（化学工程专业论文）氟胺氰菊酯中间体的合成工艺研究.pdf

浙江大学硕士研究生毕业论文摘要 摘要 本文对氟胺氰菊酯的关键中间体3 甲基2 ( 2 氯州对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸( 氟胺 氰菊酸) 的合成路线进行了详细的研究，探索了两条路线来合成3 甲基2 ( 2 氯- 4 ( 对三 氟甲基) 苯胺基) 丁酸。( 1 ) a 溴代异戊酸乙酯为起始原料，经水解，与对三氟甲基苯胺 缩合，再以n - 氯代丁二酰亚胺作为氯代试剂氯代得到3 甲基2 ( 2 一氯一4 ( 对三氟甲基) 苯 胺基) 丁酸。( 2 ) 以异丙烷为起始原料，经溴代、格氏反应、加成、还原、水解和氯代 后得到产物氟胺氰菊酸。并在打通路线的基础上优化各步反应，提高最终产物的收率。 本文通过价格较为低廉的舡溴代异戊酸乙酯，通过水解得到溴代异戊酸钾盐，将 钾盐在无溶剂，无催化剂体系下发生亲核取代反应，生成3 甲基2 ( 4 ( 对三氟甲基) 苯 胺基) 丁酸，再以n 氯代丁二酰亚胺为氯代试剂进行苯环上的氯代反应，得到3 甲基 2 ( 2 氯4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸。研究了亲核取代反应时温度及配比对反应的影 响，确定了最佳反应条件。较佳工艺下，产物收率为5 5 。 本文探索了另一条氟胺氰菊酸合成路线：以异丙醇为起始原料，浓硫酸体系下，以 氢溴酸为卤代试剂，得到2 溴丙烷。以2 一溴丙烷得到格氏试剂，再与草酸二乙酯发生 格氏反应得到3 甲基2 氧代丁酸乙酯。考察了格氏反应时温度、投料配比以及滴加顺 序对反应的影响，确定了最佳反应条件。较佳工艺下，产物含量8 9 1 ，收率8 6 9 。 将3 甲基- 2 氧代丁酸乙酯与对三氟甲基苯胺反应，得到亚胺产物，以硼氢化钠为还 原剂，二氯甲烷为溶剂以及氯化铜为催化剂还原亚胺，得到3 一甲基一2 一( 4 一( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸乙酯。研究了水解反应时配比，还原反应中配比、还原剂用量和催化剂用 量对反应的影响，确定了最佳反应条件。较佳工艺下，产物含量6 0 ，收率8 1 。 最后，将3 甲基一2 ( 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸乙酯水解得到3 一甲基2 ( 4 一( 对三氟 甲基) 苯胺基) 丁酸。并以n 氯代丁二酰亚胺为氯代试剂进行氯代反应，生成3 甲基2 ( 2 一 氯- 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸。研究了水解反应时碱用量、氯代反应的配比对反应的 影响，确定了最佳反应条件。较佳工艺下，产物含量为9 l ，收率为8 7 。 关键词：氟胺氰菊酯q 一溴代异戊酸乙酯异丙醇草酸二乙酯3 一甲基一2 一氧代丁酸乙酯 3 一甲基一2 一( 4 一( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸3 甲基一2 一( 2 一氯一4 一( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸 浙江大学硕士研究生毕业论文a b s t r a c t eo f 也ef a t i oo fr e a c t a n t 觚dm e 锄o u n to f 也er e d u c t a i l ta n dc a t a l y s t ，af a v 0 r i t c r e a c t i o nc o n d i t i o n 、舔o b t a i n e d 诵t l lt h ey i e l do ft l l e p r o d u c tr e a c h i n g81 a n dp u r - 时6 0 2 一( 2 - c l l l o r 0 - 4 一n u o r o m 础y 1 ) p h e n y l 锄沁) 3 哪e 也y l b u t a n o i c i dw 够p r e p a r e dt l 卅 0 u g l lh y d r o l y s i s 埘t he t l l y l2 一( 4 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) p h e n y l 锄i n 0 ) 一3 哪e t h y l b u t a - n o a t e n l e n n c sa sm ec l l l o r i n a t i o nr e a g e m ，2 一( 2 一c l l l o 加1 4 一( t r i f l u o r - o m e t h y l ) p h e n y l 锄一i n o ) - 3 一m e t - h y l b u t 锄o i ca c i d 、v 嬲s ) r l l t h e s i z e db yt h ec l l l o f i i l a t i o n a 舭rw es t u d i e dt h e 硼u e n c e o f 也e 锄o u n to ft h ec a u s t i cp d t 斛1a th y d r o l y 鼢t i o nr e a c t i o n 锄dn l e 均t i oo fr e a c t 觚t a tc l l l o r i n a t i o nr e a c t i o n af i a v o r i t er e a c t i o nc o n d i t i o nw 舔o b t a i n e d 晰t ht h ey i e l do f t l l ep f o d u c tr e a c l l i n g8 7 锄d 州t ) ，9 l k e y 、o r d s ：n u v a l i n a t e2 b r o m o - 3 - m e t l l y l b l i t 粕o a t ei s o p r o p 觚o ld i e t h y lo x a l a t ee t l l y l3 一 m e t h y l - 2 o x o b u t a i l oa t i e2 一( 4 仰n u o r o m e t l l y l ) p h e n y l 锄i n o ) - 3 - m 弛) ，l b u t 趾o i ca c i d 2 - ( 2 _ c l l l o r 0 4 一( t r i f l u o r o m e t h y l ) p h e n y l 锄i n o ) 一3 m e t l l y l b u t 锄o i ca c i d v 浙江大学硕士研究生毕业论文第一章文献综述 有机磷杀虫剂在经历了半个世纪的开发之后，世界上大型的农药公司已逐渐终止这 类杀虫剂的创新性研究，原因主要有两个方面： 首先是由于一些高毒的有机磷杀虫剂受到生态环境保护的制约，大部分有机磷化合 物对动植物、 x 浙江大学硕善 戴髦耄嚣罟奁馨一萋瑚嘲澍萋 耸b 豢蓁藿塑蓁鍪羁季喜霰噗掣幕笈兰蠡嚣。赢羹霹仂变冀落两鹏羹糕醐叟雒 蚓 诣蕊耱璧鸶夔莺翼雪萋；型嚣筋携蠛醐盟雒甜； 矍拍确蓁磁一须得从粪刚鬟茬涤糍稼侔球滗蹈蜷灌谣擢肄泫鲤；蓑签飘篆翔蔼蔼 案闺罐铺灏i x 浙江大学硕士研究生毕业论文第一章文献综述 l ；i h 2 ( c h 3 ) 2 c h c h c o o h b r i 代h 3 ) 2 c h c h c o c l f 3 c o l i n a n 0 2 - h b r b r i ( c h 3 ) 2 c h c h c o o h s o c l 2 ，c h c n ) o h 9 。囝 t r9 。q k 玛k 伽伽弋 n h c h - c o c h 占n c h o 图l 。2 氟胺氰菊酯合成路线一 n h 2 b 以d 一缬氨酸为原料经重氮化，再用氢溴酸作溴代试剂，溴代后得到a 溴代异戊 酸。得到产物a 溴代异戊酸后与对三氟甲基苯胺缩合得到3 甲基2 ( 4 一( 对三氟甲基) 苯胺 基) 丁酸。再上步产物用n 氯代丁二酰亚胺氯化得到3 一甲基一2 一( 2 氯4 一( 对三氟甲基) 苯胺 基) 丁酸( 氟胺氰菊酸) 。氟胺氰菊酸再经酰氯化，与苯醚氰醇酯化，得到氟胺氰菊酯。 合成路线如图1 3 所示。 6 浙江大学硕士研究生毕业论文 第一章文献综述 f 3 c 图1 3 氟胺氰菊酯的合成路线二 1 2 2d 一缬氨酸一氯代甲苯缩合法 c 0 0 h 上述方法原料d 缬氨酸都是先通过卤代后再进行反应。而方法三可以认为是前面两 种方法的改进。方法三以d 缬氨酸为原料，直接与3 ，4 二氯三氟甲苯缩合后得到氟胺氰 菊酸，再与间苯氧基苯甲醛，氰化钠在催化剂存在下反应，得到氟胺氰菊酯。如图1 4 所示。 i i i h 2 ( c h 3 ) 2 c h c h c o o h e 。6 帅 f 3 c n a c n ，c a t 杏n 争p 。旬 图1 4 氟胺氰菊酯的合成路线三 1 2 3 文献合成路线比较 n h c h c o o h j c 合成路线一流程较长，需四步反应所需原料d 缬氨酸价格较高，2 - 氯一4 三氟甲基 7 浙江大学硕士研究生毕业论文 第一章文献综述 将a 溴代异戊酸乙酯先水解后和苯胺进行缩合反应得到然后再氯代得到氟胺氰菊 酸，然后再与苯醚氰醇反应得到最终产物，反应路线简洁，原料易获得，可以降低原料 成本，提高经济效益。 此路线最终产物为非手性产物，需要通过手性拆分来得到氟胺氰菊酯的高效对应 体。 ( 2 ) 异丙醇是一种常见的醇，通过异丙醇等来合成氟胺氰菊酯的消旋体，再通过 手性拆分来得到工业品应用的高效体，实验路线简捷，降低了生产成本，提高了经济效 益。具体合成路线如图1 6 所示。 o h 坚呈! o h | h 2 s 0 4 m g b r t h f 俐弋 c 巳 ， 7 0 9 。6 帅 f 3 c c o o e t i m g b r 旦型 m g b r= = = ! ! ，i - 8 0 c f 31 h c l 2 n c s o n a b h 4 c f 3 c u c l 2 o o h n h c h c o c h 。 k c h ” 图1 6 计划合成路线二 o c f 3 我们计划将异丙醇在浓硫酸体系下溴代得到2 溴丙烷，然后通过溴代物的格氏反应 得到一个类酮产物，类酮产物能很好的与对三氟甲基苯胺加成得到亚胺产物，通过将亚 9 浙江大学硕士研究生毕业论文 第一章文献综述 胺还原得到3 甲基2 ( 4 一( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸，以n 一氯代丁二酰亚胺做氯代试剂，将 3 甲基2 ( 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸氯代后得到氟胺氰菊酸，然后再与苯醚氰醇反应， 得到最终产物氟胺氰菊酯。 但同样，此路线不能直接得到手性体，必须通过进一步的拆分得到农业上应用广泛 的高效对应体。 1 4 研究目标 本文拟通过上述两种方法来合成氟胺氰菊酯的关键中间体氟胺氰菊酸，由氟胺氰菊 酸同苯醚氰醇进行酯化反应可以较容易地得到氟胺氰菊酯。由于国内还很少有成熟的氟 胺氰菊酸的合成路线。我们希望通过探索实验使合成路线达到以下要求： 合成路线易行，降低原料成本，操作简单； 采用与环境更友好的反应介质； 优化反应操作条件，节约反应过程中的消耗，降低成本，提高经济效益。 l o 浙江大学硕士研究生毕业论文第二章a 溴代异戊酸乙酯法合成氟胺氰菊酸 第二章仅溴代异戊酸乙酯法合成氟胺氰菊酸 2 1 引言 3 甲基2 ( 2 氯4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸( 氟胺氰菊酸) ，分子式c 1 2 h 1 3 c l f 3 n 0 2 ， 分子量2 9 5 6 9 ，结构式如图2 1 所示。纯品常温下为棕黄色固体，熔点8 2 8 7 1 7 l 。 c f 3 图2 13 - 甲基2 - ( 2 氯4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸 3 甲基2 ( 2 氯_ 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸是合成氟胺氰菊酯重要中间体。已知合 成氟胺氰菊酯的工艺路线中，原料一般采用了较为昂贵的d 缬氨酸。通过d 缬氨酸来合 成3 甲基2 ( 2 氯4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸能直接得到手性产物右旋酸，从而不需拆 分直接得到工业品应用上的由右旋酸和消旋氰醇组成的一对高效体的氟胺氰菊酯，但此 路线收率不高，且原料较昂贵。本章拟计划从价格较为低廉的洳溴代异戊酸乙酯来合成 氟胺氰菊酯的消旋体，再通过手性拆分来得到工业品应用的高效体，降低生产成本，提 高经济效益。 2 2 反应机理 有机化合物分子中的原子或原子团被亲核试剂取代的反应称为亲核取代反应，是有 机合成上一类非常重要的反应。用s n 表示。其反应的一般式如图2 2 所示。 r h 2 一a + n u ：r 一罢2 一n u + a ： r f a+n u ：r c n u+a ： 图2 2 亲核反应示意图 在反应中，受试剂进攻的对象称为底物；亲核的进攻试剂称为亲核试剂；在反应中 离开的基团称为离去基团；与离去基团相连的碳原子称为中心碳原子。 浙江大学硕士研究生毕业论文第二章小溴代异戊酸乙酯法合成氟胺氰菊酸 亲核反应分为双分子亲核取代反应( s n 2 ) 和单分子亲核取代反应( s n l ) 。双分子亲 核取代反应中有两种分子参与了决定反应速率的关键步骤；单分子亲核取代反应中只有 一种分子参与了决定反应速率的关键步骤。本章中q 溴代异戊酸钾盐和对三氟甲基苯胺 的反应为双分子亲核取代反应。s n 2 反应是同步过程，即亲核试剂从反应物离去基团的 背面想与他连接的碳原子进攻，先与碳原子形成比较弱的键，同时离去基团与碳原子的 键有一定程度的减弱，两者与碳原子成一直线，碳原子上的另外三个键逐渐由伞形转变 成平面。其反应机理用一般式表示如图2 3 所示【s l 。 6 - 5 - n u ：+ r x ln 矿r 一xr r n u + ：x 过渡态 图2 3s n 2 反应机理 在s n 2 反应中，由于亲核试剂是从离去基团的背侧去进攻中心碳原子的，因此，若 中心态原子为手性碳，在生成产物是，中心碳原子的构型完全翻转，这是s n 2 在立体化 学上的一个重要特征。本章中a 溴代异戊酸钾盐和对三氟甲基苯胺的亲核取代反应即是 构型翻转的反应1 9 】。 2 3 实验部分 2 3 1 试剂与仪器 ( 1 ) 试剂 表2 1 试剂 1 2 浙江大学硕士研究生毕业论文第二章小溴代异戊酸乙酯法合成氟胺氰菊酸 2 3 2 反应方程式 + h 2 n c f 31 h c l ，卜 2 n c s n 2 c f 3 ，卜 图2 4 洳溴代异戊酸乙酯法合成方法反应方程式 c f 3 因为最后一步反应同下一路线最后一步反应相同( 参考第6 章) ，所以本章关键探 讨前面两步反应，及合成3 甲基2 心一( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸。 2 3 3 实验操作 在2 5 0 m l 三口烧瓶中投入2 0 5 9 ( o 1 m 0 1 ) 泓溴代异戊酸乙酯及5 0 m l 无水乙醇，将8 3 0 9 ( o 1 5 m 0 1 ) 氢氧化钾溶于l o o m l 乙醇溶液，滴加入三口烧瓶中，滴加过程中保持温度恒 定。薄层层析检测反应终点。8 个小时后薄层层析检测无原料，反应液呈淡黄色。将反 应液用真空旋蒸干燥仪脱溶除去乙醇，最终得到淡黄色固体a 溴代异戊酸钾盐和氢氧化 钾的混合物。为了得到更纯的弘溴代异戊酸钾盐，将所得钾盐用水溶解，然后乙酸乙酯 萃取掉可能残余的少量酯，留水相加稀盐酸溶液酸化至弱酸性，萃取、干燥、脱溶后得 到洳溴代异戊酸1 7 1 9 。将产物溶解于甲醇中，滴加l m o l l 的氢氧化钾甲醇溶液至p h = 7 ， 脱溶得到产物钾盐2 0 8 9 ，收率9 5 。 1 3 浙江大学硕士研究生毕业论文第二章弘溴代异戊酸乙酯法合成氟胺氰菊酸 将1 1 0 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) a 溴代异戊酸钾盐和2 4 0 9 ( 0 1 5 m 0 1 ) 对三氟甲基苯胺混合后投 入1 0 0 m l 三口烧瓶中。在氮气体系下反应，维持反应温度为9 0 。薄层层析检测反应终 点，反应2 个小时后结果同4 个小时检测结果一致。停止反应，降温，加入1 m o l l 的氢氧 化钠水溶液至弱碱性，搅拌1 0 m i i l ，然后用乙酸乙酯萃取掉剩余的原料对三氟甲基苯胺， 留水相加入稀盐酸至弱酸性，乙酸乙酯萃取、干燥、脱溶得到产物酸和a 溴代异戊酸的 混合物，蒸馏得到产物酸7 2 0 9 ，产物含量5 9 ，产率5 5 。 2 4 结果与讨论 2 4 1 条件实验 此合成路线中小溴代异戊酸钾和对三氟甲基苯胺的缩合反应收率较低，原料反应不 完全，如何提高缩合反应的收率是此路线的关键所在。通过探索实验发现，温度和投料 比对a 溴代异戊酸钾和对三氟甲基苯胺的缩合反应的收率有一定的影响。经过平行实 验，得到最优的缩合反应条件。同时进行了改变催化剂的条件实验，发现常见的碘离子 催化剂对反应影响不大。 ( 1 ) 反应温度 缩合反应中反应温度的提高有利于反应速率的加快，但是温度到一定值后，反应速 率变化不大。 实验采用的方法为：将5 5 4 9 ( 0 0 2 5 n 1 0 1 ) 仅一溴代异戊酸钾盐和1 2 o o g ( o 0 7 5 m 0 1 ) 对三氟甲基苯胺混合后投入5 0 “三口烧瓶中。在氮气体系下分别在不同温度( 5 0 13 0 ) 下反应。薄层层析检测反应终点，直到反应停止。停止反应后，降温，加入1 m o l l 的氢氧化钠水溶液至弱碱性，搅拌1 0 m i l l ，然后用乙酸乙酯萃取掉剩余的原料对三氟甲 基苯胺，留水相加入稀盐酸至弱酸性，乙酸乙酯萃取、干燥、脱溶得到产物。实验结果 见表2 3 所示。 1 4 浙江大学硕士研究生毕业论文 第二章a - 溴代异戊酸乙酯法合成氟胺氰菊酸 双分子亲核取代反应速率与物质浓度有关，所以相对产物收率较高，且反应时间短。所 以可以得出，反应的最佳投料比为：伽溴代异戊酸钾盐：对三氟甲基苯胺= l ：3 。( 3 ) 催化剂对反应的影响 在亲核取代反应中，基团的离去能力对反应速率及反应收率有一定的影响。一般因 为碘离子碱性较弱，作为离去基团比溴离提高不专蒂殇黼；濂羹篱引掰栽落酝薹攀电暨 蠹坠纛鲴戳。兽昆圳昝掣“绺犁警塾斋隆。筠雏聪骺繇努常辇荡邋上霾塑蒿蓁蠖趟； 翟圣蹉型雳签坚萋j 掣耋羹| 妻。黉蜘藿i | l 型璺穆逃强j 片瑷眩洌雾季；兹；卫1 蓁雾霪5 雾震 霜雾鞋静凝潞娆戟艏嘏；童震杀i 逢翥雾当薰；餮萌孺擂溪需霾墼鋈i 蓁滴否后投；公塑霎霎 烧瓶霪；型蠖虻蹈渣0 堕蚕蒌奏，蛳黜动叠蠢踅偿径倒黼l 三口烧瓶中。在氮气体系下反应，反应 温度9 0 薄层层析检测反应终点，直到反应停止。停止反应后，降温，加入1 m o l l 的氢 氧化钠水溶液至弱碱性，搅拌1 0 m i i l ，然后用乙酸乙酯萃取掉剩余的原料对三氟甲基苯 胺，留水相加入稀盐酸至弱酸性，乙酸乙酯萃取、干燥、脱溶得到产物。实验结果见表 2 4 所示。 表2 4 对三氟甲基苯胺用量条件实验 a 一溴代异戊酸钾盐0 0 5 m o l ，反应温度9 0 。投料比酯：胺为：a 一溴代异戊酸钾盐：对三氟甲基 苯胺。产物收率以q 一溴代异戊酸钾盐的量计算。 由表2 4 可知：当对三氟甲基苯胺的投料量为a 溴代异戊酸钾盐的3 倍当量时，由于 l x 浙江大学硕士研究生毕业论文 第二章伽溴代异戊酸乙酯法合成氟胺氰菊酸 实验采用的方法为：将7 5 4 9 ( o 0 2 5 m 0 1 ) a - 溴代异戊酸钾盐和l 2 10 9 ( o 0 7 5 m 0 1 ) 对三氟甲基苯胺混合后投入5 0 m l 三口烧瓶中。氮气体系下反应，维持反应温度为9 0 。 薄层层析检测反应终点直到反应不再进行，停止反应，降温，加入1 m o 儿的氢氧化钠水 溶液至弱碱性，搅拌1 0 m i i l ，然后用乙酸乙酯萃取掉剩余的原料对三氟甲基苯胺，留水 相加入稀盐酸至弱酸性，乙酸乙酯萃取、干燥、脱溶得到产物。结果如表2 6 所示。 表2 6 较佳条件下缩合反应的稳定实验 木钾盐为哥溴代异戊酸钾盐；苯胺为对三氟甲基苯胺；产物为3 甲基2 ( 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸。 从表2 6 可以看出：按较佳条件下投料原料a 溴代异戊酸钾盐投料量为o 0 2 5m o l 。苯 胺投料量为o 0 7 5 m o l ，产物收率从5 4 2 到5 5 7 不等。从最终收率的数据上来看，数 据变化幅度均较小，稳定性良好。 2 4 3 分析方法 由本法合成的含量3 甲基2 - ( 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸的含量为5 5 ，由于是酸 性物质，可采用液相色谱分析，分析方法如下： 仪器型号：a g l i e mh p l c1 1 0 0 柱型：c 1 8 柱2 5 0 4 6 m m 流动相：乙腈：水( 0 1 c f 3 c o o h ) = 3 ：l ( v ) 检测器：a g l i e mv w ds i g i l a l s ，紫外检测仪 检测波长：2 5 4 n m 流速：0 5 m l ，n l i l l 进样量：2 0 山 收率计算：采用面积归一法。 1 7 浙江大学硕士研究生毕业论文 第二章m 溴代异戊酸乙酯法合成氟胺氰菊酸 按上述分析方法，3 - 甲基2 ( 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸的保留时间为2 7 8m i n ；含 量为5 5 。液相分析谱图如图2 5 所示。 图2 53 甲基- 2 - ( 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸液相相分析谱图 2 4 4 结构鉴定 ( 1 ) 3 甲基- 2 ( 4 一( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸的质谱数据如表2 7 所示。( 谱图见附录) 采用t r a c eg cu l 仃a - d s q i i 气质联用仪检测，e i 离子源。 表2 73 甲基2 ( 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸质谱数据 其中，i n z2 6 1 为分子离子峰，r n z2 1 6 为c f 3 p h n h c + h c h ( c h 3 ) 2 的碎片峰，m ，z 1 7 2 为c f 3 p h - n h c h 的碎片峰，m z1 4 5 为c f 3 p h 一的碎片峰。 2 5 小结 ( 1 ) 路线探索了不需从原料d 。缬氨酸出发而能合成氟胺氰菊酸的新工艺：以仅溴代异 戊酸乙酯为起始原料，经水解得到钾盐，钾盐与对三氟甲基苯胺进行亲核取代反应得到 3 甲基2 ( 4 一( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸，再将3 - 甲基一2 - ( 4 - ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸以 n c s 为氯代试剂氯代后得到3 甲基一2 啦氯4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸，再与苯醚氰醇 反应即可得到氟胺氰菊酯。 浙江大学硕士研究生毕业论文第二章洳溴代异戊酸乙酯法合成氟胺氰菊酸 ( 2 ) 经优化得到的最佳工艺条件如下： a 水解反应 配比：氢氧化钾：a 溴代异戊酸乙酯= 1 5 ：l ； 水解时间：8 小时。 b 缩合反应 配比：小溴代异戊酸：对三氟甲基苯胺= 1 ：3 ： 反应温度：9 0 ； 反应条件：无溶剂，无催化剂体系。 最终提纯前产物含量5 9 ，收率5 5 。 ( 3 ) 合成路线短，原料易得且反应操作简单，降低了经济成本。 ( 4 ) 中间步骤a 溴代异戊酸钾盐与对三氟甲基苯胺的亲核取代反应收率不高，原因可 能是因为反应a 溴代异戊酸钾盐和对三氟甲基苯胺都有较大的基团处于反应位置附近， 位阻效应使反应进行困难，有一些副反应发生，致使最后收率不高。 ( 5 ) 此合成路线具有一定的工业应用价值，但由于缩合反应的收率不高，现希望找到 另一条路线提高产物收率，下面几章将探索一种收率高，原料更易得的合成路线。 1 9 浙江大学硕士研究生毕业论文 第三章2 溴丙烷的合成 3 1 引言 第三章2 溴丙烷的合成 2 溴丙烷，分子式c 3 h 7 b r ，分子量1 2 2 9 9 ，结构式如图3 1 所示。纯品为无色液体， 沸点5 9 ，密度1 3 1 0g c n l 3 。 图3 12 溴丙烷 2 溴丙烷可以通过异丙醇的溴代得到。工业上应用较广的方法是用浓硫酸、异丙醇 和氢溴酸在加热条件下反应得到产物2 溴丙烷。此反应工业上应用广泛，无副反应，产 物收率高。 3 2 反应机理 醇中，碳氧键是极性共价键，由于氧的电负性大于碳，所以其共用电子对偏向于氧， 当亲核试剂进攻正性碳时，碳氧键异裂，羟基被亲核试剂取代。 氢卤酸与醇反应生成溴代烷，反应中醇羟基被卤原子取代。醇羟基不是一个好的离 去基团，需要酸的帮助，使羟基质子化后以水的形式离去。各种醇的反应性为3 0 2 0 lo ，三级醇易反应，只需在室温下震荡即可反应，反应时间也短，通常几分钟就可完成。 在氢卤酸中，氢碘酸酸性最强，氢溴酸次之，浓盐酸相对最弱。而卤原子的亲核能力又 是i b r c l ，故氢卤酸的反应性为h i h b r h c l 。 氢卤酸与大多数一级醇按s n 2 机理进行反应，但与大多数二级、三级醇和空阻特别 大的一级醇按s n l 机理进行反应嗍： r o h+hx + 1 0 0 h 2 r + r + r o l l z+ x r + +h 2 0 r x 图3 2 卤代反应机理 2 0 浙江大学硕士研究生毕业论文 第三章2 溴丙烷的合成 回流温度5 8 。反应结仟萋妊；裙星鋈霎， 耋；薹雾藿蠢萋薰 霎；雾；囊鞋曼莛翼 蓁些薹坶法塑手。璃鼍诵j 砸弭垂雪鍪；蓁酉。跬醐媸黝淄翳醮萋圣翼二便易踅所得产物 纯度嵩疆缔i 矿挡耐鄯鳓副! 宿誊蕴釜；舶剿薹羹 得产物纯 度高，提纯方法简单，收率高。最终产物含量9 9 ，收率9 3 。 ( 2 ) 合成工艺条件为：硫酸：异丙醇：氢溴酸= 1 7 4 ：1 ：1 1 5 。回流反应3 个小时，回流温度 5 8 。 ( 2 ) 2 溴丙烷的合成中无重排产物出现，为单一产物，纯度高。( 2 ) 2 溴丙烷的合成中无重排产物出现，为单一产物，纯度高。 x20080702modul 浙江大学硕士研究生毕业论文 第四章2 甲基丙酰甲酸乙酯的合成 4 1 引言 第四章3 甲基2 氧代丁酸乙酯的合成 3 甲基2 氧代丁酸乙酯，分子式c 7 h 1 2 0 3 ，分子量1 4 4 1 7 ，结构式如图4 1 所示。 3 甲基2 氧代丁酸乙酯纯品为浅黄色液体，沸点9 8 ，密度o 9 8 9g c m 3 。 o 4 2 反应机理 o e t o 图4 13 甲基- 2 氧代丁酸乙酯 格氏反应是制备醇、酮的一种简单、有效的方法。格氏反应通常采用的方法是：在 乙醚或四氢呋喃溶液中，以碘引发，卤代烃与金属镁直接反应生成格氏试剂，然后格氏 试剂再与羰基化合物反应生成醇，若位阻较大的格氏试剂与酯基反应，反应能停留在生 成酮的阶段。羰基的碳原子上带有部分正电荷，从而使格氏试剂中带负电荷的亲核试剂 容易和它发生碳氧双键的亲核加成反应，并形成稳定的醇盐，如( i ) ，再与水或稀盐酸反 应，很快就被分解成醇 x 浙江大学硕士研究生毕业论文 第四章2 甲基丙酰甲酸乙酯的合成 由于草酸二乙酯中存在对称的两个酯基，而所需要的产物是格氏试剂与一个酯基反 应后的产物，所以反应需要在一定的条件下进行才能得到最终的产物1 1 3 】。 4 3 实验部分 4 3 1 试剂与仪器 ( 1 ) 试剂 表4 1 试剂 序号物质名 规格来源 4 3 2 反应方程式 浙江大学硕士研究生毕业论文 第四章2 甲基丙酰甲酸乙酯的合成 m g 甜 t h f 4 3 3 实验操作 c o o 氐 m g b r + l ，卜 e o o 戡 踟 图4 3 合成3 甲基2 氧代丁酸乙酯反应方程式 在装有电动搅拌器、冰浴、温度计、滴液漏斗的2 5 0m l 三口反应瓶中，依次加入 金属镁1 4 9 ( 0 0 5 5 m 0 1 ) 、四氢呋喃l o o m l 和1 粒碘，氮气保护，搅拌均匀，溶液呈浅 黄色。称取2 溴丙烷6 2 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) ，加入3 0 m l 四氢呋喃稀释，置入滴液漏斗中。保 持温度为l o ，缓慢滴加2 溴丙烷的四氢呋喃溶液，滴加入约1 1 5 后停止滴加，观察 溶液颜色及温度变化，5 分钟后溶液由浅黄色变为灰色后，温度急剧上升，控制温度不 超过1 5 ，继续滴加剩余的2 溴丙烷的四氢呋喃溶液，滴加过程中保持温度不变，2 0 m i n 滴加完毕，室温下继续搅拌0 5 小时。称取草酸二乙酯6 6 9 ( o 0 4 5 m 0 1 ) ，用3 0 m l 四氢 呋喃稀释，置入滴液漏斗中。将格氏试剂用液氮降温至8 0 ，滴加草酸二乙酯的四氢 呋喃溶液，滴加过程中保持温度不变，3 0 分钟滴加完毕，继续在8 0 反应半个小时。 加入氯化铵的饱和水溶液中和，过滤后加入3 0m l 乙酸乙酯萃取，静置分层；水相再用 乙酸乙酯萃取2 次( 3 0m l 次) 。有机层合并再用水洗2 次( 7 0m l 次) ，经干燥、脱溶 后得到产物6 3 5g ，3 甲基2 氧代丁酸乙酯含量8 9 ，收率8 7 。 4 4 结果与讨论 4 4 1 条件实验 探索实验发现，格氏反应的温度、滴加顺序和草酸二乙酯的用量对产物3 甲基2 氧代丁酸乙酯的含量和收率都有影响。我们经过几组平行实验的比较，得到了合成3 甲基2 氧代丁酸乙酯的较佳条件。 ( 1 ) 格氏反应温度的影响 草酸二乙酯中有两个酯基团，格氏试剂很容易同时与两个酯基团反应，生成二酮产物， 所以反应应在适合温度下进行反应，才能得到所需的产物。 实验采用的方法为：室温下，将2 溴丙烷6 2 9 ( o 0 5 m 0 1 ) 制成格氏试剂，在l o 至一8 0 之间将6 6 9 ( 0 0 4 5 m 0 1 ) 草酸二乙酯的四氢呋喃溶液缓慢滴加入滴加入格氏试 浙江大学硕士研究生毕业论文第四章2 一甲基丙酰甲酸乙酯的合成 实验采用的方法为：室温下，将2 一溴丙烷6 2 9 ( o 0 5 m 0 1 ) 制成格氏试剂。在一8 0 下将不同量(003molo08m01)的草酸二乙酯的四氢呋喃溶液滴加入制得的格氏试剂中， 滴加结束后反应半个小时，加氯化铵水溶液中和，萃取，水洗干燥后取样分析所得产物。考察草酸二乙酯的当量对产物的影响，实验结果见表4 5 所示。 表4 5 格氏反应投料比条件实验 由表禾5 可以看出：当草酸二乙酯的当量低于格氏试剂量的9 0 时，反应所得产物 含量较高，且原料基本无剩余。当草酸二乙酯的当量大于90后，产物含量有所降低， 原料有剩余。为了得到较高含量的产物，并节约原料，所以最佳的投料比为：草酸二乙酯：格氏试剂= o 9 ：1 在上述莹曼墼霎麓篓；御蒂却鼢引葡蒌鬓薯囊两； 圆积协诩j ；巷掌薹 香套罱缮t 果有影响萋袤帮否瘿型霎浮巷耋g 鸶e 肾；弱器虬翼塑；藤需霎丽一墓、霪j ； 冀；霎；蓁雾黍蓁萋 翼星聚琶徭悬牌套磅豹弱冀雾霆滴兰；藉魁型鬻羹型掣黛熨。薹瑟羹努黧潲翼零誊 翰；曩；蠢羹寮螽l ；雾淫埘蚕褒瀑嚣犒贫缄登，影主肚蓁l ；堡蓁纛竖蚕鼎蓁茎； 翟菱，耋薹薹萋鐾雾奏【- 霎霪薹 纂鼢耋。藁弹霎斟塞t 量隧霎篙銎强 顺 浙江大学硕士研究生毕业论文第四章2 甲基丙酰甲酸乙酯的合成 o 0 4 5 m o l 。产物含量从8 8 8 8 7 1 不等，平均含量为8 9 1 ；3 甲基2 氧代丁酸乙酯 的收率从8 6 4 8 7 5 不等，平均收率8 6 9 。总的来说，按较佳条件进行的稳定实 验，3 甲基2 氧代丁酸乙酯的平均含量8 9 1 ，平均收率8 6 9 ；从含量、收率的数据 上来看，各组数据变化幅度均较小，稳定性良好。 4 4 3 分析方法 由本法合成的3 甲基- 2 氧代丁酸乙酯含量达8 9 。因3 甲基2 氧代丁酸乙酯的沸 点为9 8 ，可采用气相色谱分析该物质，分析方法如下： 仪器型号：海欣g c 9 5 0 工作站：海欣色谱工作站 柱型：s e 一5 4 毛细柱( 3 0m o 5 3 咖o 2 5i lm ) 操作条件：载气1 0 0 l 【p a ，氢气5 0 k p a ，空气5 0 1 【p a ；起始柱温8 0 ，保持4 m i l l ， 终温2 0 0 保持6m i n ，升温速率1 5 血；检测温度3 0 0 ，汽化温度3 0 0 产品含量测定：脱溶后称o 2g 样品于离心管中，加入li n l 丙酮充分溶解，待仪器 基线稳定后取0 2 此进样，通过面积归一法得出产品含量。 按上述分析方法，3 甲基2 氧代丁酸乙酯的保留时间为1 7 8m i n ；扣除溶剂峰后含 量为8 9 。气相分析谱图如图4 4 所示。 4 4 4 结构鉴定 图4 43 甲基2 氧代丁酸乙酯气相分析谱图 ( 1 ) 3 甲基2 一氧代丁酸乙酯的质谱数据如表夺7 所示。( 谱图见附录) 浙江大学硕士研究生毕业论文第五章3 - 甲基2 ( 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸乙酯的合成 第五章3 甲基2 ( 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸乙酯的合成 5 1 引言 3 甲基一2 一( 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸乙酯，分子式c 1 4 h 1 8 f 3 n 0 2 ，分子量2 8 9 2 9 ， 结构式如图2 1 所示。纯品为棕黄色液体，沸点3 8 0 。 c f 3 图5 13 甲基一2 一“( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸乙酯 本章通过将3 甲基2 氧代丁酸乙酯与对三氟甲基苯胺加成反应得到亚胺，然后将 亚胺通过还原反应得到最终产物3 甲基一2 一( 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸乙酯。 5 2 反应机理 ( 1 ) 加成反应机理：胺与醛或酮的羰基均可以发生亲核加成反应，但加成产物一 般不稳定，会马上进行下一步反应，羰基与一级胺反应，加成产物的氮上还有氢，失去 一分子的水，变成亚胺，亚胺亦不稳定，特别是脂肪族的亚胺，很容易分解，但芳香族 的亚胺比较稳定，可以分离得出。如图5 2 所示【1 和1 6 1 。 d 州i d 苫一：c ol d 旬 图5 2 胺和羰基的加成生成亚胺反应 烯r 一矧 h 卜转移 ：n r 八一n n n h r 7 图5 3 羰基和胺的加成生成亚胺反应历程 3 l 浙江大学硕士研究生毕业论文第五章3 一甲基一2 ( q 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸乙酯的合成 但亚胺不稳定，在稀酸条件下容易还原成原来的羰基化合物和胺m 1 。 ( 2 ) 还原反应机理：硼氢化钠为白色晶体粉末，密度1 7 0 4g c m 3 ，有吸湿性， 溶于水、液氨、胺类，微溶于四氢呋喃、醇类。常用于酰氯、醛、酮的还原。它的 反应活性不如氢化锂铝，在质子溶剂中或有机锂离子存在下能促进反应，它在水及 醇中有一定的稳定性，特别在碱性条件下比较稳定【1 1 7 1 。 碳氮双键在硼氢化钠作用下能还原成碳氮单键，反应的历程如图5 4 所示【1 w o j 。 l i ir ，心扣 r ， 一 卜r + r 夕刮一一洲3 + 一一一 r 一 r 卜l l i 酬3r l 5 3 实验部分 5 3 1 试剂与仪器 ( 1 ) 试剂 r 1 h c h n 图5 4 硼氢化钠还原机理 3 2 浙江大学硕士研究生毕业论文第五章3 甲基- 2 ( “对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸乙酯的合成 3 3 浙江大学硕士研究生毕业论文 第五章3 甲基_ 2 - ( 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸乙酯的合成 5 3 2 反应方程式 + h 2 n e t c f 3 竺竺 c u c l 2 c f 3寸 图5 5 合成3 甲基2 ( 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸乙酯反应方程式 5 3 3 实验操作 c f 3 ( 1 ) 加成反应：在装有磁力搅拌器、油浴锅、烈h w 型电子节能控温仪和温度计 的1 0 0m l 三口反应瓶中，依次加入3 甲基2 氧代丁酸乙酯1 4 4 0 9 ( o 1 m 0 1 ) 、对三氟甲 基苯胺2 4 0 0 9 ( 0 1 5 m 0 1 ) ，氮气保护，搅拌均匀，溶液呈浅黄色。开启加热，保持反应 温度为7 0 。中间过程取样检测反应进程，直到原料3 甲基2 氧代丁酸乙酯反应完全。 反应4 小时后停止反应，降温，得到粗产物3 8 3 0 9 ，目标产物( 亚胺) 含量7 4 0 ，收 率9 9 ( 以3 甲基- 2 氧代丁酸乙酯计算收率) 。产物无需分离提纯，直接进行下步反应。 ( 2 ) 还原反应：在装有磁力搅拌器和温度计2 5 0i i l l 三口反应瓶中，依次加入上步 产物( 亚胺含量7 4 ) 的粗产物1 9 5 0 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) 、二氯甲烷1 2 0 m l 、硼氢化钠2 8 3 9 ( o 0 7 5 m 0 1 ) 和氯化铜1 7 5 2 9 ( o 1 m 0 1 ) ，氮气保护，搅拌均匀，在室温下反应4 8 小时。 点板检测反应进程，直到无原料剩余。停止反应，过滤，水洗3 次( 1 0 0 m l 次) ，干燥， 脱溶，得到产物1 9 4 0 9 ，3 甲基一2 一( 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸乙酯含量6 0 ，收率 8 1 。有部分原料分解。 5 4 结果与讨论 5 4 1 条件实验 5 4 1 1 加成反应条件实验 探索实验发现，加成反应的温度和投料比对反应所需的时间、产物亚胺的含量和收 浙江大学硕士研究生毕业论文第五章3 - 甲基- 2 ( 4 ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸乙酯的合成 投料比中酮：胺为3 甲基2 氧代丁酸乙酯：对三氟甲基苯胺 由表5 4 可知：在等摩尔比投料时，反应6 小时未能反应完全；当对三氟甲基苯胺的 投料量为3 甲基2 氧代丁酸乙酯的1 5 倍当量时，原料反应完全，产物含量高，当对三氟 甲基苯胺的投料量大于3 甲基2 氧代丁酸乙酯的1 5 倍当量时，产物收率亦能达到9 5 以 上，但随着对三氟甲基苯胺的过量残余，最终产物中目标产物亚胺的含量降低，浪费原 料且对后续分离不利。所以最佳反应投料比为：对三氟甲基苯胺：3 甲基一2 一氧代丁酸乙 酯= 1 5 ：1 。 5 4 1 2 还原反应条件实验 探索实验发现，亚胺在温度较高，酸性较强的条件下比较容易分解为酮和胺，所以 选择合适的反应条件对还原效率有很大的影响；其次，硼氢化钠和催化剂氯化铜的用量 对亚胺的还原也有很大的影响。 ( 1 ) 反应条件对还原反应的影响 还原反应是有机合成中重要的反应，有各种不同的还原方法，例如氢气的高压加成 还原，硼氢化钠、氢化铝锂等还原剂的还原方法。本文考察了几种常见的还原方法对原 料亚胺的还原能力。由于氢化铝锂价格高，且容易使原料中的酯基被还原，所以文章未 考虑采用氢化铝锂来还原。 实验采用的方法为：在l o o m l 三口烧瓶中投入含量7 4 的亚胺3 9 3 9 ( o 0 1 m 0 1 ) ， 硼氢化钠0 0 15 m o l ，或者其他的还原剂，选取合适的溶剂及催化剂( 辅助剂) ，搅拌均 匀，氮气保护下反应。定时取样，检测反应进展。首先考察硼氢化钠作为还原剂的反应 进程。结果如表5 - 5 所示。 3 6 浙江大学硕士研究生毕业论文 第五章3 - 甲基- 2 ( 4 - ( 对三氟甲基) 苯胺基) 丁酸乙酯的合成 由表5 5 可以看出：以硼氢化钠为还原剂在常见的溶剂如甲醇、乙醇、二氯甲烷和 四氢呋喃中不发生反应，而在有催化剂的条件下才能进行反应。其中只有氯化铜作为催 化剂才能达到实验要求，其他催化剂如氯化锌，碘化亚铜等催化效果不佳。所以选择二 氯甲烷为反应溶剂，氯化铜为反应的催化剂进行反应。 除了硼氢化钠体系外，还考察了在高压釜内以及用甲酸作为还原剂进行反应，投料 量为7 4 的亚胺3 9 3 9 ( o o l m 0 1 ) ，结果如图5 6 所示。 表5 6 其他还原条件实验 由表5 - 6 可以看出：亚胺在高压釜内加氢反应没有进行，其中原因可能是压力没有 达到加氢的要求，按还原胺化的条件，文献值压力应在6 8 m p a 左右。而以甲酸作为溶 剂，亚胺分解为原料酮和胺，无产物生成。 ( 2 ) 硼氢化钠用量对还原反应的影响 硼氢化钠是一种反应温和的还原莉，其还原的能力不强，常常需要用过量的硼氢化 钠才能达到还原要求，但是它的价格又比较昂贵，因此硼氢化钠的用量也是一个需要优 化的条件。 实验采用的方法为：在1 0 0m l 三口反应瓶中，依次加入上步产物( 亚胺含量7 4 ) 的粗产物3 9 3 9 ( o 0 1 m 0 1 ) 、二氯甲烷6 0 i i l l 、一定量的硼氢化钠和氯化铜3 4 0 9 ( o 0 2 m 0 1 ) ， 3 7 浙江大学硕士研究生毕业论文第五章3 甲基2 ( q 对三氟甲基) 苯胺基 了酸乙酯的合成 氮气保护，搅拌均匀，在室温下反应4 8 小时后取样分析。结果如表5 7 所示。 表5 7 硼氢化钠用量条件实验 由表5 7 可以看出：当等量的硼氢化钠与亚胺反应时，反应不能进行完全，所得产 物目标产物含量较少，收率低。当硼氢化钠的用量为亚胺的量的1 5 倍以上时，反应能 完全进行，增加硼氢化钠的用量对反应影响不大，所以，最佳的投料比为：亚胺：硼氢 化钠= l ：1 5 。 ( 3 ) 氯化铜用量对还