二聚体(FPs)检测在排除VTE诊断中的价值.ppt

D二聚体(FDPs)检测在排除VTE诊断中的价值,上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所王鸿利2007.5,D-D(FDPs)的生成,凝血系统的激活导致凝血酶生成，凝血酶结合于纤维蛋白原的中央结构域，释放纤维蛋白肽A(FPA)和纤维蛋白肽B(FPB)，生成纤维蛋白单体(FM)和多聚体;在活化FXIII的作用下，生成交联的纤维蛋白。纤溶酶降解纤维蛋白原(Fg)和纤维蛋白单体(FM)生成的峰产物称FgDPs;纤溶酶降解交联纤维蛋白，生成多种交联的纤维蛋白降解产物(FbDPs)，其中包括D-D和其它的片段。因此FDPs应包括FgDPs和FbDPs两组降解产物。,D-二聚体生成示意图,内源凝血外源凝血FXIII凝血酶FXIIIa纤维蛋白原纤维蛋白的单体交联的纤维蛋白FPA、FPB纤溶酶纤维蛋白原降解产物交联的纤维蛋白降解产物(FgDPs)(FbDPs),血液凝固的终产物:纤维蛋白凝块,Coagulation,Thrombin,|2FPA|2FPB,Fibrinmonomers,Fibrinogen,D,E,D,FibrinPolymer(soluble),Fibrinclot(notsoluble),XIIIa,纤维蛋白溶解的终产物:D-Dimers,Fibrinclot(notsoluble),Plasmin,Fibrinolysis,E,D-Dimer,D-D的检测方法,D-D的检测方法有多种，主要是基于胶乳凝集原理的定性或半定量试验以及基于ELISA原理的定量测定，也有一些方法采用免疫浊度原理或免疫荧光原理。经典的胶乳法灵敏度低，而经典ELISA法操作费时，都不适合急诊使用。现在已经发展了数种快速的、可检测单份标本的高灵敏度检测方法，如VIDASD-dimer检测等。,D-D的检测方法,两种快速D-D检测方法与经典检测方法的比较,D-D的检测方法,对于用于排除诊断VTE的D-D检测方法而言，下列几个指标非常重要：敏感性：某试验检测阳性例数的比例，真阳性率；特异性：某试验检测阴性例数的比例，真阴性率；阴性预测值（NPV）：即当D-D水平低于临界值或为阴性时，患者确实不患VTE的可能性；阳性预测值（PPV）：即当D-D水平高于临界值或为阳性时，患者确实患有VTE的可能性。其中D-D检测方法对VTE的敏感性和NPV是评价该方法至关重要的指标。,（四）方法学的局限性,对于基于胶乳凝集原理的快速检测方法来讲,敏感度低是其最大的缺点，且由于其结果判断以阴性和阳性表示，无法通过降低临界值水平来提高敏感性。另外由于结果需肉眼观察，不可避免地存在不同观察者之间的差异。,（四）方法学的局限性,D-D检测方法的四步评估包括：检测方法所用的技术；与标准诊断方法作全面比较，确定新方法的严格临界（采用ReceiverOperatingCharacteristicCurre,ROC曲线分析）以及相应的对确诊VTE的敏感性和特异性；“管理”实验，即D-D浓度低于临界值的患者，停服抗凝剂，随访三个月以观察其是否有迟后发病现象，由此判断新方法的真正诊断价值；比较新方法的价效比。,D-D检测的临床应用,1、用于排除DVT，而不是诊断DVT2、用于排除PTE，而不是诊断PTE3、在可疑VTE患者中的其它应用（1）在无症状的高危患者中筛选DVT/PTE（2）诊断复发VTE4、在DIC诊断中的意义5、溶血栓治疗的监测,静脉血栓栓塞发病率,深静脉血栓(DVT)-西方国家发病率(VanBeek)=1肺栓塞(PE)-西方国家发病率(VanBeek)=0.5美国心脏协会-静脉血栓栓塞-每年二十万人死与静脉血栓栓塞,VTE的危险因素(预测可能性因素),VTE的危险因素(预测可能性因素),VTE的危险因素(预测可能性因素),D-D检测用于排除DVT,DVT主要影像检查,各种手术与VTE的发生率（表-1）,各种手术与VTE的发生率（表-2）,DVT的诊断程序,Wells评分标准判断DVT临床可能性低/中高VidasD-D测定CUS阴性阳性无DVT有DVT不治疗CUS静脉造影治疗无DVT有DVT不治疗治疗可疑DVT的诊断程序注:CUS,加压超声显像;DVT,深静脉血栓,D-D检测用于排除PTE,PTE的临床症状和体征症状体征呼吸困难及气促8090%气促70%胸痛4070%心动过速3040%晕厥1120%紫癜1116%咯血1130%发热43%咳嗽2037%颈静脉充盈12%心悸1018%胸腔积液2430%PO2上升/分裂23%细湿罗音1851%,PTE的主要影像检查,敏感性（%）特异性（%）核素肺通气/灌注扫描9287螺旋CT/电子束CT造影538978100肺动脉造影989598,可疑PTEWells(2000)评分标准（简化）,有DVT临床症状和体征（有水肿和疼痛）3与其他疾病相比，PTE的可能性更大3固定/制动，卧床连续3天或4周内曾行手术1.5曾有DVT/PTE史1.5心率100次/min1.5咯血1癌症活动期（正在治疗/6个月前治疗）1注：02分：预测可能性低；发病率4%36分：预测可能性中度；发病率21%6分：预测可能性高；发病率67%,PTE临床可能性判定,中/低度高度VidasD-D测定CUS阴性阳性无DVTDVT不治疗CUS螺旋CT治疗无DVTDVT无PEPE螺旋CT治疗V/Q扫描治疗或血管无PEPE造影不治疗治疗可疑PTE的诊断程序注：CUS加压超声显像；V/Q通气灌注扫描,D-dimers作为排除静脉血栓栓塞的诊断方案,D-二聚体定量分析有两个主要方案共同诊断静脉血栓栓塞:第一方案:D-dimers作为独立诊断实验第二方案:D-dimers与临床预评估结合应用,第一方案:D-dimers作为独立诊断实验,D-dimers0.5ug/ml进一步检查,临床辅助检查,无血栓症,血栓症,不需治疗,血栓,临床验证的方法可用于深静脉血栓和肺栓塞的排除（n5000,NPV95%）,第二方案:D-dimers与临床预评估结合使用,经验证可用于排除深静脉血栓/肺栓塞（NPV99%）,BucekRA.,thrombosisresearch;2002PaludL.,Archivesdesmaladiesducoeuretdesvaisseaux;2004GhanimaW.,JournalofThrombosisandHaemostasis;2005GhanimaW.etat.-BritishJournalofhaematology.2006,D-Dimers与弥散性血管内凝血（DIC）,DIC,第一步:异常激活凝血过程败血症,释放内毒素释放促凝血酶原激酶样物质(TF)生成大量的凝血酶第二步:消耗凝血因子,抑制物,血小板生成大量的纤溶酶(有益的)溶解微血栓(FDPs/D-Di)在此状态下,纤溶酶破坏凝血因子,形成弥散性微血栓(器官衰竭),出血,DIC的诊断,广泛出血循环衰竭MODS微血管性溶血,如何诊断DIC,筛选实验:不特异,不敏感血小板:减少90%病例70%病例PT不正常50%病例APTT不正常FIB:50%病例降低TT:急性DIC时延长,慢性DIC时正常并与病情不相关,表1显性和非显性DIC的积分诊断标准,注:SFMC可溶性纤维蛋白单体复合物;TAFI凝血酶激活的纤溶抑制物;F1+2凝血酶原片段1+2,D-D检测可疑VTE的评价（1）,VTE患者对D-D检测具高度敏感性(82%100%)，但特异性不高(32%52%)，故不能单凭D-D水平升高来诊断VTE。然而，D-D水平正常或低于预设定的截断范围(ELISA法500g/L)，患VTE的可能性极小，D-D检测的价值就在于其有高度阴性预测值(NPV)，可安全排除VTE的存在。,D-D检测可疑VET的评价（2）,D-D检测可疑VTE的评价（3）,VTE作者(年份)例数NPV(%)特异性(%)DVTPalaretiG(2003)10610052.5PTEKabrhelC(2003)14010035PTEKruipM(2002)2349952PTEDunnkL(2002)110699.652PTEFunfsinnN(2001)96510038DVT及PTEJolicoeurM(2002)78299.744.4DVT及PTEdeMoerlooseP(2001)91810033DVT及PTEPerrierA(1999)2349951VTE(19992003)4485991003352.5,D-D检测可疑VTE的评价（4）,国内吴俊等（2005）报道：以临床评分（PCP）、ELISA法测D-D水平、螺旋CT和下肢加压超声显像（CUS）诊断40例PTE。D-D检测的cut-off值定为500g/L时：D-D值500g/L时，诊断PTE的可能性为39.5%因此，D-D值对排除PTE有重要价值，且对危险度低者更有价值。,D-D检测可疑VTE的评价（5）,D-D检测与VTE临床评分结合应用更具合理性。它对排除中度/低度可能性(危险性)的VTE更有价值，而对高度可能性(危险性)的VTE意义较小。,D-D检测可疑VTE的评价（6）,ELISA法检测D-D阴性患者(假阴性)，仍有极少数患者(2%)伴静脉血栓，其原因：1.血栓体积很小/远端小血栓2.放射线/超声检查出现假阳性3.临床表现与标本采集时间相隔太长4.纤溶活性降低,D-D检测可疑VTE的评价（7）,D-D检测阳性患者不一定就有VTE。因为D-D对VTE不具有特异性和阳性预测值(PPV);而有高度敏感性和阴性预测值(NPV)。D-D(+)见于老年、孕妇、癌症、DIC、肝病、感染、炎症、创伤、手术、溶栓治疗、冠心病等。,D-D检测可疑VTE的评价（8）,D-D检测排除复发VTE:区分复发VTE与既往VTE非常困难。大部分急性DVT后于3个月内D-D浓度恢复正常。由此可见，当怀疑复发VTE时，若D-D正常，可排除复发VTE的可能性。,D-D检测可疑VTE的评价（9）,D-D检测排除妊娠VTE：随着妊娠期的发展，孕妇的D-D值随之逐渐升