（应用化学专业论文）亚铜催化的溴代烯酸分子内偶联反应的研究.pdf

硕士论文 亚铜催化的溴代烯酸分子内偶联反应的研究 摘要 在许多天然产物中都含有内酯特别是五元环内酯的结构。饱和的和不饱和的 五元、六元含氧杂环体系，在制药、调味料和香料方面的应用都具有很高的商业 价值，如环外烯醇式内酯是很重要的合成中间体，且具有很高的生物活性，此外， 据报道含有环外烯醇式内酯结构的化舍物还具有细胞霉素和抗菌素的性质，从而 促进了合成这些化合物的方法的发展，特别是应用过渡金属催化发生在羟基或羧 酸与不饱和化合物间的关环反应研究的最多， 本文以溴代烯酸为底物，利用分子内交叉偶联反应对内酯的合成方法进行了 研究。实现了溴代烯酸经分子内交叉偶联反应生成相应内酯的反应，并对影响反 应的各种因素如反应温度、反应时间、催化剂用量、碱、配体、溶剂等进行了研 究，取得了较优的反应条件， 实验表明：4 - 溴- 2 一苯基4 - 戊烯酸( o 3r e t 0 0 1 ) ，k 2 c 0 3 ( 2c q ) ，在氮气保护下， c u i ( 1 0 t o o l ) 作催化剂，m l 二甲基环己二胺( 2 0 t 0 0 1 ) 作配体。在t h f 回流 的条件下，反应6h 可以以较好的收率生成相应的4 ，5 二氢5 亚甲基3 ，苯基呋喃 - 2 ( 3 h ) - 酮的五元环内酯。 采用优化好的反应条件，进一步检验了这一方法的应用范围和局限性。 关键词：内酯，u l l m a n n 反应，交叉偶联反应，溴代烯酸 2 堡主堡奎 垩塑堡垡堕堡垡堕墼坌王塑堡壁星查塑至壅 a b s t r a c t l a c t o n e sa l ea l li r i l p o r t a n tc l a s so fh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s t h el a c t o n es u b u n i t e s p e c i a l l y1 , - l a c t o n eo c c u 礴i nan u m b e ro fn a t u r a lp r o d u c t s s a t u r a t e da n du n s a t u r a t e d f i v ea n ds i x m e m b e r e dr i n gs y s t e m sc o n t a i n i n go x y g e nh a v ec o m m e r c i a l l yi m p o r t a n t ， a p p l i c m i o n si np h a r m a c e u t i c a l s ，f l a v o u r sa n df m g a n c c s e x o c y c l i ee n o ll a c t o n c sa r e i m p o r t a n ta ss y n t h e t i ci n t e r m e d i a t e s a n di n t e r e s t si ns y n t h e t i cm e t h o d sf o rt h e i r p r e p a r a t i o nh a v ea r i s e nb e c a u s eo ft h eb i o l o g i c a la c t i v i t y , c y t o t o x i ca n da n t i b i o t i c p r o p e r t i e se x h i b i t e db yan u m b e ro fn a t u r a lp r o d u c t sc o n t a i n i n gt h i ss u b s t r u c t u r e e x t e n s i v em e t h o d o l o g i e sf o rt h es y n t h e s i so ft h ey - m e t h y l e n e l , l a c t o n eb yt h e c y c l i z a t i o no fa l k y n o i ca c i du s i n gs i l v e r s a l t s ，m e r c u r i cs a l t s ，a n dt r a n s i t i o nm e t a l s 船 c a t a l y s t sh a v eb e e nr e p o r t e d t h es y n t h e s i so fl a c t o n e sv i ac o p p e r - c a t a l y z e di n t e r m o l e c u l a rc o u p l i n go f b r o m o a n o i ca c i dw a si n v e s t i g a t e di n t h i sp a p e r m a n yf a c t o r sw h i c ha f f e c tt h e r e a c t i o n , s u c h 砸t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，t h er e a c t i o nt i m e ，c a t a l y s t , b a s e ，l i g a n d , a s w e l la 5s o l v e n tw e r es t u d i e df o rt h er i n g - d o s u r er e a c t i o n u n d e rt h en i t r o g e na t m o s p h e r e ，t h er e a c t i o nc o n d m o mw e r eo p t i m i z e d t h u s ，1 0 m 0 1 c u i 髓t h ec a t a l y s t ，2 0m 0 1 蹦n - d i m e t h y l c y c l o h e x a n e 一1 ，2 一d i a m i n e 嬲t h e l i g a n d , t h er e a c t i o n so f4 - b r o m o - 2 - p h e n y l - p e n t - 4 - e n o i ea c i di nr e f l u x i n gm l e dt o t h ec o n v e n i e n tf o r m a t i o no ft h e c o r r e s p o n d i n g4 ，5 - d m y d r o - 5 一m e t h y l e n e 一3 p h e n y l f u r a n - 2f 3 r r ) 一o n ei ng o o dy i e l d sv i aa 5 - e x or i n gc l o s u r e w i mt h eo p c i m i z 甜c o n d i t i o n si nh a n d , w et h e ne x a m i n e dt h es c o p ea n d l i m i t a t i o no f t h i sm e t h o d o l o g y k e yw o r d s ：l a c t o n e ，u l i m a n nr e a c t i o n ，c o u p l i n gr e a c t i o n , b r o m o e n o i ca c i d 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本 学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或 公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使 用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文 中作了明确的说明。 研究生签名：y 样1 月f 日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或 上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送交并 授权其保存，借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对于保密 论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： 达同伊产1 月j 日 硕士论文 亚铜催化的溴代烯酸分子内循联反应的研究 1 绪论 在许多天然产物中都含有内酯特别是五元环内酯的结构，饱和的和不饱和的五 元、六元含氧杂环体系在制药、调味料和香料方面的应用都具有很高的商业价值，如 环外烯醇式内酯是很重要的合成中间体，许多含有此种结构的天然产物都具有很高的 生物活性，此岁 ，据报道含有环外烯醇式内酯结构的化合物具有细胞霉索和抗菌素的 性质i j 】，从而促进了合成内酯类化合物的方法的发展，特别是应用过渡金属催化发生 在羟基或羧酸与不饱和化合物问的关环反应研究的最多。 过渡金属化合物已经被广泛用于碳环和杂环化合物的合成。金属有机化合物在合 成五元、六元含氧杂环化合物中的应用特别成功。五元环外烯醇式内酯的合成就是基 于用铑、钯、银和汞化合物作为催化剂，由4 炔基羧酸环合生成的。通过用银盐、汞 盐和过渡金属铑、钯等催化炔基羧酸环合生成t 亚甲基1 内酯的方法已经有了许多的 报道【2 】。 1 1铜催化的u 1l m a n n 反应发展简介 1 1 1u l l m a n n 反应的历史 u l l m a n n 反应是由德国化学家u l l m a x m 于1 9 0 3 年发现的，他首次将不活泼的芳 基卤代物应用于偶联反应，该反应是形成芳基醚、芳基胺、芳基硫醚以及二芳基化合 物的很重要的方法。但早期的u l l m a n n 反应存在很大局限性如反应需要在高温、强碱、 强极性溶剂、需要当量甚至过量的铜或铜盐条件下进行，以及需要相当长的反应时间， 而且反应的后处理困难，反应产物复杂，反应的收率也不高，剧烈的反应条件也使该 反应的基团兼容性有很大的局限性，这些在很大程度上都限制了该反应的应用尤其是 大量制备方面的应用。尽管如此，由于在早期人们没有其它的办法来实现亲电性s p 2 碳与亲核试剂之间的直接偶联，u l l m a n n 反应仍然被合成工作者大量使用。 在u l l m a n n 反应一百多年的发展过程中，化学家们发展了很多方法来克服以上缺 点，其中有很多比较有效的方法如：应用超声波 4 1 ，在芳基卤代物的芳环上引入活化 基团如硝基【5 j 、三氮烯【6 】或其它拉电子基团以增加其亲电性等。根据这些研究成果人 们发现偶联反应可以在较温和的条件下进行，但这些方法本身也存在很多缺点，不适 合大规模应用，并且芳环上的活性基团还需要额外的步骤脱除。 硕士论文 亚铜催化的谟代烯酸分子内偶联反应的研究 在钯和镍作为催化剂被应用以后，人们发现钯和镍应用于交叉偶联反应与传统的 u l l m a n n 反应相比具有反应条件温和、反应简单以及后处理简单等优点，因此逐渐放 弃了对传统u l l m a n n 反应的研究。但在对钯和镍催化剂多年的研究过程中，化学家们 发现钯和镍催化剂也存在很多缺点，钯催化剂价格昂贵，要用不稳定并且剧毒的有机 膦作配体，镍催化剂的毒性本身就很大。为了克服以上缺点，寻找廉价并且低毒的有 效催化剂，化学家们对铜催化的u u m a a n 反应又产生了浓厚的兴趣。 b u c h w a l d 小组、 删g 小组和马大为小组在传统u l t m a r m 反应的复兴中做出了 开创性工作，他们的主要贡献在于：( 1 ) 使用合适的配体、碱和溶剂，使反应在温和 的条件下就可以进行，后处理简单，方便：( 2 ) 充分地扩展了应用范围，如富电子和 空间阻碍较大的底物，例如卤化物，以及不能用剧烈条件制备的带敏感官能团的底物， 拓展了形成碳一碳和碳一杂键底物的适用范围以及官能团的兼容性，并从芳基化合物 拓展到烯基化合物的交叉偶联。他们的工作极大的推动了u l h n a n n 类型反应的发展， 并引起了其他研究小组对配体促进的铜催化交叉偶联反应的研究兴趣，随着这方面反 应的报道如雨后春笋般的涌现，在2 0 0 3 2 0 0 5 年前后出现了与之相关的评论和综述 3 1 。这一切都表明这一领域已经成为最近几年的研究热点之一，有人评论u l l m a n n 反 应进入了后u l l m a n n 化学时代p b 】。 1 1 2 u l l m a n n 反应的特点 u l l m a n n 反应可以用下面的通式表示f f i g u r e1 ) 。 9 x + 删删e h 丽c o p p e r s o u r c e l i g a n d 飚弛1 o - n u c l c 。p h 讹 + b a s e - h + x - 从上面的通式中，可以看出，在典型的u l l m a n n 反应中，将不饱和卤代物和亲核 体进行偶联时需要铜源，最具代表性的就是c u i 。在某些情况下，单质铜以及两价铜 盐都能很好的促进反应的进行。常用的碱是k 2 c 0 3 、c s 2 c 0 3 、k 3 p 0 4 等等，通常无机 碱比有机碱应用要多。在很多情况下，碱的选择要比铜源的选择来的更重要，只有当 碱的去质子速度和偶联速度相匹配时才能使反应很好的进行。现代u l l n m s n 反应由于 配体的引入，开始从大极性、高沸点溶剂向环境友好溶剂过渡，如t h f 等。配体的 选择因反应而异，但总体上选择含氮或含氧的双齿配体，也有用氨基酸和膦配体的， ：二甲基类配体是应用最多效果较好的配体。 2 硕士论文 亚铜催化的溴代烯酸分子内偶联反应的研究 1 1 3 铜催化u l l r a a n n 反应与钯催化的交叉偶联反应的对比 交叉偶联反应多以钯作催化剂，但钯化学本身有很多不可忽视的缺点，不仅费用 昂贵，而且实际应用范围有限。近年来与铜相关的交叉偶联反应得到了坚实的发展， 有效工作涉及到各个领域，证明铜是个不容忽视的交叉偶联反应的催化剂。到目前为 止总体研究表明铜参与的交叉偶联反应与钯参与的交叉偶联反应十分相似。此外，铜 比镍的应用更有效和更全面。 铜与钯最重要的区别是很容易达到从0 到+ 3 的四种氧化价态，而钯经过处理也 只能得到两种稳定的价态一0 和+ 2 。事实上钯还存在+ 1 ，+ 3 。+ 4 的氧化价态，但 这些氧化价态既很少又不能有效的参与交叉偶联反应。目前研究表明：铜催化的交叉 偶联循环最可能是+ 1 + 3 氧化价态起作用。在交叉偶联反应中，p d 催化的氧化加成 发生在金属转移之前，而铜催化的氧化加成步骤和金属转移的顺序并不清楚。 各种形式的铜在反应中并不一定是当量的，这说明铜可以作为催化剂或者预催化 剂。事实上，在很多反应例子里，由于铜试剂在反应中间体里的溶解度不高，只能通 过加入更多量的铜来促使反应充分进行。因为铜比钯便宜的多，以前几乎没人关注优 化铜加入的量，只要求以需要的产率得到目标产物，而由于钯的价格昂贵所以在钯催 化的反应里，优化钯催化量就是一个非常重要的任务。当然如果考虑到铜在工业上的 应用，那么成本就必须考虑，如果铜不能控制在催化量就没有工业应用前景l n 。 1 1 4 u l h n a n n 反应的研究领域 在b u e h w a l d 、马大为、h a r t w i g 等小组的不懈努力下，u l l m a n n 反应得到了比较 广泛的应用，不仅可以形成c - n 键，还可以应用到c o ( s 、s e ) 键、c c 键、c p 键以及c - x 键等的形成上。下面主要简单介绍u l l m a m a 反应形成c o 键的反应及进 展。 u l l m a n n 反应已广泛应用于二芳基醚的形成，但与传统的u l l m a n n 剧烈的反应条 件相比，如今对该反应的研究则着重于用催化量的铜盐在温和的条件下高收率的得到 产物降j 。1 9 9 5 年，c o m d o m 等人1 9 1 首先报道了邻氯苯甲酸和酚的交叉偶联反应，该反 应在水相中进行，加入毗啶作为添加剂可以得到很好的收率。但该反应只能应用于邻 位有活化基团的芳基氯。b u c h w o l d 等人l lo 】发展了另外一种用铜催化形成c o 键的方 法( f i g u r e2 ) 。该方法催化剂的用量仅有0 2 5 2 5 ，用乙酸乙酯作为配体，碳酸铯 硕士论文 亚铜催化的溴代烯酸分子内偶联反应的研究 作碱可以很好的实现大多数二芳基醚的合成，对于活化的和未活化的芳基溴，芳基碘 均有很好的效果。其唯一的局限位在于只能应用于富电子或中性的酚。对于溶解性不 好的酚可以通过添加1 萘甲酸来提高收率。但遗憾的是作者此时并没有提到配体具有 助溶作用和加速反应韵进行的作用。 r 一驴+ 伽谚必 ( c u o t 鲂p h i - ( o 。2 5 z 5 ) e t o a c ( 1 0 t 0 0 1 ) c s 2 c 0 3叫u c b e 儿0 f i 印 2 r 1 9 。d 孵 在这类反应中碳酸铯被认为是效果最好的碱，而铜源则对反应影响不大，配体对 该反应的影响很大，因此对配体的研究也很多，大量的配体如各种瞵配体【l “，t m ( 2 ， 2 ，6 ，6 - 四甲基庚烷3 ，5 - 二酮【1 2 1 ) 以及各种1 ，2 - = 胺结构的化合物【j 3 】都已被广泛研究。 v c r k a t a r a m a u 等人发展的催化剂c u ( p p h 3 b 具有很好的活性，甚至可以用于邻溴 甲苯和邻甲苯酚的偶联。b u c h w o l d 等人【1 4 】还把该反应应用于烯基碘和烷基醇的偶联 中，也取得了很好的结果，在该反应中，作者不但利用1 ，1 0 菲哆啉作为配体实现了 醇的烯基化，生成了烯醚化合物，并且和c l a i s c n 重排巧妙的串连起来( f i g u r e3 ) 。 他们对不同类型的醇与烯基碘偶联的速率也做了比较，一般的规律是：脂肪醇 烯基 酵礅丙醇 苄醇。 1 f 坚如旦 2 0 0 2 年，c u n y 等人【1 5 】在合成v e r b e n a c h a l c o n e 时，其关键中间体二芳基醚3 的合 成就是采用了铜催化的c 0 偶联反直( s c h c m ei ) 。 4 吨 p 项士论文亚铜催纯的溴代烯酸分子内偶联反应的研究 2 1 1 5u l l m a n n 反应的机理研究 ( c u o t f ) 2 p h h c s z c 0 3 1 1 0 p y r i d i n e 2 4 h 肋肆r 到目前为止，对u u m a n n 反应的反应机理还不是完全明了，而且对这方面的研究 也比较少，只有b u c h w o l d 等人f l q 在2 0 0 5 年发表的一篇对反应机理研究的文章，其 他的文献大都是对机理的推测。现在，较多为人们所接受的主要有三种机理：( 1 ) 1 9 7 4 年c o h e n 1 刁提出的氧化加成还原消除机理；( 2 ) 1 9 8 7 年p a i n e 1 吕1 提出的胥络合物机 理；( 3 ) 自由基或自由基阴离子机理嘲。 1 2 内酯的合成方法简介 1 2 1 由4 炔基羧酸生成内酯的反应 与非立体选择性方法相比，4 炔基羧酸无论带什么取代基都可以以1 0 0 的立 体选择性发生内酯化反应。虽然碱性条件在许多反应中不利于酯化反应的发生，但大 多数的环合试剂却是路易斯酸，这些试剂可以被分为非金属试剂如质子酸和金属试剂 含大多数重金属如汞、银、钯和铑，除这些试刹外，含碘、溴和氯的n 卤琥珀酰亚 胺( n x s ) ，连同一些碱如碳酸氢钾等都被用来作为进行含卤的内酯化反应试剂。虽 硬士论文 亚锅催化的溴代烯酸分子内偶联反应的研究 然许多合成方法的优缺点不是很清楚，但用过渡金属特别是银和钯催化的反应选择性 和产率都很高。钯催化的方法在两个方面特别具有前景和吸引力：( a ) 能选择性的获 得顺势和反势的同分异构体；( b ) 交叉偶联生成内酯的串联过程是合成7 亚烷基丁烯 羟酸内酯的有效方法。下面将具体介绍上述的合成方法。通常。4 炔基羧酸经反式加 成反应生成t - 亚烷基丁烯羟酸内酯和丁醇内酯，生成的主要副产物除其同分异构体 夕卜，还有六元环内双键的内酯，如下图( s e h e m e2 ) 所示。 一。+ ，文产o + e x o - z s c h e m e 2 1 2 1 1 质子酸催化的4 炔基酸内酯化反应 e 、o 广。 早期合成卜亚烷基丁烯羟酸内酯的方法是在制各相应炔基酸时偶然发现的。下面 的例子f 研( s c h e m e3 ) 表明许多反应其产物的立体化学不是特定的，尽管z 式的结构 被机械的应用在一些反应中。 m e ( c 三c b 谢= c h c h o ；匹蔓一m c 兰锡鼯= i 乏。 9 s 0 2 c 出楫r p p l a c = c c = c ( c o o e t ) 2 p h c - c c o c h ( c o o e t ) 2 咖c 茹h ) 坚毒芦+ 衄莓。 咖c 又声o + 衄c 又声。 在之后的研究( s c h e m e4 ) 中产物的z 式结构得到了证明例。但是这一简单的方 法在最近几年并没得到发展，推测可能因为发展了更快更好的金属催化的方法，而且 这种方法虽然在一些反应中取得了令人满意的结果，但它仍存在许多缺点和局限性。 6 尸r 项士论文亚铜催化的溴代烯酸分子内偶联反应的研究 p h c i c c o r垦! 曼旦签q 旦坚 a c 2 0n e t 3 1 5 0 s c h e m e 4 1 2 1 2 银和汞催化的铹皂基酸的内酯化反应 r r 垦 垦! ! 曼! 垒f 堑) hp h8 0 m e p q q 0 2 c # - h 7 5 p h p h4 0 早在1 9 5 8 年就已经发现硝酸银有加速炔基酸内酯化的作用f 2 。末端环合反应需 在1 9 0 ( 3 下加热1 0 1 5 分钟，而在硝酸银的乙醇和水溶液中，室温下就可以同样得到 r - 亚烷基丁烯羟酸内酯且产率高达8 8 。如图( s c h e m e5 ) 所示，在合成5 的反应中， 银的催化性质得以证明，5 的z 式结构的建立是通过转化为展青霉素肟6 ，而6 由展 青霉索7 得到。 p a t u l i n 塑! 垒g 塑g m e o h v i a s t e r e o i s o r n e r i z a t i o n 咖k h c 净= 、 唧o h i 渊= c l 产= 唧o o 6 通常，银催化的内酯化反应的立体选择性是很高的。然而，用碳酸银催化4 壬炔 酸的内酯化反应虽然有很高的收率，但却是l ：l 顺反异构体的混合物 2 2 1 。银催化的内 酯化反应的一个主要缺点是会竞争性的生成相映的a 砒喃酮。 7 5l； 硕士论文亚铜催化的溴代烯酸分子内偶联反应的研究 r 偿c c h = c ( c o o h ) 2 詈 , c o o h 擘辱。+ 瓜删 s c h e m e 6 r = n - b u ( 5 4 4 6 ) r = m e ( r a t i ot m s p e c i e e s ) 同样的，4 炔基酸的内酯化反应也可以被催化量的汞化合物催化如氧化汞、醋酸 汞等。一些实验结果总结在如下( s c h e m e7 ) 。末端炔烃较内部炔烃更易发生内酯化 反应，内部炔烃更趋向于毗喃酮和立体异构体的生成。 r r 1 + 弋与o + 891 0 s c h e m e 7 虽然上述结果不是为了比较银和汞催化的方法，但也可以表明在一些比较困难的 反应中，汞催化是不能得到目标产物y 亚烷基丁烯羟酸内酯的，而银催化就可以得到 令人满意的结果。例如s c h e m e8 ，二价汞催化1 1 可生成单一产物1 2 ，而在0 1n a g n 0 3 甲醇中反应以9 0 以上的收率生成目标产物氰基疫苗 2 4 1 1 3 ，最近的研究也得到了类 似的结果。 协一 h 蠢l | 一一一 一 一一一一 尊一 莅一 rh h h 雎孙肌 硕士论文 亚铜催化的溴代烯酸分子内偶联反应的研究 u p h 、“ 每。，p 。 最近对银催化的4 炔基酸的内酯化反应的详细研究表明虽然这个反应能得到丁 烯羟酸内酯和毗曛酮两种主要产物，而两种产物的比例取决于取代基的结构、使用的 银盐和溶剂。通常，碘化银或银单质和d m f 溶剂有利于丁烯羟酸内酯的生成口5 l ( t a b l e i ) ，最近发现稀溶液也有利于丁烯羟酸内酯的生成。 9 塑主堡苎 垩塑堡丝塑婆垡塑墼坌三塑堡壁垦查箜竺塞 i l - p r ( 1 0 m 0 1 ) n - p r ( 1 0 t 0 0 1 ) n - p r ( 1 0 t 0 0 1 ) n - p r ( 1 0 t 0 0 1 ) n - p r ( 1 0 t 0 0 1 ) n - p r ( 1 0 m o w 0 ) n - p r ( 1 0 t 0 0 1 ) 1 1 - p r ( 1 0 t 0 0 1 ) t _ 跏 a 9 2 c 0 3 a # c 0 3 a 醇c 0 3 a 9 2 c 0 3 a g c l 0 4 a 9 2 0 a 咀 a g a g a g a 出 d i o x a n e b e n z e n e m e c n d m f d m 旷 d m f d m 噼 d m f d n 匝 d m f d m f h g d m f 1 4 2 1 4 5 7 5 2 3 9 7 7 8 2 9 3 1 0 0 7 1 7 2 2 6 1 5 9 3 5 8 1 3 1 3 2 0 p 户。好。 7 5 p f f m p 母。& 。 6 8 6 注：1 催化剂用量均为1 0 t 0 0 1 ；5 z 式结构。 1 2 1 3 钯或铑催化4 炔基酸的内酯化反应 钯也可催化4 炔基酸的内酯化反应，特别是钯催化的串联交叉偶联反应，是合成 卜亚烷基丁烯羟酸内酯的高效率、高选择性的方法。此方法源于s c h w a r t z 的钯催化 4 嗽醇的立体选择性环合反应的发展 2 7 1 。u t i m o t o t 2 8 1 首次报道了钯催化4 炔基酸环合 生成丫- 亚烷基丁醇内酯的方法( s c h e m e9 ) 。使用u f i m o t o 的方法，虽然得到的z - 苯亚 甲基丁酸内酯的立体选择性可以达到1 0 0 ，但是产率只有8 5 。 3 n e t 3 m e c n r e f l u x 2 4 h s c h e m e 9 二e 二匹王垂区二亘 m eh8 78 4 1 6 p hh8 51 0 0 0 n h c xp h6 68 7 1 3 1 0 硕士论文 亚铜催化的溴代烯酸分子内偶联反应的研究 u t i m o t o 也首次报道了用芳基或烯基卤作交联剂的钯催化的串联交叉偶联反应 ( s c h e m e1 0 ) 。这一串联反应具有较高的立体选择性，成为合成( e ) 吖亚烷基丁 醇内酯的有效途径。 t h f , r o o mt e m p s c h e m e1 0 继u t k n o t o 之后，又发展出了其它一些相关方法来合成( e ) 吖- 亚烷基丁醇内酯。 芳基4 戊酸酯的生成仅需要一当量的芳基与戊酸反应，甩芳基和烯基卤，抉基澍驯 和炔丙基醋酸酯p o 】反应的方法也都已见报道( s c h e m e1 1 ) ( 3 l j 。最近令人们感兴趣的发 展趋势之一是分子内串联内酯化一交叉偶联方法的报道【 列( s c h e m e1 2 ) ；另一个就是 用结合添加剂捕集代替交叉偶联的方法1 3 3 ( s c h e m e1 3 ) 。最近有一些令人瞩目的报道 是使用贵重混合金属硫化物群如 p d m 0 3 s “1 , 4 ，7 三氮环壬烷) 3 c 1 ( p f 6 ) 3 蚓和 c l r h ( c y 2 p c h 2 c h 2 p c y 2 ) 2 3 5 罐化4 - 炔基酸内酯化反应的。虽然铑催化剂与钯相比更 具优越性，如已报道的p d ( p p h 3 ) 4 ，铑催化剂是很有应用前景的。研究表明y 亚婉基 丁醇内酯和t 亚烷基丁烯羟酸内酯都不是天然存在的。 - x b a 竺s er 玲。 6 u s o l v e n t s c h e m e1 1 rr x c a t a l y s ty i e l d ( 1 hp h i p d ( p p h 3 ) n , n e t j d m s oo rn f 8 2 h p v 既 黝吣炒峨, d m s o o rt h f7 4 p - m e o c d 4 p h i p d ( p p h 3 ) n ，n e t s ，d m s oo r1 m 6 5 h p h 厂孓o t f p d ( p p t b ) 蚺b ，d m s oo rt h f 7 4 h h n - b u g ；c b r p d 【p ( 2 f u r y l ) 3 n , k o b u - t , d m s o h c - c c m e 2 0 a c 8 p d 】p ( 2 - f u r y l ) 3 n ，k o b u 。t , d m s o 8 4 6 1 3i nl h ep r o d u c t ，r 1 = m e 2 c = c = c h 嚣一 广 rr 硕论文亚铜催化的溴代烯酸分子内偶联反应的研究 瓯俨o o h 鲁双玲。 m le 7 0 。m ie q 渊鲁陆。 o + r - 匕= 煮 s c h e m e1 3 1 2 i 4 钯催化4 炔基羧酸的内酯化反应 r 1 。 在由p 酮基酰基钯衍生物的捕集产生烯醇化物的研究过程中，更致力于发展高效 高选择性合成各种t 亚烷基丁烯羟酸内酯特掰是z 式异构体的方法。虽然报道的方法 在一些反应中即当存在p 一取代时会主要生成z 式异构体，而当b 位未发生取代时就 会出现相当低的立体选择性的情况。在反应中一个更基本的困难是目标前体的合成。 由末端炔烃和( z ) p 一卤代丙烯酸串联交叉偶联内酯化反应生成( z ) 叫一亚烷基丁烯 羟酸内酯，反应条件温和，产率高( 9 1 - 9 7 z ) 。此方法被认为是实现钯催化炔基 烯基交联反应的开创性发现 3 6 ( s c h e m e1 4 ) 。其反应条件为3 c 1 2 p d ( p p h 3 ) 2 、c u l 、 n e t 3 ( 2 e q ) 、m e c n 作溶剂。反应机理为( i ) s o n o g a s h i r a 式交联； ( 1 i ) 四d in 一诱 导反式内酯化；c l n ) 还原消除，与之紧密相关的邻碘苯甲酸和炔烃的反应也己见报 道，其试剂条件与以上所述非常类似，只是主要用d m f 和d m s o 作为溶剂。 菩 厂矿r 嚣 硕士论文亚铜催化的溴代烯酸分子内偶联反应的研究 2 c 1 2 p d ( p p h 3 ) 2 3 c u 】 。_ _ _ 。_ 。_ 。_ - 。_ _ - 。一 n e t 3 ( 2e q ) m e c n ，r o o mt e m p o u r y i e l d ( ) 乙，e p h8 0 9 7 3 n p e n t 6 09 1 ，9 p h c h ( o h ) 5 6 9 7 3 t h p o c h 2 6 29 3 7 m e 2 c ( o h ) s 69 4 为 未取代的( z ) 一3 - 卤代丙烯酸用来作为一些反应的试剂，可以得到令人非常满意 的结果，为了使其也适用于其它反应，则需进一步对其进行研究发展。在串联反应中 含两步不连续反应时，剖析每一个反应参数对反应的影响是相当困难的。( z ) 3 ，5 二苯- 2 4 一戊炔酸的制备是由钯催化( z ) 3 - 碘3 苯基丙烯酸与p h c ；- c z n b r 的交联反 应，用钯、银和汞来催化的该内酯化反应均已被研究。一些实验结果总结在如下表。 c a t a l y s t s o i v e r r + 1 5 1 6 y i e l d o f ) c a t a l y s t s o l v e n t t i m e ( h ) 1 51 6 p d r p p h 3 ) 4c h 3 c n 2 4 8 36 p d ( p p h 3 ) 4 d m f2 46 4 1 7 p d 伊p h 3 ) 4 t h f2 42 02 2 p d c l 2 ( p p h s ) z c h 3 c n 2 42 7 1 0 p d ( d b a h + 2 p p h 3c h 3 c n 2 4 2 76 p d ( o a c ) 2 + 2 p p h 3c h 3 c n 2 41 7 2 7 p d c i ：( p h c n ) 2 t h f2 4 5 33 l p d c l 2 ( p h c n ) 2c h 3 c n 2 45 04 4 a g n o sc h 3 0 h 19 5 5 望g ( q q 叵坚z b 坚坚 呈j ! 注：1 反应温度为2 5 0 。5 核磁产率。1 5 1 6 所得9 5 5 的结果的反应条件是 炔酸浓度郢0 1 m ，当炔酸浓度为o i m 时结果为7 4 2 6 。 结果表明，膦催化剂，如被u t i m o t o 用来合成丁烯羟酸内酯的c 1 2 p d ( p h c n ) 2 ，或 被l u 用的c 1 2 p d 口p h 3 ) 2 都得到了令人满意的结果，但同时生成了大量副产物4 ，6 - - - 苯吨一吡喃酮。通常，洳吡哺酮的生成可能是主要的副反应，丁烯羟酸内酯和吡喃酮的 硕士论文亚锕催化的溴代烯酸分子内偶联反应的研究 比例应该被紧密监测，这可能是p 丁醇内酯和y 丁烯羟酸内酯反应的一个关键性差 异。用p d ( p p h 3 ) 4 获得最好实验结果的条件是在乙腈中，磷钯比例是大于等于4 ，而 应用n 伍所得结果很差。而用h g ( o o c c f 3 ) 2 的结果也不是很好，硝酸银的结果较好， 因为它使烯炔酸的浓度保持在o 0 1m 左右，在浓度为0 1m 时丁烯羟酸内酯和吡喃 酮的比例仅有7 4 2 6 ，在o 0 1m 时z e 5 0 。当n 4 运用p d ( p p h 3 ) 。的优越性，可 以从s c h e m e1 5 和1 6 中清楚的看出，在这些例子中驴毗喃酮的生成不会大量发生。 此外，s c h e m e1 5 所示的反应中1 8 的生成是比较严重的副反应应该避免。用p p h 3 ( 4 e q ) 可以限制1 8 的生成达到只有5 - 1 0 的水平。 豢毋o 。 c i l i ，n e t l，l ，、 m e c n d 2 4 h , 2 5 c 1 7 h o o c 了伊。 y i e l d ( 1 xp d c a t a l y s t 1 71 8 i c 1 2 p d r p p h 3 ) 22 4 3 8 b r c 1 2 p d ( p p h 3 ) 2 4 22 7 i p d ( p p h 3 ) 4 4 62 3 b r p d ( p p h ，x 4 1 t b r c 1 2 p d ( p p h 3 b + 2 p p h 3 8 65 弛一+ k 鍪2 4 h 怎一众 弛一+ h 挚厂。+ 更义 , 2 5 c “ph ou s c h e m e l 61 92 0 y i e l d ( ) xp d c a t a l y s t 1 92 0 i c 【z p d ( p p h 3 ) 2 5 2乜 b r c 1 2 p d ( p p h 3 h 5 54 i p d ( p p h 3 ho r 7 8 8 0 s 4 c 1 2 p d ( p p h 3 ) z + 2 p p h 3 o rp d ( d b a h + 4 p p h 3 b r p d 口p h 3 ) 49 54 维生素a ( 2 1 ) 可以以7 0 的收率合成，如s c h e m e1 7 所示，而用c 1 2 p d ( p p h 3 h 收率只有3 8 ，从此例中可以看出，抉成相映的溴产率都会降低2 0 左右。因此， 个别反应条件需要进一步优化，其它三种维生素c ，d 和e 等也均被合成只是产率 1 4 硕士论文 亚铜催化的溴代烯酸分子内偶联反应的研究 只有3 9 5 3 。 ( + ) - g o l f i o b u t e n o l i d e a ( 2 2 ) 可以2 1 。4 的总产率用六步反应合成得到( s c h e m e 1 8 ) ，在这个反应中炔烃二聚体的生成是个严重的副反应，且反应条件也没有得到 很好的优化 x a ( 4 1 a ) x = b r y = b r c ( 4 l b ) x ；b r y = h d ( 4 lc ) x = h y = b r z ( 4 1 d 1x = h y = h + y 7 0 0 4w i t hp d f p l h 3 8 w i t hc 1 2p d ( p p h 也 5 4 w i t hc 1 2p d ( p p 虬k 5 4 w i t hc 1 2p d ( p p b 3 ) 2 5 0 w i t hc | 2p d p f h 3 h s c h e m e1 7 7 ”o z 芝广o h 二8 坚0 c 广洲。 z - - - t - b u m e 2 s i p dc a t a l y s t c u l ，n e t l - - - - - - - - _ - - - - - 一 m e c n 3 6 h , 2 5 r | a c x ；- - - m g b r 5 5 o 影z 渤o z + a i i k y d i m e r ( 2 7 1 2 1 ( 9 8 ) z 3 n h c i 9 2 + 鼍鬻 o h ( z y 3 - b r o m o p r o p e n o i ea c i d , c i = p d ( p p h j h ( 5 m 0 1 ) ，4p p h 3 ，c u l ( 5m 0 1 ) ，n e b ，m e c n ，2 2 。4 8h s c h e i n e1 8 1 2 1 5 卅失基酸的卤内酯化反应 用含碘、溴或氯的n ，卤琥珀酰亚胺( n x s ) 在k h c 0 3b t u n o h 的c h 2 c 1 2 0 溶液中与4 炔基酸反应可以立体选择性的得到反式卤内酯产物( s c h e m e19 ) 1 川。用 h g ( o a c ) 2 或h g ( o o c c f 3 ) 2 催化5 - 卤4 一炔酸可以立体选择性的得到顺式卤内酯产物1 3 8 】 1 5 硕士论文亚铜催化的溴代烯酸分子内偶联反应的研究 ( s c h e m e2 0 ) 。用钯催化碘代烯烃既可以得到z 式异构体又可以得到互式异构体3 9 l ( s c h e m e2 1 ) 。 n x s ，k h c 0 3 a 叫n o h , c a 2 c h - 1 2 0 s c h e m e1 9 产。竺。 r c 三c h c a t c 1 2 p d ( p p h 3 ) 2 c u l n e t 3 叙寡r c 一- - - c h r r r x y i e l d ( 1 hp hl8 l m ep hi8 0 hhb r7 0 h p h b r8 9 m ep hb r8 2 m ep h c l8 2 rx h + s a l ty i e l d ( ) hb r h 畎o a c ) 2o rh g ( o c o c f 3 h 6 0 6 2 hc l h g ( o a c ) 2o rh g ( o c o c 如) 2 4 9 5 5 hi h g ( o c o c f 3 ) 2 2 0 b ni h “o c o c f k r s c h e m e2 1 1 , 2 2 由4 链烯酸生成内酯的反应 r n h e p t , p h , s 诤a 。3 r l = h b n , i - p r ，1 1 b u r = m e r 1 = h b n 邻烯基或邻炔基苯甲酸内酯化生成异香豆素而不是邻羟基苯甲酸内酯1 4 0 。在特定 的条件下，邻炔基苯甲酸会选择性的生成邻羟基苯甲酸内酯，而邻( 1 丙烯基) 苯 甲酸则生成相映的异香豆素1 4 1 i ( s c h e m e2 2 ) 。后者可以从环外双键的环合经由苄基钯 中间体方面来解释，无法解释的是邻羟基苯甲酸内酯的生成，乖烯丙基钯中间体的生 成已被证实，虽然这个特殊的转变是高选择性的，但这个反应却不是立体选择性的。 1 6 。 啾 r 产r 硕士论文 亚铜傩化的溴代烯酸分子内偶联反应的研究 5 p d ( o a c ) 2 - 1 赢砭丽一 d m s o j罱na2c03 ，矗f 5 p d ( o a c ) 2 n a o a c e 2 e q ) d m s o s c