一个离去基团，所以这一个类型的反 芳香族化合物的亲核取代反应是有机化学中的重要反应，与饱和碳上的亲核取代不 同处在于芳香亲核取代很少是一步反应，而大多涉及不同的中间体。芳香亲核取代反应 在有机合成上具有重要作用和得到广泛应用。 亲核试剂先同芳环加成，形成中间体络合物，然后消去一个取代基完成亲核取代反 应。这一历程所需的主要能量是加成中间体络合物生成，这一步被强的吸电子基团在环 第咄由。卫西第二步：商生由 1 0 硕士论文2 6 - 双( 3 - 甲基- i h h 比唑基) 4 氨壮吡啶的合成 通常第一步为反应速度决定步骤。这个历程有时称为s n a r 历程，因为它是双分子 反应，但为了和进攻试剂的进攻及被取代原子或基团的离去同时发生的亲核取代反应的 s n 2 历程区别，这个历程称为中间体络合物历程。 芳香亲核取代反应的反应活性与电子效应 ( 1 ) 被作用物结构的影响 在芳香亲核取代反应中被作用物的结构对于反应活性和定位作用产生重要影响。定 位问题是重要的，人们在实践中进行了深入研究，例如硝基原子团经研究表明为邻位定 位作用，如五氟硝基苯用氨处理时得到9 5 2 一硝基3 ，4 ，5 ，6 四氟苯胺的混合物。 在c 6 f 5 x 中x 原子团为h 、m e 、c f 3 、c 1 、b r 、i 、s m e 和n m e 2 ，主要为对位定位 作用，而n h 2 和o 。主要为间位定位作用。按s n m 历程进行的芳香亲核取代反应能被吸 引电子的原子团所加速，特别是这些原子团位于离去原子团的邻位和对位时，排斥电子 的原子团使反应减慢。这些原子团的影响和芳香亲核取代反应中的影响正好相反。 涉及苯炔中间体的反应，有两个因素影响进入原子团的位置，第一个因素为形成苯 炔的方向，当有原子团和离去原子团相互处于邻位或对位时，则此时无选择问题： 舀i 舀监啦由 当间位存在原子团时，则苯炔可以两种不同方式形成： z z 由i 或南 在这种情况中，酸性更强的氢被消除。因为酸性和z 的电子效应有关，可以说吸引 电子的z 原子团有利于除去邻位氢，而排斥电子的z 原子团则有利于除去对位氢。第二 种效应是苯炔形成后，可在两个位置受到进攻，亲核试剂进攻形成更稳定碳负离子中间 体的位置，这一点也决定于2 的场效应。对于i 原子团，更稳定的碳负离子为其负电荷 靠近取代基的。这些原则可由三种二氯代苯与氨基钠或钾的反应来说明。预期产物为： 1 绪论硕十论文 舀i 一 曲l n 吃审一南一宅 n h 2 在每一种情况中预言的产物是指主要形成的产物，例如对位异构体得到1 9 间氯苯 胺。 ( 2 ) 离去原子团的影响 在脂肪族亲核取代反应中的一般离去原子团( 卤化物、硫酸酯、磺酸酯、旷r 3 等) 亦为芳香族亲核取代反应中的一般离去原子团，但原子团n 0 2 、o r 、o a r 、s 0 2 r 和s r 在脂肪体系中通常不失去，当其连接于芳香环时则为离去原子团。令人惊奇的是n 0 2 为特别好的离去原子团。这些离去原子团的大约离去能力顺序为：f - n 0 2 o t s s o p h c i 一b r i - n 3 - n r 3 o a r o r s r s 0 2 r - n h 2 。然而这个顺序在 很大程度上决定于亲核试剂的性质。例如c 6 c 1 5 0 c h 3 用n h 2 。处理主要得到c 6 c 1 5 n h 2 ， 即一个甲烷基优先于五个氯而先被取代。在卤素中氟一般比其它卤素为更好的离去原子 团，其它卤素活泼性相差不大，通常顺序为c i b r i ，但不总是这个顺序。离去原子 团的顺序与s n l 或s n 2 历程是十分不同的。因为s n 心历程的第一步通常为反应速度决 定步骤，并且此步能被具有强一i 效应的原子团所促进，这就解释了为什么当反应按此历 程进行时氟和硝基为好的离去基团，例如高度电负性的氟稳定了过渡态，其影响比其它 卤素都大，因而加速了加成效果。关于氟的离去能力好的另一种解释，认为氟为所有卤 素中唯一能与亲核试剂形成氢键的原子，当然只有当亲核试剂含有氢时才能形成氢键。 当s n 时的第二步为反应速度决定步骤时，或当反应按芳炔历程进行时则氟为卤素中最 差的离去基团。 ( 3 ) 进攻的亲核试剂的影响 亲核试剂对反应活性的影响不可能建立一个固定不变的亲核性顺序，因为被作用物 不同和反应条件不同都能使亲核性的顺序不同。但可提出下列综合的近似顺序：n h 2 。 p h 3 c p h n h a r s r o r 2 n h a r o o h a r n h 2 i b r c i h 2 0 r o h 。亲核 性随周期表的周期数的增加而加大。 进攻原子直接与具有孤对电子相连的亲核体呈现异常高的亲核性。这类质体亲核性 的增大称为q 效应，这个效应同样出现在中性亲核体中。对于结构不同的亲核体，q 效 1 2 硕上论文 2 6 - 双( 3 一甲基- lh - 吡唑基) - 4 一氨基吡啶的合成 应可以有不同的来源。一般认为孤对电子一