（化学工艺专业论文）新型三唑并嘧啶除草剂的合成工艺研究.pdf

新型三唑并嘧啶类除草剂的合成工艺研究 摘要 三唑并嘧啶类衍生物中由于同时含有三唑和嘧啶这两种重要的活性结构单 元，因而具有很高的生物活性，如抗菌，抗痉挛，消炎，除草，杀虫和调节植 物生长，因此在农药、医药、染料和照相等精细化工领域具有广泛的应用。 本文系统地阐述了2 巯基5 ，7 二甲基1 ，2 ，4 三唑并【1 ，5 a 】嘧啶的研究进展， 实验以氨基胍碳酸盐和硫氰酸铵为原料，经过亲核取代反应，脱去硫化氢，关 环，制得3 氨基5 巯基1 ，2 ，4 三唑；3 氨基5 巯基1 ，2 ，4 三唑与乙酰丙酮在乙 酸为溶剂的条件下合环反应制得目标产物2 巯基5 ，7 二甲基1 ，2 ，4 三唑并 1 ，5 - a 1 嘧啶。 实验对制备2 巯基5 ，7 二甲基一1 ，2 , 4 三唑并【1 ，5 a 】嘧啶的各个因素进行了 研究，对反应条件进行了优化，以氨基胍碳酸盐为基准，2 巯基5 ，7 二甲基 1 ，2 , 4 三唑并【1 ，5 - a 】嘧啶的收率达到6 5 。 关键词：3 - 氨基- 5 - 巯基- 1 ，2 ，4 一三唑，2 - 巯基5 ，7 - 二甲基- 1 ，2 ，4 - 三唑并 1 ，5 - q 】嘧啶， 合环反应，生物活性 t h e s y n t h e s i so fn o v e lt r i a z o l o p y r i m i d i n ed e r i v a t i v e sa sh e r b i c i d e a b s t r a c t t r i a z o l o p y r i m i d i n ed e r i v a t i v e sh a v er e p r e s e n t e da l li n t e r e s t i n gc l a s so fc o m p o u n d s p o s s e s s i n gaw i d es p e c t r u mo fb i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，s i n c et h e yc o m b i n e dt w ob i o a c t i v e s u b s t r u c t u r e ，1 , 2 ，4 t r i a z o l ea n dp y r i m i d i n e ，s u c ha sa n t i b a c t e r i a l ，a n t i s p a s m ，a n t i p h l o g i s t i c ， h e r b i c i d e ，p e s t i c i d e ，p l a n tg r o w t hr e g u l a t o r , s ot h e ya l ew i d e l ya p p l i e di nf i n ec h e m i s t r y ： h e r b i c i d e ，m e d i c i n e ，d y e s t u f f , p h o t oa n ds oo n t h er e s e a r c hp r o g r e s so ft r i a z o l o p y r i m i d i n ed e r i v a t i v e sw e r er e v i e w e di nt h ep a p e r 5 - a m i n o - 3 m e r c a p t o 一1 ，2 ，4 一t r i a z o l e w a ss y n t h e s i z e df r o ma m m o n i u mt h i o c y a n a t ea n d a m i n o g u a n i d i n eb i c a r b o n a t eb yw a yo fn u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o na n dg e t t i n gr i do f a m m o n i a , t h e n2 - m e r p t o 一5 ，7 一d i m e t h y l - 1 ，2 ，4 - t r i a z o l o 1 ，5 吨】p y r i m i d i n ew a ss y n t h e s i z e d f r o m5 - a m i n o - 3 m e r c a p t o 一1 ，2 ，4 - t r i a z o l et o g e t h e r 诵t ha c e t ya c e t o n e t h r o u g ht h em o n o - f a c t o r 。se x p e r i m e n tt h eo p t i m i z a t i o no ft h er e a c t i o nw a s i n v e s t i g a t e d t h es y n t h e s i so f5 - a m i n o - 3 m e r c a p t o 一1 ，2 ，4 - t r i a z o l e a n d2 - m e r p t o - 5 ，7 一d i m e t h y l - 1 ，2 ，4 - t r i a z o l o 1 ，5 - 砌p y r i m i d i n e w e r ef u l l ye l a b o r a t e da n do p t i m i z e da n d o b t a i n e db i g h t e ry i e l d k e y w o r d s ：5 - a m i n o - 3 m e r c a p t o - 1 ，2 ，4 - t r i a z o l e ，2 - m e r p t o - 5 ，7 一d i m e t h y l - 1 ，2 , 4 - t r i a z o l o 1 , 5 - q 】p y r i m i d i n e ，c y c l i n gr e a c t i o n ，b i o l o g i c a la c t i v i t y u 插图清单 图2 1a m z 的红外吸收图谱1 8 图2 2a g 与n h 4 s c n 的摩尔比对a m z 收率的影响2 0 图2 3h c l 的加入量比对a m z 收率的影响2 l 图2 4酸催化条件下的反应时间对a m z 收率的影响2 2 图2 5酸催化条件下反应温度对产物的影响：2 3 图2 6n a o h 的加入量对a m z 收率的影响2 4 图2 7合环反应温度对a m z 收率的影响2 5 图2 8合环反应的时间对a m z 收率的影响2 6 图3 1三唑并嘧啶的红外光谱图2 8 图3 2a m z 与乙酰丙酮摩尔比对产物收率的影响：3 0 图3 3合环反应时间对产物收率的影响3 1 图3 4反应温度对产物收率的影响3 2 图3 5溶剂用量对反应产物收率的影响3 3 i i i 表格清单 表1 1 世界农药市场变化情况一9 表1 2 中国农药市场变化情况1 0 表2 1实验原料与试剂1 7 表2 2实验仪器_ 1 8 表2 3a m z 红外光谱特征峰1 9 表2 4a g 与n h 4 s c n 的摩尔比对a m z 收率的影响1 9 表2 5h c l 的加入量比对a m z 收率的影响2 0 表2 6酸催化条件下的反应时间对a m z 收率的影响2 1 表2 7酸催化条件下的反应温度对产物的影响2 2 表2 8n a o h 的加入量对a m z 收率的影响2 3 表2 9合环反应温度对a m z 收率的影响2 4 表2 1 0合环时反应时间对a m z 收率的影响2 5 表2 1 1a m z 合成最佳条件平行实验2 6 表3 1实验用原料与试剂2 7 表3 2实验用主要仪器2 7 表3 3溶剂选择对产物收率的影响2 9 表3 4a m z 与乙酰丙酮摩尔比对产物收率的影响一2 9 表3 5合环反应时间对产物收率的影响：。：3 0 表3 6合环反应温度对产物收率的影响3 1 表3 7溶剂用量对产物收率的影响3 2 表3 8最佳合成条件验证试验3 3 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所 知，除了文中特别加以标志和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果， 也不包含为获得佥胆工些太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作 的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签字压黼期：矿罗年v 月名日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解金肥工业太堂有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向 国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅或借阅。本人授权金肥工业太 生l 可以将学位论文的全部或部分论文内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位做者躲铂冬导师躲 签字日期： 帕蜘 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 1 1 偬弓 i 柳期：夕年驴月彩日 电话： 邮编： 致谢 值此论文结束之际，谨以此向所有指导、关心、爱护和帮助过我的老师、 同学、家人、朋友表示真诚的感谢，在合肥工业大学的七年期间，哭过，笑过， 流泪过，快乐并痛苦着，合肥工业大学是我人生中最美好的时光。 本论文是在导师陈天云教授悉心关怀和精心指导下完成的，陈老师孜孜不 倦的敬业精神，严谨的治学态度，广博的学识以及务实的做事风格将使我受益 终生。在读研的三年中，陈老师言传身教，在为人做事方面给予我莫大的鼓励 和帮助。 同样把我诚挚的感谢献给彭新华老师、李有桂老师等，感谢他们在实验对 我的关心和指导。 论文的完成还要感谢实验室良好的学术气氛和融洽的相处氛围。感谢吴海 涛，王华，苏新等同学给予我很多的帮助和启发。 最后，要深深的感谢我那勤劳辛苦的父亲母亲，这几年来，他们_ 如既往 的关心和支持我，是他们深深的爱，鼓励和鞭策着我，使我能够不断的进步。 i i i 管有志 2 0 0 9 年4 月 第一章绪论 1 1 前言 世界耕地面积不断减少，而人口不断增加，人类对生存环境的保护意识不 断增强，使得人口、粮食、环境成为二十一世纪的突出问题摆在了人类的面前。 人口增长需要更多的粮食，通过提高农业生产技术和复种指数，加强优质高产 作物杂交品种的育种栽培，使用杀虫、抗病、除草农药，世界作物产量有效地 提高了3 倍。提高粮食产量离不开农药。当前，世界农业虽然已使用农药，但 是每年仍有3 5 的农作物受损失，倘若离开农药，损失则高达7 0 【卜4 1 。由此 可见，农药在保护农作物免受有害生物为害和改善农作物的抗病性能、促进农 业增产方面起着重要的作用。毫无疑问，农药在解决人类未来的粮食问题中仍 将发挥重要的作用。 从人类开始学会耕种的那天起，杂草就一直是困扰农业生产、阻碍提高农 作物产量的一个重要因素，世界上杂草约有五万多种，在经济上造成损失的杂 草有1 8 0 0 余种，在主要粮食作物田发生的杂草有2 0 0 余种。据估计，全球有 1 5 亿公顷耕地，每年因杂草危害就造成上百亿美元的损失，杂草每年使农作物 减产1 5 左右t 5 - 7 1 。 农药在减轻病、虫、草为害、保障农业丰收方面发挥重要的作用，由于部 分农药自身固有的缺点、加之人们的盲目使用，它的负面影响也逐渐地暴露出 来，诸如农药残留、抗性、环境污染、人畜中毒等，这些问题的出现已引起了 人们对化学农药的关注【8 9 1 。随着社会对环境保护的日益重视，无公害、无污染、 无残留、成本低、且不易产生抗性的农药开发受到关注。因此，根据现代农药 研究开发的趋势和社会对农药的要求来看，2 1 世纪初农药发展方向仍为研制开 发高效、安全( 低毒、低残留、低污染、高选择性) 、经济的农药新品种、新剂 型，以适应农业、林业防治病、虫、草害和其他有害生物，调节植物、昆虫生 长的需要，保证农业持续、稳定发展 1 0 - 1 2 】。 目前世界农药开发的主要标志是，强调高活性的同时，更注重安全性，确 保非靶标生物、人类和环境的安全。除草剂的开发也不例外，且因种植结构和 从事农业生产的人数或其它行业发展水平的差异，导致除草剂用量的不同，发 达国家( 如美国) 的除草剂在农药品种中所占的比例较大，约为5 0 ，而我国 除草剂仅占2 5 ，随着时间的推移和社会的进步，国内除草剂的需求将会逐渐 增大，除草剂的研究与开发也会得到进一步发展。进入9 0 年代以来，世界农药 市场的增长速度明显减慢但除草剂在世界农药市场销售额中所占比重呈上升趋 势【1 3 14 1 。 5 1 2 除草剂的开发进展与趋势 19 4 2 年美国的p w - z i m m e r m a n 和a e h i t c h c o c k 发现了2 ，4 d 的除草活 性，从此拉开了化学除草的序幕，除草剂工业得到了飞速发展。从19 4 2 至l9 6 0 年，平均每年开发一个除草剂品种，涉及化合物类型很少，主要开发了苯酚类、 苯甲酸类、苯氧羧酸类、氨基甲酸酯类、二硝基苯胺类、脲类、均三嗪、酰胺 类等除草剂，用量为2 5 k g h m 2 ，主要在芽前使用；6 0 年代后，品种增多，每 年有数个新品种问世，涉及化合物类型也增多，敌稗、除草醚等水田除草剂也 被开发成功；自8 0 年代开始，除草剂迅速发展，每年开发的品种多达十七八个， 使用更为普遍，乙酰乳酸合成酶抑制剂及原卟啉原氧化酶抑制剂的开发成为主 流i l 引，磺酰脲类、咪唑啉酮类、磺酰胺类、1 ，2 ，4 ，5 四取代苯类等高效、安全的 新除草剂纷纷问世，用量降至1 0 9 h m 2 左右，除草剂工业发生了革命性的变化， 也标志着除草剂工业进入了超高效时代；一些用量高、毒性大的除草剂逐渐退 出了市场【1 6 17 1 。 杂环化合物因其结构各异，作用机理、杀虫与杀草谱也不尽相同，提供了 更多的用药选择，无疑，杂环化合物的发展已将农药带入到一个超高效、无公 害的新纪元。在杂环化合物中，含氮杂环化合物则是新农药发展的热点。在含 氮杂环化合物的研究中，在一个分子中合成出含有多个杂环结构的杂环化合物， 实现活性的叠加以增强其生物活性已成为一种趋势。 当前，在世界农药的专利中，大约有百分之九十为杂环化合物，而在杂环 化合物中，含氮杂环又最为重要。在含氮杂环化合物中，吡啶、嘧啶、咪唑、 吡唑、三唑、稠杂环等类化合物是目前发展最为迅速的领域【1 9 之0 1 ，其主要原因 是在杂环化合物中，有些超高效农药的用量仅为5 1 0 9 h m 2 ，这样超高效农药 的使用，不仅降低了成本，更重要的是对环境影响降低到很小的程度。杂环化 合物的另一个特点是大多数的杂环化合物新农药对温血动物的毒性很低，对鸟 类、鱼类的毒性也很低，因此，杂环化合物农药的发展将会使化学农药进入到 一个无公害农药的新阶段，例如从近二十年国外所发展的农药品种看来，大多 为含氮杂环化合物。 在这些领域中，出现了许多超高效的新品种：如磺酰脲类、磺酰胺类等。 目前，全世界的除草剂大致可分为以下几个类别： ( 1 ) 乙酰乳酸合成酶( a l s ) 乙酸羟基合成酶( a h a s ) 抑制剂乙酰乳 酸合成酶( a l s ) 乙酸羟基合成酶( a h a s ) 抑制剂属内吸传导型除草剂。通 过抑制植物( 杂草) 的a l s a h a s ，阻止支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸、异亮 氨酸的生物合成，破坏蛋白质的合成，干扰d a n 合成及细胞分裂与生长，最 终导致植物( 杂草) 死亡。a l s a h a s 抑制剂的化学结构主要有四类：磺酰脲 类、咪唑啉酮类、三唑并嘧啶磺酰胺类和嘧啶水杨酸类【2 1 1 。 磺酰脲类除草剂，杜邦公司的gl e v i t t 在1 9 7 8 年报道了磺酸脲类化合物具 6 有超高效的除草活性，并于19 8 2 年开发出麦田除草剂氯磺隆( c h l o r s u l f u r o n ) ， 磺酰脲类除草剂的开发是除草剂进入超高效时代的标志 2 2 - 2 3 】，此领域的研究是 化学农药最活跃的研究领域之一。二十多年来，己合成了六万多个不同结构的 新磺酰脲类化合物，申请了3 8 0 多篇专利，目前已有3 0 余个商品问世，可适用 于大豆、谷物、水稻、小麦、玉米、亚麻、油菜、甜菜、棉花等不同作物及森 林、非耕地( 如草坪) 等中应用的除草剂品种。近期开发的品种在保持原有的 高活性、对环境友好的前提下，主要特点是不仅安全，而且对后茬作物无影响。 已开发的咪唑啉酮类除草剂有咪草酸、甲氧咪草酸( 金豆) 、咪哇烟酸、咪 唑喹啉酸、咪唑乙烟酸( 普施特) 。近期新开发的咪唑啉酮类除草剂即甲基咪草 烟( i m a z a p i c ) 和甲氧咪草烟( i m a z a m o x ) 。前者为花生田除草剂，后者主要用 于大豆及花生田苗后除草，对小麦、大麦、黑麦、高粱、向日葵、烟草等安全。 三唑并嘧啶磺酰胺类化合物是在磺酰脲类基础上开发的新型除草剂。陶氏 益农公司的k l e s c h i c k 等人通过应用生物等排原理，试图以c = n 替代磺酰脉桥 中的脲羰基( c = o ) 来寻找更优良的除草剂品种，并合成了一系列具有通式( 1 ) 的l ，2 , 4 - 三唑并【1 ，5 a 】衍生物，实验结果也发现该通式化合物的确显出较好的除 草活性，为了进一步扩展所发现的通式化合物的除草活性，又进行了一些结构 改造【2 4 27 。该品种包括嘧啶磺草胺( 阔草清) 、磺草唑胺、嘧啶氟草胺、嘧啶 磺草酯、嘧啶氟磺酯等，为旱田( 大豆、玉米、小麦、大麦) 除草剂，对后茬 作物安全。 嘧啶水杨酸类除草剂是由日本组合化学公司发现的，此类除草剂的开发是 从磺酰脲类化合物的结构改造开始的，日本组合化学公司从生物等排观点出发， 利用o 与s 互为生物等排的关系将n h 键改为s 键，合成了大量醚及硫醚类 化合物。目前市场有该类有5 个品种【27 1 ，3 个由日本组合化学公司开发即嘧草 硫醚为棉花田苗前及苗后用除草剂、嘧草醚和双嘧草醚均为水田除草剂，另外 两个是l g 化学的嘧啶草醚和诺华公司的环酯草醚。 ( 2 ) 乙酰辅酶a 羧化酶( a c c a s e ) 抑制剂，该类抑制剂属内吸传导型除 草剂。其作用特点是药剂经茎叶处理后，迅速被杂草茎叶吸收，并传导到顶端 以至整个植株，积累于植物分生组织，抑制植物体内乙酰辅酶a 羧化酶，导致 脂肪酸合成受阻而使杂草死亡。该抑制剂主要有两种类型：芳氧羧酸类和环己 烯酮类。 芳氧羧酸类化合物包括禾草灵、精吡氟禾草灵( 精稳杀得) 、精喹禾灵( 精 禾草克) 、氟吡禾灵( 高效盖草能) 、恶唑禾草灵( 威霸) 、噻唑禾草灵、氰氟草 酯( 千金) 、炔草酸。近期开发的具有单一旋光活性体的高活性水田除草剂氰氟 草酯，其对环境及对移栽和直播水稻均安全。 环己烯酮类化合物共有9 个，如烯禾定( 拿捕净) 、烯草酮、三甲苯草酮、 噻草酮等，最近报道的化合物有4 个：吡喃草酮t e p r o l o x y d i m ) ，b u t r o x y d i m ， 7 c l e f o x i d i m 和c g a 2 1 5 6 8 4 。除c l e f o x i d i m 为水田除草剂外，其它均为旱田除草 剂。 ( 3 ) 原叶啉原氧化酶( p r o t o x ) 抑制剂。该类抑制剂属触杀型除草剂，这 类除草剂抑制原卟啉原氧化酶的活性，在光和氧存在下发挥作用。通过植物细 胞中原叶啉原氧化酶积累而发挥药效。茎叶处理后，其可被迅速吸收到敏感植 物或杂草组织中，使植株迅速坏死，或在阳光照射下，使茎叶脱水干枯而死。 对作物、环境安全，残效适中，对后茬作物无影响。原叶琳原氧化酶抑制剂的 化学结构主要有6 类：二苯醚类、三唑啉酮类、吡唑类、酰亚胺类、环状亚胺 类、脲嘧啶类。 二苯醚类抑制剂主要有：三氟羧草醚( 杂草焚) 、氟磺胺草醚( 虎威) 、乙 氧氟草醚( 果尔) 、乳氟禾草灵( 克阔乐) ，近期开发的二苯醚类化合物一氟氯 草醚是由匈牙利b u d a p e s t 化学公司开发的具有单一旋光活性的高效旱田苗后除 草剂，主要用于防除大豆、小麦、大麦、花生、豌豆等作物地中阔叶杂草。其 结构与通常二苯醚类不同，以氯代替硝基，活性几乎比通常二苯醚类高十部， 可与磺酰脲类除草剂媲美。 三唑啉酮类化合物共有3 个：甲磺草胺，唑酮草酯和唑啶草酮。甲磺草胺 用于大豆和玉米的苗前或苗后除草。唑酮草酯主要用于小麦、大麦、水稻、玉 米等苗后除草。唑啶草酮主要用于防除橄榄、柑橘、森林等无作物的杂草生长 地点除草，对三嗪类、芳氧羧酸类、环己二酮类和a l s 抑制剂如磺酰脲类除草 剂等产生抗性的杂草有特效。 ( 4 ) 对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶( h p p d ) 抑制剂。对羟基苯基丙酮酸 酯双氧化酶抑制剂是一种广谱性除草剂，苗前和苗后均可使用。通过抑制对羟 基苯基丙酮酸酯双氧化酶的合成，导致酪胺酸的积累，使质体醌和生育酚的生 物合成受阻，进而影响到类胡萝卜素的生物合成，因此h p p d 抑制剂与类胡萝 卜素生物合成抑制剂的作用症状相似。该类化合物不仅对作物安全，而且对环 境、生态的相容性和安全性极高，虽然存在一些残留，但可在生长季节内消失， 不会对下茬作物产生不良影响。对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶抑制剂主要有3 种结构吡啶类、三酮类和异嗯唑类。 吡唑类化合物除吡唑特( p y r a z o l a t e ) 、吡草酮( b e n z o f e n a p ) 和苄草唑 ( p y r a z o x y f e n ) 外，虽有大量专利，但已经商品化的品种不多。 三酮类除草剂除磺草酮外，近期报道的化合物是甲基磺草酮和双环磺草 酮，其中甲基磺草酮主要用于防除玉米田杂草如苍耳等，对磺酰脲类除草剂产 生抗性的杂草有效，苗前除草可与乙草胺混用，苗后除草可与烟磺隆混用。 ( 5 ) 其他类。包括胡萝卜素生物合成抑制剂、细胞分裂与生长抑制剂、 生长素输送抑制剂、植物生长调节剂和除草剂安全剂等。 胡萝卜素生物合成抑制剂，近期开发的合成抑制剂有4 个化合物： 8 p i c o l i n o f e n ，b e f l u b u t a m i d ，f l u n a m o n e 和s 8 3 6 9 7 。其中p i c o l i n o f e n 主要用于 小麦和大麦田苗后防除猪殃等多种杂草。b u f l u b u t a m i d 主要用于小麦田苗后防 除阔叶杂草，同异丙隆混用除草效果尤佳。f l u r t a m o n e 主要用于草坪除草。 细胞分裂与生长抑制剂，四唑酰草胺( f e n t r a z a m i d e ) 和恶嗪草酮 ( o x a z i c l o m e f o n e ) 在分子水平上作用机理尚未明确，但形态学研究以及生化研 究结果表明，其可能是细胞分裂与生长抑制剂。 生长素输送抑制剂，d i f l u f e n z o p y r 是由巴斯夫公司开发的氨基腙类除草剂， 是生长素输送抑制剂。主要用于玉米田苗后防除阔叶杂草和禾本科杂草。 植物生长调节剂环丙酰草胺( c y e l a n i l i d e ) ，主要同乙烯利混配用于棉花等 作物。 杀雄啧酸( c l o f c n c e t ) 和杀雄琳( c i n t o f e n s i n t o f e n ) 用作小麦除雄剂。 玉雄杀( i c i a 0 7 4 8 ) 用作玉米除雄剂。 除草剂安全剂，近期报道的有吡唑解草酯( m e f e n p y r d i e t h y l ) ，与恶唑禾 草灵或碘甲磺隆钠盐一起用于麦田除草。 1 3 世界除草剂的发展趋势与中国除草剂的发展现状 进入9 0 年代以来，世界农药市场的增长速度明显减慢，但除草剂在世界 农药市场销售额中比例上升趋势，世界农药市场变化情况如表1 1 所示。 表1 1 世界农药市场变化情况 经过几十年的发展，除草剂基本形成了品种齐全的格局，但一些传统的除 草剂品种大多用量较大，且在土壤中残效期过长，在一些地区对后茬敏感作物 已经造成了严重的药害，给农业生产带来了较大的经济损失。另外，杂草的抗 药性也是全球关注的严重问题。5 0 年代首先在欧洲发现了抗2 ，4 d 的铺散鸭新 草和野胡萝卜后，7 0 年代中期以来，抗药性杂草种类一直呈直线上升趋势。目 前全球已有l8 5 种杂草对化学除草剂产生了抗药性1 4 5 1 ，l9 9 6 年更是在澳大利亚 发现了对草甘麟具有抗性的瑞士黑麦草。因此，积极开发和推出高效、低毒、 9 低残留的除草剂新品种，是摆在全世界农药工作者面前的长远课题。 从除草剂的发展历史可以看出，新型除草剂的研究开发将呈现如下趋势： ( 1 ) 继续研究开发对环境友好、安全、高效的酶抑制剂；( 2 ) 大力研究开发天 然除草剂和以天然产物为先导化合物、开发作用机理独特或多作用机理的除草 剂；( 3 ) 生物除草剂( 主要是指微生物代谢物质，尤其是植物病原菌及其代谢 物) 以及更加广泛地研究开发基因工程作物；( 4 ) 进一步研究开发植物生长调 节剂、前提除草剂( p r o h e r b i c i d e ) 及除草剂的解毒剂；( 5 ) 加强制剂及使用技 术的研究，使除草剂使用更方便、更安全、更高效，且尽可能地延缓或避免抗 性发生；( 6 ) 针对抗性杂草及使用转基因作物所产生的超级杂草，开发新的、 作用机理独特的除草剂；( 7 ) 除草剂的品种开发将由随机筛选逐步向对靶合成 过渡，数千吨年产量的品种将逐步消失，代之以年产5 0 - - 一2 0 0 吨的超高效品种。 我国农药尽管在新农药研制项目上取得了一定的成果，但与国外农药的发 展相比有很大的差距，而且绝大部分是仿制国外的产品t 4 6 - 4 8 】。我国是一个农业 大国，提高和改善人民的生活水平，生产出更多更好的农药以保证稳产丰收是 必不可少的。 19 9 3 年我国的农药总产量已经跃居世界第二，然而我国的农药品种中，杀 虫剂一直占有很大的比重，尽管近几年来我国的除草剂所占比例有所增加，但 除草剂的生产量远远低于世界农药市场的比例。一般来说，工业化程度越高的 国家，除草剂的用量也越大。随着农业机械化的发展及免耕技术的推广，我国 化学除草面积肯定会大幅增加，这对于我国除草剂工业的发展既是一个机遇也 是一个挑战，尤其是对于致力于除草剂研究的科研人员，面对发达国家除草剂 工业的冲击，努力提高除草剂研制水平和开发除草剂新品种的任务显得更为艰 巨。我国农药市场变化情况如表1 2 所示。 表1 2 中国农药市场变化情况 1 0 19 5 8 年，沈阳化工厂生产2 ，4 d 农药，从而开始了我国除草剂工业生产 的历史。1 9 8 0 年以前，我国开发了苯酚类、苯氧羧酸类、氨基甲酸酯类、均三 嗪类、酰胺类、二苯醚类除草剂约2 0 个品种，1 9 8 0 年后相继开发了2 , 6 二硝 基苯胺、有机磷、磺酰脲、咪唑啉酮类除草剂共计近6 0 个品种。1 9 9 3 年1 月 我国实行新的专利法，对化合物结构进行保护，并对19 8 6 年以后开发j 在我国 未生产与销售的品种实施行政保护，自1 9 9 3 年新专利法实施和2 0 0 1 年加入 w t o ，许多性能优秀的除草剂已不能再单纯仿制生产，如何研究发现创制农药 生产的新方法，以补充完善现有方法，使新农药的创制其投资风险、开发周期 尽量缩短，是我国农药工作者的主要研究内容之一。与此同时，我们还应该注 意国外专利期己过或专利即将过期的农药品种的情况，对其中优秀品种进行仿 制，并对国内己有生产的优良品种加强技术改造，提高产品的品质，以提高自 身在国内外市场的竞争力。因此，创制新农药势在必行。但实践证明要开发一 个具有实际应用的新农药品种越来越困难，其主要困难是周期长、风险高、投 资大、成功率低。据统计一个新品种的研制到商品化需要8 1 0 年，合成和筛 选近十万个化合物，耗资近亿美元，才可能发现一个有价值的化合物，还需要 对环境安全、毒性等进行细致的实验测试评价。有关资料报道，开发一个农药 品种的全部投资中，其中7 0 的费用用于生物测试和毒性评价，有时仅毒性试 验即占总投资的6 0 。 一个新农药品种的开发通常需要经过下列五个阶段： ( 1 ) 筛选阶段 设计合成新化合物，发现具有特殊性能的先导化合物，进行先导优化，找 到性能最好的化合物：一般需几年甚至几十年的时间。 ( 2 ) 实用性评价 毒性及对环境影响预测：专利申请：药效、药害的田间试验；制剂初步研 究；生产路线探索；市场调查，一般需2 3 年。 ( 3 ) 开发与获取注册登记申请数据 慢性毒性试验；环境试验；药效、药害、作物残留量、施用方法的大规模 田间试验；制剂配方研究；工业制法研究，一般需3 5 年。 ( 4 ) 注册登记 审查，工厂建设，一般需要1 3 年。 ( 5 ) 制造销售 制造、上市。 化合物的结构及性能般在第三阶段才逐渐公开。从此阶段到商品化尚需 要4 8 年时间。由于毒性及市场变化等原因，某些化合物被迫中止开发。 1 4 1 ，2 ，4 三唑并嘧啶衍生物的生物活性 探讨新型杂环化合物的合成及生物活性是当前研究杂环化学的前沿及热点 领域，在众多的杂环化合物中，l ，2 ，4 三唑并【1 ，5 旺】嘧啶衍生物由于其独特的分 子结构及其广谱的生物活性长期以来受到了人们的广泛关注。特别是二十世纪 八十年代以后，随着1 ，2 ，4 三唑并【1 ，5 a 】嘧啶2 磺酰胺类超高效除草剂的发现， 有关1 ，2 , 4 三唑并【1 ，5 q 】嘧啶衍生物合成及生物活性的报道日益增多，已成为目 前杂环化学研究中的一大亮点 2 9 - 3 4 】。 由于三唑并嘧啶类除草剂具有极低的毒性、易降解、低残留等特性因而具 有广阔的发展前景。进行该类除草剂的合成与研究，不但可以填补我国除草剂 研制领域的空白，同时也可在不涉及知识产权的情况下，对该类化合物的结构 进行修饰、改进，以期能找到具有良好除草性能的新化合物。因此，1 ，2 ，4 三唑 并【1 ，5 a 】嘧啶类化合物的合成研究具有重要的现实意义。 1 4 1 1 ，2 ，4 一三唑并 1 ，5 一q 嘧啶衍生物除草活性 d o w 公司的k l e s c h i e k 等人最早报道了1 ，2 ，4 三唑并【1 ，5 0 【】嘧啶衍生物的农 药活性，他们是在对磺酰脲类除草剂进行结构修饰时，根据生物等排取代原理， 采用( c = n ) 双键替代磺酰脲桥中的羰基( c = o ) ，并结合结构修饰而开发成功 的。到目前为止，人们对l ，2 ，4 三唑并 1 ，5 - a 】嘧啶类除草剂进行了大量的研究， 相继开发成功许多优秀的商品化品种和候选化合物， 研究证明，1 ，2 ，4 三唑并 1 ，5 - a 】嘧啶类化合物的除草活性随着分子中5 , 6 ，7 位上取代基、苯环上取代基的不同而表现出极大的差异。一般而言，当5 , 6 ，7 位上含有给电子取代基，如c h 3 、o c h 3 等时，化合物的除草活性增高，此外， 苯环上邻位吸电子取代基的存在也有利于提高化合物的除草活性。 1 4 2 1 ，2 ，4 一三唑并 1 ，5 一q 嘧啶衍生物杀菌性能 三唑并【l ，5 q 】嘧啶衍生物除了具有较好的除草活性外，还具有杀菌、调节 植物生长等方面的活性。p e e s ，p f r e n g l e 以及a l b e r t 等人发现了一系列对植物 致病真菌( p h y t o p a t h o g e n i cf u n g i ) 普遍具有生物活性的、颇具开发价值的新三 唑并 1 ，5 a 】嘧啶衍生物【3 n 4 们，一些具有生物活性的三唑并 1 ，5 a 】嘧啶衍生物结 构式如下所示： 1 2 2 3 5 4 6 1 4 3 1 ，2 ，4 一三唑并 1 ，5 一a 嘧啶衍生物在其它方面的应用 自六十年代初期，t e n o r 等发现5 甲基7 ( n n 二乙基氨基) 1 ，2 ，4 三唑 并 1 ，5 - a 嘧啶是一种很好的腺苷酸磷酸二酷酶抑制剂【4 卜4 2 1 ，并被推荐用于治疗 冠心病的药物使用。在此基础上，进一步研究发现，凡是在7 位上有取代氨基 存在时，化合物往往具有治疗心血管疾病、胃病或抗菌素等医药活性。 除农药和医药活性外j 人们还发现了1 ，2 ，4 三唑并【1 ，5 a 】嘧啶衍生物可用作 照相的感光材料【44 。如1 9 3 5 年人们发现了化合物( 5 ) 是一种很好的照相机用 乳胶稳定剂，1 9 8 9 年柯尼卡公司和l9 9 5 年富士公司分别申请了利用1 ，2 ，4 三唑 并【1 ，5 a 】嘧啶衍生物( 6 ) 作为照相用感光材料方面的专利。通过对这类衍生物 进行结构分析发现，如果在5 或7 位被羟基取代，往往具有较好的光学性质。 r r 7 8 r 3 1 5 本论文的研究思路 研究证明，很多芳醚类化合物，特别是具有三唑并【1 ，5 a 】嘧啶杂环的芳醚 类化合物具有良好的除草活性。近年来，对嘧啶氧( 硫) 醚类化合物的修饰主 要集中在苯环部分取代基的变化上，而杂环部分为稠杂环的氧( 硫) 醚类化合 物报道很少。由于1 ，2 ，4 三唑并 1 ，5 - a 】嘧啶环是一类很好的活性结构单元， k l e s c h i c k 等人开发的三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂的基本骨架就是1 ，2 ，4 三唑并 【1 ，5 q 】嘧啶环，研究发现2 一( 取代) 芳硫基1 ，2 ，4 三唑并【1 ，5 一伍】嘧啶环类衍生物 具有良好的除草活性。在含氮杂环化合物的研究中，日益趋向于合成在一个分 子中含有多个杂环结构的杂环化合物，从而实现活性叠加，增强其生物活性。 在对大量文献分析的基础上，本论文确定合成的最终目标产物为2 巯基 5 ，7 二甲基1 ，2 ，4 三唑并 1 ，5 - a 】嘧啶。具体的研究思路及方法如下： ( 1 ) “一锅法合成5 氨基3 巯基1 ，2 , 4 三唑 选择以硫氰酸铵、氨基胍碳酸盐为原料通过“一锅法”合成5 氨基3 巯基 1 ，2 ，4 三唑。实验方法如下，硫氰酸铵、氨基胍碳酸盐在加热条件下熔融，再 缓慢滴加盐酸得到胍基硫脲盐酸盐，胍基硫脲盐酸盐在强碱的作用下关合环成 5 氨基3 巯基1 ，2 ，4 三唑。通过工艺条件的优化得到合成5 氨基3 巯基1 ，2 ，4 三唑的最佳工艺条件。 反应方程式如下： n h什h曰 h 2 n _ l l n h n h 2 h 2 c 0 3 - - n h 4 s c n - i - h c i h 2 n _ j 山一n h n h _ j l n h 2h c i n ho n ho h 2 n 【l n h n h j l n h 2h c i - i - n a o h h 2 n 【l n h n j l n h 2 h 2 n 且h n 止n h 2 一眼h s 2 。 h 2 n 止n h n h 止n h 2 _ i ii l n h 一 、 f 。 h s 八n 久 c h 3 c o c h 2 c o c h 3 1 4 h 3 c s h 第二章5 氨基3 巯基1 ，2 ，4 三唑的合成 2 1 引言 5 氨基一3 巯基1 ，2 ，4 三唑( 简称a m z ) 是重要的有机中间体，在农药、 医药和照相材料等领域有广泛的用途。在农药工业上，a m z 是制备三唑并嘧啶 磺酰胺类超高效除草剂的重要原料；a m z 的巯基经烃基化后再与b 二羰基化 合物缩合制得的三唑并嘧啶类药物，可用于心血管疾病的治疗；在照相材料上， a m z 可作为彩色摄影的稳定剂、显影剂、防灰雾剂等，a m z 的巯基甲基化， 再与乙酰乙酸乙酯环化缩合的产物2 甲硫基5 甲基7 基1 ，2 ，4 三唑【1 ，5 - a 】嘧啶 是新型的照相乳胶稳定剂。 a m z 为白色不透明棱柱状晶体，熔点：2 9 8 c 3 0 1 ( 分解) 。 2 2a m z 的制备方法介绍 a m z 的制备主要有如下7 种方法： 2 2 1 氨基胍盐与硫氰酸铵反应 氨基胍碳酸盐与硫氰酸铵反应，先生成氨基胍硫氰酸盐，然后在盐酸的作 用下，生成胍基硫脲盐酸盐( g t u ) ，最后g t u 在碱的作用下环化缩合，生成 a m z h 们，以氨基胍盐计其收率为8 3 5 ，反应如下： n h 毗 黝弼+ 岬卫n h 2 蔓二阵n h 2 璐c n 艄1 3 k 帆j i n h n h s n h 2 一岂一n h n h 2h s ；c h 1 卜n h 2 墓二n h n h 墓n h 尹h a 淼sh火n-nhgtu n 上2 + a + h 2 0 - 4 - 醐，匹赢蔷蒜s h 火於n h 2 + a + 醐， ( a m z ) 2 2 2 氨基胍盐与二硫化碳反应 氨基胍碳酸盐首先与二硫化碳进行加成反应生成胍基氨基二硫代甲酸，然 后在碱作用下合环生成a m z 5 0 5 2 1 ，以氨基胍碳酸盐计其收率为6 5 。反应如 下： n h n h s 鳇 i i h n h 一c n h 制h 2f i x + c s 2 _ - i - 卜n h 2 一c n h 州h - 爸s h 斋h 火n - 於- - n h n h 2 + 蛸i卜h 2 s )s h p n h 2 哩。 ( m z ) 一 2 2 3 肼与硫氰酸铵反应 肼与硫氰酸铵反应制得双硫脲，再在碱溶液中回流，环化生成a m z 5 3 1 。 以肼计其收率为5 1 。反应如下： n h m + 2 n 心s c n n h 2 蔓一n h 制h 逼n h 2 o h n n h 气，s h 火於n 屹 ( a 晒 2 2 4 氨基胍与硫脲反应 氨基胍碳酸盐在高温下缩合生成胍基硫脲，然后胍基硫脲在碱作用下生成 a m z ，以氨基胍碳酸盐计其收率为5 0 。反应如下： n i i ： s t l n h 2 - - c n h - n h 2 + h 一- c - n h = 善n h 2 - c 趣恍 人 矿。 弱 一去r 叫件n i - 琶一n i b 2 2 5 氨基硫脲与溴化氰反应 氨基硫脲与溴化氰反应生成2 , 5 二氨基1 ，3 ，4 噻二唑( 盐) ，在碱作用下加 热重排得a m z 5 4 5 5 】，以氨基硫脲计其收率为7 4 。反应如下： b r c n 州h 搠一+ h b r 】竺 蕾 一一帆 吒州h 制心+ - l n 心- c n h 羽眦n +1 州火n - - - s 人- - n 峨跚 i 跗乓k l m 趵 1 6 器 黾 2 2 6 苄叉氨基胍与异硫氰酸苯酯反应 氨基胍的腙衍生物如苄叉氨基胍( b a g ) 与异硫氰酸苯酯反应生成1 苯基 3 - ( 苄叉氨基胍脒基) 硫脲，在酸作用下经水解、环化生成a m z ，以b a g 计 期收率为5 3 。反应如下： n h 柚 嘲型一c h 悱c 哺m4 - 粤c 声s 卜 h l 嚣i 环化r 1 2 h 1 - p h n h z + 咖+ l 咿c 脚嗍制叫嚣产洲人衿n h 2 | 岣 2 2 7 氨基睛与二硫化碳反应 氨基睛和二硫化碳在甲醇的氢氧化钠溶液中反应生成n 氰基氨基二硫 代羧酸酸盐，然后与水合肼缩合、酸化即得a m z 。反应如下： n 菪c n t - h + c s 2 昔n 誊c 州 一洲a _ n i - 1 2 n h 2 h 2 0 探心卫s h k ( a m z ) 上述合成方法中，路线( 6 ) 合成步骤多，且原料异硫氰酸苯酯需要用苯 胺与硫代光气或者三氯甲基亚磺酰氯( c 1 3 c s o c l ) 制得，不适合工业化生产； 路线( 5 ) 需用剧毒、易爆且价格昂贵的溴化氰作原料，同样也不适合工业化生 产；路线( 7 ) 中所需的氨基腈也存在剧毒、不易得到的缺点：而( 1 ) 、( 2 ) 、 ( 3 ) 、( 4 ) 四种方法都具有原料易得，价格便宜，方法简单等优点，但相比较 而言，路线( 3 ) 和( 4 ) 中的硫脲、双硫脲都具有致癌毒性，而且收率偏低， 所以本文中仅选择路线( 1 )