（应用化学专业论文）EGCG中间体345三苄氧基肉桂醇的合成.pdf

硕士论文e g c g 中间体3 , 4 5 - - - - - 苄氧摹肉桂醇的合成 摘要 本论文研究了3 ，4 ，5 三苄氧基肉桂醇的制备，旨在研究出制备3 ，4 ，5 三苄氧基肉 桂醇简便有效的合成路线。以3 , 4 ，5 三羟基苯甲酸酯为起始原料，经过五步反应得 到目标产物。首先将3 4 。5 三羟基苯甲酸酯的酚羟基用苄基保护，生成3 4 ，5 - 三苄氧 基苯甲酸酯，产率为8 4 ；无水条件下用氢化铝锂还原3 , 4 ，5 三苄氧基苯甲酸酯生 成3 , 4 。5 三苄氧基苯甲醇，产率为7 3 ；分别用p c c a 1 2 0 3 法和铜胺络合物催化氧 化法将3 , 4 。5 三苄氧基苯甲醇氧化成3 , 4 ，5 三苄氧基苯甲醛，产率为7 7 和7 ； 3 4 ，5 三苄氧基苯甲醛与膦酸酯( 膦酰基乙酸三乙酯) 、氢化钠经过h o m e r - w i t t i g 反 应生成3 , 4 ，5 三苄氧基肉桂酸乙酯，产率为9 1 ；选择性地还原3 , 4 ，5 三苄氧基肉桂 酸乙酯生成目标产物3 , 4 ，5 三苄氧基肉桂醇，产率为9 2 0 6 。由液相色谱、核磁共振 等方法对产物进行了表征。 关键词：3 , 4 ，5 三羟基苯甲酸酯氯化苄氢化铝锂氧化膦酰基乙酸三乙酯 3 ，4 ，5 三苄氧基肉桂醇 硕士论文e g c g 中间体3 t 4 5 一三苄氧摹肉桂醇的合成 a b s r a c t 3 , 4 ，5 - t r i s ( b e n z y l o x y ) c i n n a m y la l c o h o lw a ss y n t h e s i z e df r o mm e t h y l3 , 4 ，5 - t r i s ( h y - d r o x y ) b e n z o a t ea c c o r d i n gt oaf i v es t e ps y n t h e t i cr o u t e t r e a t m e n to f m e t h y l3 , 4 ，5 - t r i s ( h y - d r o x y ) b e n z o a t ew i t hb e a z y lc h l o r i n eg a v em e t h y l3 , 4 ，5 - t r i s ( b e n z y l o x y ) b e n z o a t ei n8 4 y i e l d r e d u c t i o no ft h er e s l i l t i n gb e n z y lp r o t e c t e dc a r b o x y l i ce s t e rw i t hl i t h i u ma l u m i n i - t i mh y d r i d ei na n h y d r o u sc o n d i t i o ng a v et h ec o r r e s p o n d i n ga l c o h o li n7 3 y i e l d o x i d a t i o n o f t b ea l c o h o lw i t hp c c a 1 2 0 3o ro x y g e ng a v e3 , 4 5 - l r i s ( b e n z y l o x y ) b e n z a l d e h y d ei n7 7 a n d7 6 y i e 地r e s p e c t i v e l y 3 , 4 。5 - t r i s ( b e n z y l o x y ) e i n n a m a t ew a so b t a i n e di n9 1 y i e l db y r e a c t i o no f3 , 4 ，5 - t r i s ( b e n z y l o x y ) b e n z a l d e h y d ew i t h i r i e t h y lp h o s p h o n o a c e t a t e i nt h e p r e s e n c eo fs o d i u mh y d r i d e r e c l u c t i o no f3 , 4 ，5 - t r i s ( b e n z y l o x y ) c i n n a m a t eg a v et h ef i n a l p r o d u c t3 , 4 ，5 - t r i s ( b e n z y l o x y ) e i n n a m y la l c o h o li n9 2 y i e k ls t r u c t u r ea n dp u t t yo ft h e i n t e r m e d i a t e sa n dt h ef i n a lp r o d u c tw e r ed e t e r m i n e db y1 hn m ra n di - i p l c k e yw o r d ：m e t h y l3 , 4 ，5 t r i s ( h y d r o x y ) b e n z o a t eb e n z y lc h l o r i n el i t h i u ma l u m i n i - u i n h y d r i d e o x i d a t i o n 砸e t i l y l z y l o x y ) c i n n a m y la l c o h o l 3 , 4 ，5 - t r i s ( b e n - 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名；五塾圭鲍 砌年月巧日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：盘起地 斯年月理日 硕士论文e g c g 中间体3 4 。5 一三苄氧摹肉桂醇的合成 1引言 1 1 选题的背景意义 茶叶是倍受人们喜爱的饮料之一，与人们的生活息息相关，其中存在众多有效 成份，表现出令人兴奋的药理效应，如抗癌、抗突变、抗肿瘤形成、抗炎症、抗病 毒及清除自由基和抗氧化等作用。茶叶中的茶多酚( 茶叶中酚类物质及其衍生物的 总称) ，从8 0 年代以来，在医药、农业、日用化工和食品工业都得到了广泛应用。 例如制成的茶多酚片剂、胶囊等具有调节脂代谢、预防动脉硬化作用、预防心脑血 管疾病；另一方面可以作为食品添加剂在粮油食品、方便食品、水产品、肉制品、 调味品、糖果、饮料中都广泛地应用美国医药基金会主席j h w e i s b u r g e r 宣称“茶 多酚是二十一世纪对人类健康产生巨大效果的化合物”。绿茶提取物的主要成分茶多 酚( g r e e n t e a p o l y p h e n o l s ，g t p ) 是一种复合物，主要由儿茶素( c a t e c l l i n s ) 组成，而几茶 素又是由表没食子儿茶素没食子酸酯( e p i g a l l o c a t e c h i ng a l l a t e 9e g c g ) 、表没食子儿 茶素( e p i c a t e e h i ng a l l a t e ，e c g ) 、表儿茶素没食子酸酯( e p i g a l l o c a t e c h i n , e g c ) 和表儿 茶素( e p i c a l c c h i l l e c ) 等单体组成i j , 2 1 。四种物质结构如下图1 1 所示： ( - ) e p i c a t e c h i n ( e c ) ( - ) e p i g a l l o c a t e c h i n ( e g c ) t - ) e p i g a l l o c a t e c h i ng a l l a t e ( e g c g 图1 1e g c g 、e c g 、e g c 、e c 四种物质的结构图 荼多酚的t 要成分为儿茶素及其衍生物，结构中富含酚羟基，其根本的作用是 在f 町提供活泼氢使自由基火活清除体内氧自由基面产生的抗氧化作用，而本身破 氧化形成的自由基由于邻苯二酚结构而具有较高稳定性。另外这种茶多酚的抗氧化 和抗诱变性还表现在它能抑制致癌物质亚硝酸胺形成，具有防癌作用。 科学家们对茶叶保健因了：的探究并未止步于茶多酚。进一步的研究证实，茶多 硕士论文 e g c g 中间体3 5 一三苄氧摹肉桂醇的合成 酚中最有效的活性成分是表没食子儿茶素没食子酸酯【( ) _ e p i g a l l o c a t e c h i ng a l l a t e ，简 称：( - ) 一e c _ , c g 。纯( ) - e c _ , c o 的药理学活性已经在体外和动物试验中得到了更进一步 的研究，数据提示其作用范围相当广泛，其活性包括抗菌、抗病毒、抗氧化( 在水 相中，e g c g 的抗氧化能力 番茄红素 维生素p 维生素e ) 、抗动脉硬化、抗血栓 形成、抗血管增生、葡萄糖静力学调节及抗炎作用。尤其对于心血管疾病来说，( - ) - e c j c g 能起到保护内皮作用，具有促进血管舒张、预防传染病、防止氧化破坏、防 止炎症、防止血小板凝结等非常明确的基本功效。近十年来。世界发达国家特别是 以美国为代表的西方国家广泛将其开发成各种产品，尤其是在f d a 确认其具有药 效作用后，国际需求量日增。儿茶素是茶叶中重要的一类天然活性物质，研究各种儿 茶素的药理活性和协同作用以及在体内的代谢，开发儿茶素类新药，均需大量高纯 度的多种儿茶素单体，尤其是e g c g 单体。当前美国、日本、中国都在进行( ) - e c , c g 治疗癌症的临床研究，( ) e g c g 有望成为新的又一抗癌药物。相信在不久的将来， ( - ) e g c g 将有更广阔的应用前景。 1 2 研究的内容与方案 1 2 i 研究的内容 ( - ) - e g c o 在绿茶中的含量较高，约5 - - 1 0 ，世界所需的( ) - e c , - c o 是从绿茶中 提取，主要采用色谱分离，但成本高，纯度大于9 9 0 的价格约为5 万元公斤。国内 外对该产品的有机合成方面研究很少，只检索到两篇文献与( ) e g - c g 的合成相关1 3 4 1 。 根据逆合成分析，e c r c g 可由下式中a b ，c 三部分合成，图1 2 1 ： o h r = h r = o h 图1 2 1e g c g 的合成图 a r o r o x b c 2 晤 硕士论文e g c g 中问体3 5 一三苄氧基肉桂醇的合成 本文主要研究e g c g 中间体b ，即3 , 4 ，5 三苄氧基肉桂醇的合成。初步拟用3 , 4 ，5 三羟基苯甲酸酯作为合成3 , 4 。5 三苄氧基肉桂醇的起始原料。 1 2 2 研究的方案 由3 , 4 ，5 三羟基苯甲酸酯经五步反应合成e g - c g 的中间体3 , 4 ，5 三苄氧基肉桂醇， 具体合成路线如下所示： ( 1 ) 酚羟基的保护 考虑到后续步骤的影响，先将酚羟基用苄基保护起来。反应式如下： ( 2 ) 酯的还原 由于目标产物中要引进烯键，所以接下来考虑将羟基变成醛基。而直接将酯还原 成醛，反应不易停留在醛的阶段，所以先将酯还原成醇。反应方程式如下： ( 3 ) 醇的氧化 醇氧化成醛的方程式如下： o c c c ：h ：2 0 p 一o c 邮c h 2 0 诊。旧 哟7叱 ( 4 ) 肉桂酸乙酯的合成 肉桂酸乙酯的合成采用w i t t i g - h o m e r 反应。反应的方程式如下： 硕士论文e g c g 中间体3 5 一三苄氧基肉桂醇的合成 岛 拶蟮 ( e t o ) 2 p ( o ) c i - 1 2 c o o e t ( 5 ) 不饱和酯的还原 要选择性地将不饱和酯还原生成不饱和的醇，要求还原剂具有一定的选择性。反 应的方程式如下： 下面将分五章来分别阐述。 4 硕士论文e g c g 中间体3 5 一三苄氧基肉桂醇的合成 2 3 , 4 5 - 三羟基苯甲酸酯酚羟基的保护 2 1 反应原理与保护基的选择 保护的意义是：当一个化合物有不止一个官能团，在官能团a 处进行反应，又 不想影响分子中其它的官能团b ，c 等时，常先使官能团b 、c 与某些试剂反应，生 成其衍生物，待达到目的之后再恢复为原来的官能团，此衍生物在下一步官能团a 的转化时是稳定的。由于在氧化剂存在下酚羟基是不稳定的，后面的步骤中涉及到氧 化反应，所以首先应该考虑到酚羟基的保护。下面将介绍几种常见的醇、酚羟基的保 护基团及相应的脱除情况 5 1 苄醚是保护游离酚羟基的常用保护基 e l 。 2 1 1 甲醚保护基 甲醚是酚羟基的常用保护基，酚甲醚对一般酸、碱、亲核试剂，氧化剂和还原剂、 是稳定的，脱保护的常用方法有酸解，氧化，强亲核试剂取代以及与l e w i s 酸反应， 特别是三溴化硼等k 丽s 酸是脱除甲醚保护基的有效试剂。脱保护有一定的难度，有 待进一步研究 2 1 2 叔丁醚保护基 叔丁醚保护用得较少，曾用于多肽合成中酪氨酸酚羟基的保护及甾类化合物合成 时醇羟基的保护。叔丁醚对强碱及催化氢化稳定，而对酸敏感，稳定性低于甲醚、苄 醚而接近于甲氧甲醚( 甲缩醛) 及四氢吡喃醚( 混合缩醛) 。脱除要用中强度的酸。 如h c o o h 、无水c f 3 c o o h 、h b r - h o a c ，浓h c l - d i o x a n e 或f e c l 3 、t i c h 等l e w i s 酸。 2 1 3 烯丙醚保护基 烯丙醚的制备与苄醚类似。烯丙醚在中等酸性及碱性条件下是稳定的，但在强碱 条件下( 叔丁醇钾二甲基贬砜，1 0 0 1 2 ) 能被脱除。最近该保护基逐渐受到重视，特 别是在寡糖的合成中应用较多。 2 1 4 苄醚保护基 苄醚广泛用于糖环及氨基酸中醇羟基的保护，也足酚羟基常用的保护基。苄醚常 常是结晶性同体，它对碱、某些亲核试剂及氧化剂、负氢金属还原刺是稳定的。对f 酸性水解条件也是稳定的。 常基在很多情况下可用氖解的方式除去，1 0 p d c 是最常用的催化剂，也呵采 用可溶合属( 钠或钾液氨) 还原法，另外，r a n e y n i ，r h a 1 2 0 3 也是常用的氯解催化 剂。而氢原子的来源除了氢气之外，还可以是环己烯、环己二烯、甲酸及甲酸铵等。 预士论文e g c g 中问体3 , 4 。5 - - 三苄氧基肉桂醇的合成 根据反应的特性及上述保护基的概述，选用苄醚保护基，因为苄醚是结晶性固体 对后处理较方便。 用3 , 4 ，5 - 三羟基苯甲酸酯作为原料，选用氯化苄作为苄醚的来源，无水碳酸钾用 以使3 , 4 ，5 三羟基苯甲酸酯形成氧负离子亲核试剂并中和生成的氯化氢，碘化钾作为 催化剂使该亲核反应更容易进行啊。该反应是卤代烃( 氯化苄) 与酚钾按s n 2 机理进 行的反应 2 2 实验 2 2 1 反应路线 反应如下： 2 2 2 实验仪器及试剂 实验仪器如下： j b 5 0 d 型增力电动搅拌器 7 9 - l 型磁力加热搅拌器 6 4 0 2 型电子继电器 z f - i 型三用紫外分析仪 旋转蒸发仪 d z f 1 5 0 型数显恒温真空干燥箱 高效液相色谱仪 d r x 3 0 0 h z 型核磁共振仪 p t h w 型电热套 实验试刺如下： 3 , 4 ，5 三羟甚苯甲酸酯 工业品 碘化钾分析纯 碳酸钾分析纯 氯化繁化学纯 丙酮分析纯 上海标本模型厂 金华仪器厂( 江苏，金坛) 上海浦东跃欣科学仪器厂 上海顾村电光仪器厂 r e 5 2 c 型 郑州长城科工贸有限公司 美国w a t e r s 公司 德国b r u k e r 公司 巩义市英峪仪器一厂 永华特种化学试剂厂 上海凌峰化学试刺有限公司 江苏永华精细化学品有限公司 南京化学试剂一厂 6 硕士论文e g c g 中间体3 4 5 一三苄氧基肉桂醇的合成 n , n - - i 尹基甲酰胺分析纯国药集团化学试剂有限公司 2 2 3 实验步骤 2 2 3 1n j 二甲基甲酰胺( d m f ) 作溶剂 称取3 6 8 9 ( 2 0m m 0 1 ) 原料酯，加入到装有温度计，冷凝管，电动搅拌器，滴液 漏斗的2 5 0 m l 四口烧瓶中，加入无水k 2 c 0 31 6 5 6 9 ( 1 2 0 r e t 0 0 1 ) ，k 1 0 8 9 , 再加入n ， n - 二甲基甲酰胺8 0 m l ，于1 2 0 ( 2 加热搅拌下，l o m i n 慢慢滴加氯化苄9 4 9 9 ( 7 5 m m 0 1 ) ， 滴加完毕后，温度控制在1 2 0 ( 2 ，加热搅拌3 h 。室温冷却后，将反应液倒入3 7 5 m l 冰水中，静置，析出淡褐色结晶，过滤，并用2 5 0 m l 水洗涤，真空干燥。干燥后的 粗产品用9 5 乙醇重结晶，干燥得到白色偏黄的针状结晶5 9 0 9 ( 6 5 ) 2 2 3 2 丙酮作溶剂 称取3 6 8 9 ( 2 0m m 0 1 ) 原料酯，l1 3 8 9 氯化苄( 9 0n m l 0 1 ) ，1 6 5 6 9k 2 c 0 3 ( 1 2 0 r e t 0 0 1 ) ，0 8 9 i ( i ，8 0 m l 丙酮置于装有温度计，冷凝管，电动搅拌器的2 5 0 m l 三口 烧瓶中，7 0 ( 2 下回流2 0 2 4 h 。室温冷却后，减压蒸除丙酮，得到的固体用水将其中 的无机盐溶解，乙酸乙酯萃取，水层用乙酸乙酯洗涤( 2 0 m l x 3 ) ，合并有机层，无 水n a 2 s 0 4 干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯得到粗产品，9 5 7 , 醇重结晶，干燥得到 白色的针状结晶7 6 1 9 ( 8 4 ) 。 2 3 结果与讨论 2 3 1 反应条件对反应的影响 2 3 i 1 溶剂的选择 两种方法的反应物的加量均相同，只是所用的溶剂不同，实验结果如下表2 3 1 1 。 表2 3 1 1 不同溶剂对反应的影响 停留时间和纯度是在液相色谱条件相同p 操作的，流动相：甲醇，杆温：3 0 ，紫外波 k ：2 5 4 n m ；产率是在反麻物加耸相同f 计算所得，3 6 8 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 原料酯，9 4 9 9 ( 7 5 m m 0 1 ) 氯化繁，1 6 5 6 9 k 2 c 0 3 ( 1 2 0 m m 0 1 ) ，o 8 9 k 1 ，8 0 m l 溶刺。 两种方法的区别在于溶剂的不同，致使反应条件的不同。丙酮法的产物纯度高， 杂质少，反应条件也温和，而产率相差不大。液相色谱的停留时日j 一致，说明不丌】溶 剂中得到的是同一产物。所以采用丙酮做溶剂。 7 硕士论文e g c g 中间体3 4 ，5 一三苄氧基肉桂醇的合成 2 3 1 2 氯化苄的用量的影响 当3 ，4 ，5 三羟基苯甲酸酯的酚羟基有一个被保护以后，因为空间位阻的关系，势 必影响它作为亲核基团的亲核反应，所以考虑适当增加氯化苄的用量。表2 3 1 2 列 出了，在固定其他物质的加量的情况下氯化苄用量的影响。理论上将1 分子的原料酯 保护起来需要3 分子的氯化苄 表2 3 1 2氯化苄用量对反应收率的影响。 3 6 s g ( 2 0m m 0 1 ) 3 , 4 ，5 一三羟基苯甲酸酯，1 6 5 6 9 ( 1 2 0m m 0 1 ) k 2 c 0 3 0 s g a ，8 0 l n l 丙 酮。7 0 c 下回流2 0 2 4 h ，蒸除丙酮，用水将其中的无机盐溶解，乙酸乙酯萃取，9 5 7 , 醇重结 晶。 由表可见，较佳的反应条件为氯化苄摩尔用量为原料量的4 5 倍，即过量5 0 * 6 。 2 3 2 产物的结构表征和含量分析 2 3 2 1 熔点测定 用显微熔点测定仪测定经乙醇重结晶后的产物3 , 4 ，5 三苄氧基苯甲酸酯( 化合物 2 ) 的熔点，两种方法，即d m f 法和丙酮法的熔程分别为9 6 9 8 c ，9 7 9 9 。 2 3 2 2 液相色谱( h p l c ) 采用高效液相色谱法对产物进行定量( 定性) 分析嘲。 液相色谱分析条件： 流动相：甲醇 流速：l m l m i n 柱温： 3 0 紫外检测波长： 2 5 4 n m 色谱柱： 汉邦l i c h r o s p h e rc d p 5p4 6 m m x 2 5 0 m m 两种方法的产物的液相色谱图谱见图2 3 2 2 1 和2 3 2 2 2 。 图中主要产物的停留时间一致：4 7 0 8 m i n ( 丙酮法) ，4 7 2 3 m i n ( d m f 法) ，则町判 定为同一物质。 产物液相色谱的纯度( 未重结晶) 分别为：9 4 4 4 ，8 3 4 6 。 8 硕士论文e g c g 中间体3 4 5 一三苄氧基肉桂醇的台成 ； m ，塞 4 4 。柚j i ；黧l ；! i 一。i j 蠡l liij l ；i； 9 鲶一琵了。莲 ；。：囊h、言 颂七论文e g c g 中问体3 , 4 。5 - - - - - 苄氧摹肉桂醇的合成 由谱图2 3 2 3 可知实验所得产品就是目标产物3 , 4 ，5 三苄氧基苯甲酸酯。 ii ； ii 上一 l i ，h v j t 。t 。一 霉1 0 ol r。k 1w 一i 一 图2 3 2 33 , 4 5 三苄氧基苯甲酸酯的1 h n m r i o 熬莎。 器州 唆n 硕士论文e g c g 中何体3 , 4 5 一三苄氧基肉桂醇的合成 33 , 4 ，孓三苄氧基苯甲酸酯的还原 3 1 反应原理与还原剂的选择 3 1 1 金属氢化物为还原剂 目前。金属氢化物已成为还原羰基化合物为醇的首选试剂，这些方法具有反应条 件温和，副反应少及产率高的优点，特别是某些烃基取代金属化合物，显示了对官能 团的高度选择性和较好的立体选择性。在复杂天然产物的合成中，较之其他还原法显 示出更多的优点。最常用的为氢化铝锂( l i a l h 4 ) 、氢化硼钾( 钠、锂) k ( u a 、l i ) b h 4 1 。 已经发展了化学和立体选择性好的试剂，例如硫代氢化硼钠( n a b h 2 s 3 ) 、三仲丁基 硼氢化锂【( c h 3 c h 2 c h ( c h 3 ) 3 b h l i ) 等唧 3 1 1 1 氢化铝锂1 1 0 , 1 1 i 氢化铝锂是还原羧酸衍生物的常用试剂。氢化铝锂可将酰胺、腈、羧酸、羧酸酯、 酰卤及酸酐还原为相应的胺和醇。还原过程通过氢化铝锂的负氢离子转移实现。以氢 化铝锂还原酯成醇为例，铝上的负氢转移到羰基碳上，铝与氧结合，分步形成烃氧基 铝中间体，其反应机理如图3 1 1 1 。 。i i i n 咔o r 0 + 著屿一肛l y 一。0 + r o a 峨 r - c = o + r o 五i h 2 ，r c n 2 一。一辛i h 2 + r c h 2 0 h 。 ! i 。 6 r 图3 1 1 1氢化铝锂还原酯的机理图 氢化铝锂可和质子溶剂释放出氢气，因此反应应在极性 # 质子溶剂中进行。在反 应终了时，需将生成的烷氧铝盐水解才能释放出产物来。 3 1 1 2 硼氢化物1 1 2 1 3 i 硼氢化物还原荆包括硼氢化钠，硼氧化钾和硼氧化钠或硼氧化钾与其他会属盐 ( 氯化锂、氯化镁等) 的混合物，其中最常用的是硼氧化钠。硼氢化钠还原能力比氧 化铝锂能力弱，主要用f 还原醛，酮和酰氯。能在分子中含有环氧基、酯、腈、硝基 等官能团存在f ，选择性还原醛，酮和酰氯。在l e w i s 酸如三氯化铝存在下，还原能 力大大提高，町顺利地还原酯，甚至可还原某哆羧酸。近年来，化学工作肯研究并报 道了许多新的还原方法，如用n a b f l t p l 2 、n a b h 4 p h 2 s 0 4 、n a b h 4 p b o p 、z n ( b h 4 1 ) 2 体 系等还原段酸成醇以及还原羧酸成醛的特殊方法。 硕士论文e c _ g 中同体j , 4 ，一三苄氯基冉挂醇的合成 硼氢化钠对简单脂肪酯类的还原很慢，应用价值不大。但当酯基的- 位有吸电 子基团取代时，增加了羰基碳的正电荷，利于被硼氢化物的进攻。 3 1 。1 3 烃氧基铝氢化物 氢化铝锂是一个强还原剂，能还原醛、酮、羧酸、酸酐、酰氯、酯、酰胺、亚胺 等多种官能团。所以，在分子内含有诸如上述多个官能团时，氢化铝锂的还原往往缺 乏选择性。此外，尽管氢化铝锂还原某些官能团时，是分步完成的。但由于还原能力 太强，不能停留在中间阶段。如氢化铝锂还原酯，经过中间产物醛，再进一步还原成 醇。实际操作中无法使反应停留在醛的阶段。当氢化铝锂中的部分氢被烃氧基取代， 得到烃氧基氢化铝锂，可降低还原能力，达到选择性还原某些官能团的目的。这些化 合物在有机溶剂中，低温下的溶解度也有所增加。例如三叔丁氧基氢化铝锂在合成上 是有用的还原试剂。 。 3 114 硼烷、氢化铝及其衍生物1 1 4 1 硼烷( b h 3 ) ，通常以乙硼烷( b 2 i ) 形式存在，是一个强还原剂，能还原醛、酮、 酯、羧酸、酰胺和腈等。 硼烷与金属氢化物之间反应活性的主要区别在于硼烷是强路易斯酸，能与富电子 原子配位结合。因此，硼烷在还原羰基时，增加羰基的电子密度有利于提高反应活性。 硼烷还原酯的活性小，可用于选择性还原含酯基的醛、酮化合物。 硼烷最广泛应用的是在于选择性还原羧酸。含卤素、酯、腈等基团的羧酸，用硼 烷可选择性地还原羧基成醇。 氢化铝( a i h 3 ) 如同硼烷( b h 3 ) 也是路易斯酸，具有亲电性。3 m o l 氢化铝锂和 1 m o l 的三氯化铝作用生成氢化铝。实际制备时常常会存在含氯氢化铝，如c 1 2 a l h ， c 1 a i h 2 。 3 l i a i h 4 + a i c l 3 + 4 a i h 3 + 3 l i c l 氢化铝能还原醛、酮、酰氯，环氧化物、羧酸、叔酰胺、酯和腈等。a ，b 不饱 和羰基化合物经氢化铝还原得到烯丙醇化合物。 c h 2 ( c h 2 ) 4 c h 3 l i a i h 4 a i c l 3 c h 3 ) 3 c h 2 ( c h 2 ) 4 c h 3 烃基铝氯化物类似于烃基硼烷，最常用的足二异r 基氯化铝( d i b a l ) 。二异r 基氢化铝主要用于还原酯、内酯和腈。二异丁基氢化铝的酯还原得到高收率的醇，还 硕士论文 e c c g 中间体3 4 5 - - - - 苄氧基肉桂醇的合成 可以用于酯或腈的部分还原( 一般情况下反应温度要求7 8 c ) 。 3 1 2b o u v e a l u t - b i a n c 反应 本反应是将羧酸酯用金属钠和无水乙醇直接还原生成相应的伯醇，主要用于高级 脂肪酸酯的还原 由于催化氢化和氢化铝锂的广泛应用，此法在实验室中已少采用，但因其简便易 行，在工业上仍较广泛应用。如心血管药物乳酸普尼拉明( p r e n y l a m i n e ) 中间体的制 备 孙f 姗日景$595c f 删删 - - - - - - - _ - - _ - - - _ _ -、r u r 、u r 、u n u 。l 抽i r r ? h o c 2 h 5 图3 1 2b o u v e a l u t b l a n c 反应的历程图 r 0 ，6 c i h r o h h 夕h 3 1 3 电解还原法 与化学试剂还原法比较电解还原法有下列优点：产率较高，产物较纯，原材科成 本较低，但存在能耗较高的问题。 电解还原发生于电解池的阴极。由f 有机物分子绝大多数不能离解，冈而电解还 原的基本过程足：氢离子庄阴极接受电f 形成原f 氧，由原子氢还原有机化合物。但 由于二电解材料和电解液的组分不刚，可能具何不同的反应机理。电解还原的应用范围 较广，羧酸及衍生物、硝基、醛、酮、不饱和键等均r 采用电解还原，但应用最多的 是硝基化合物和羧酸衍生物的还原。在强释氧超电子电极的电解还原下，还原成醛、 醇甚至烃；酯可还原为醛、醇；酰胺、腈可还原为胺。 三 o h 一 硕士论文e g c g 中问体3 , 4 5 - - 三苄氧基肉桂醇的合成 主要是将饱和酯还原为相应的醇，经综合分析，确定用氢化铝锂作为将3 ，4 ，5 一 三苄氧基苯甲酯还原成醇的还原剂。 3 2 实验 3 2 1 反应路线 反应如下： 3 2 2 反应试剂 四氢呋喃 二苯甲酮 氢化铝锂 浓盐酸 乙醇 3 2 3 实验步骤 分析纯 化学纯 工业品 分析纯 分析纯 t h f 上海凌峰化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 天津市北斗星精细化工有限公司 南京化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 3 2 3 1t h f ( 四氢呋喃) 的预处理 向t h f 中加入剪成片状的钠，并加入很少量的二苯甲酮。先抽真空，后通n 2 ( 保 证反应装置中n 2 的氛围，即赶出其中的空气) ，加热回流。 3 2 3 2 还原反应 称取o 1 2 9 l a h ( 3 2 m m 0 1 ) ，置于装有温度计，冷凝管，滴液漏斗的5 0 m l 三口 烧瓶中，然后加入5 m l 经处理的t h f 溶解，升温至6 0 。将o 9 1 9 ( 2m m 0 1 ) 化合 物2 溶f5 m l 处理过的t h f 溶液中，磁力搅拌f ，将该溶液经滴液漾。 慢慢滴加到 己加入氢化铝锂的烧瓶中。滴完后，温度控制在6 0 ，加热搅拌2 h 。冰水浴冷却下 慢慢滴加5 m l 水，并搅拌。然后将反应液倒入4 m l ，6m o l l 的h c i 中，静置，析 出淡黄色结晶，过滤，真空_ f 燥，再用8 5 , 醇重结晶，干燥得白色针状结晶o 6 6 9 ( 7 3 ) 。 3 3 产物的结构表征和含量分析 1 4 硕士论文 e g c g 中间体3 , 4 5 一三苄氧基肉桂醉的台成 3 3 1 熔点测定 用显微熔点测定仪测定经乙醇重结晶后的产物3 , 4 ，5 三苄氧基苯甲醇的熔点为 1 0 6 1 0 8 1 2 3 3 2 液相色谱( 脚? l c ) 反应生成的产物液相色谱的纯度为：9 9 6 5 ，见图3 3 2 。 磊麓4 0 2 0 ； 鑫雉 乏。 ； ；i 誊 一 l | ： ；，：萋 镕一、一一 w 。_ 一一_ _ _ 一+ 一4 _ - _ _ _ _ 一1 _ _ 一” l t 瓣i 4 0 0 e o o， e q o 柚瓣 n 图3 3 23 , 4 ，5 三苄氧基苯甲醇的液谱图 主要产物峰的停留时间：3 8 0 3 m i n ，纯度：9 9 6 5 。 将3 , 4 ，5 三苄氧基苯甲酸酯( 化合物2 ) 与3 , 4 ，5 三苄氧基苯甲醇( 化合物3 ) 用 高效液相色谱分析。通过比较在相同条件下两物质的停留时间，定性地判断是否为不 同物质，以确定产物是否生成。结果见表3 3 2 。 表3 3 2化合物2 与化合物3 的相关液谱数据 该液相色谱的色谱柱是极性很小的c l s 柱，流动相为纯甲醇。根据相似相容的原 理，极性大的物质会优先被流动相冲出，即1 生色谱柱停留的时间短。理论上化合物3 的极性大于化合物2 的极性，所以化合物3 的停留时日】短。表3 3 2 中数据也符合理 论的分折，i r 以断定肓产物，i 三成。 3 3 3 核磁共振图谱 对3 a ，5 三繁氧接苯甲醇的。h n m r ( 5 0 0 m h z ) 谱图解析如下( 溶制为c d c l 3 ) ： ( 1 ) 1 5 7 p p m 处的峰为连接亚甲基的羟基一o h 峰； ( 2 ) 4 6 1 p p m 处的峰为连接羟基的c h 2 上的h 质子的峰； 1霉，_t-辱 硕士论文e c _ , c ( 3 中间体3 4 5 一三苄氧基肉桂醇的台成 ( 3 ) 5 0 7 p p m ，5 1 4 p p m 处的峰为苄氧基上的c h 2 上的h 质子峰，分别是对位 和间位上的c h 2 上的h 质子峰； ( 4 ) 6 7 1 p p m ，7 3 9 p p m 处的峰为苯环上的h 质子的峰，分别是苯甲醇的苯上 的h 质子的峰和苄氧基的苯上的h 质子的峰。 翁釜i 瓣 1 “；5 8 。一。一+ ：” 图3 3 1 33 ，4 ，5 三苄氧基苯甲醇的1 h n m r 文献上：1 h n m r ( c d c l 3 ，3 0 0 m h z ) 67 5 2 7 2 5 ( m ，1 5 h ) ，6 6 7 ( s , 2 h ) ，5 1 l ( s ，4 h ) ， 5 0 6 ( s ，2 h ) ，4 5 6 ( s , 2 h ) ，1 , 9 1 ( b rs i h ) 。由谱图3 3 3 对比文献可知实验所得产品是目 标产物3 , 4 ，5 三苄氧基苯甲醇。 1 6 硕士论文 f _ f g c g 中间体3 4 5 一三苄氧摹肉桂醇的合成 4 3 , 4 , 5 - 三苄氧基苯甲醇的氧化 醇经氧化可生成羰基化合物，生成的产物取决于醇的结构、所用的氧化剂及氧化 反应条件。一级醇经过温和氧化生成醛，醛进一步氧化生成羧酸。二级醇可氧化成酮， 如果剧烈氧化可发生碳碳键断裂生成两分子羧酸。 4 1 反应原理与氧化剂的选择 4 1 1 铬的氧化物 铬氧化剂是一类具有多种反应性能的六价铬试剂，几乎可以氧化所有可被氧化的 基团，通常可以控制氧化条件主要生成一种产物。在氧化过程中如醇氧化，铬由六价 被还原为四价。 用作氧化醇的铬的化合物是一类六价铬的化合物，包括氧化铬( ) ( 即铬酐， c r 0 3 ) ，重铬酸盐，氧化铬吡啶配位化合物( c o l l i n s 试剂) ，氯铬酸毗啶鲶盐( p c c ) 等。这些试剂都需要在酸性条件下进行反应，它们是使伯醇氧化成醛，仲醇氧化成酮 的最普遍的氧化方法。醇的铬酸氧化机理是：醇和铬酸作用首先形成铬酸酯，随后酯 发生断裂生成醛、酮，通常铬酸酯的分解是决定反应速率的步骤；但对于位阻大的醇 来说，铬酸酯的生成则是决定速率的步骤。对于酯的裂解有分子内过程和分子问过程 的两种解释。 、一h + 一一c h _ + h 2 0 c 秣h 一 c 一。， 铲0 s h h ，越 一。，+ h 3 j 用铬酸将伯醇氧化成醛的效果不理想，一方面足生成的醛易被继续氧化成酸；另 一方向足醛醇在酸性条件f 町缩合成半缩醛，进而坡氧化成酯。 c o l l i n s 试剂( c r 0 3 ( p y ) 2 ，c h 2 c 1 2 ) 同样也适用f 氧化伯醇成醛，但c o l l i n s 试荆 存在一些缺点：易吸潮，不稳定，难保存，需在无水条件下反应；为使氧化反应加快 和反应完全，需用过量( 5 倍以上) 的试剂；配制时容易着火等。自1 9 7 5 年c o r e y h 0 一 oi口i0 0 硕士论文e g c g 中间体3 4 5 一三苄氧基肉桂醇的合成 等人报到用氯铬酸吡啶络盐( p c c ) ，重铬酸吡啶鲶盐( p d c ) 的氧化法以来，p c c 法成为目前使用最广泛的伯醇和仲醇氧化成醛和酮的方法【1 5 , 1 6 。 用p c c 法进行氧化的问题之一是，反应中易生成含铬离子的黑褐色胶状物质， 给后处理带来麻烦。克服这一问题的方法是将p c c 等负载在硅胶、3 a 分子筛、氧化 铝等无机载体或聚乙烯吡啶树脂、离子交换树脂等各种高分子载体上。这样不但使反 应后处理简单，而且可控制反应的选择性，并使氧化效率提高【1 7 , 1 5 , 1 9 用铵的配合物或卤铬酸锚盐如j o n e s 试剂、s c a r r e t 试剂、氯铬酸吡啶镱盐( p c c ) 、 氯铬酸喹啉褥盐( q c c ) 、氟铬酸喹啉鼯盐( q f c ) 、溴铬酸喹啉镝盐( q b c ) 、溴铬酸苯并 咪唑鲦盐( b m c ) 、重铬酸吡啶鲶盐、重铬酸喹啉镛盐也可以在温和的条件下将苄醇氧 化成苯甲醛，例如用溴铬酸苯并咪唑箱盐氧化苄醇反应6h 苯甲醛产率为“；用可 再生的聚吡嗪与过氧化六价铬的配合物与苄醇在室温下作用，氧化剂与苄醇摩尔比 为2 ：l ，苯甲醛产率可达1 0 0 2 0 i ： c 忡呐h ( p y 。z c r o s ) n c h 【2 c 1 2 ，室温，5 h 泸 ( p y z 2 c r 0 5 ) n 是以吡嗪为载体的c r o ( 0 2 h 聚合体。 4 1 2 二氧化锰 二氧化锰在中性条件下将醇氧化成醛或酮。活性二氧化锰( m n 0 2 ) 是q 。d - 不饱 和醇( 即烯丙醇、炔醇、苄醇等) 进行选择性氧化的氧化剂，反应条件温和，常在室 温下反应，反应缓慢时，可回流加热，收率均较高。常用的溶剂有水、苯、石油醚、 氯仿、二氯甲烷、乙醚、丙酮等，将活性m n 0 2 悬浮于溶剂中，加入要氧化的醇，室 温下搅拌，过滤，浓缩即可，操作简单方便。氧化反应是醇被吸附于m n 0 2 表面进行 的，会受到所用溶剂的影响。但m n 0 2 的活性是关键，其氧化活性随制法不同而异( 常 用硫酸锰和高锰酸钾反应，或者用氯化锰四水合物与商锰酸钾制得) ，即使制法相同， 其活性也不一定相同。活性不同的原因之一在于m n 0 2 的脱水程度的不同，一般地， 粉梓程度好和长时间高温( 2 0 0 ) 处理过的m n 0 2 ，其活性均会提高。 活性m n 0 2 的最大优点在于它的选择性好，反应条件温和，叔胺等不会被氧化， 故被用于生物碱、维生素a 等天然产物的合成或结构的确定，反应时间艰据m n 0 2 用垦、活性大小面定。 4 1 3 含铁氧化合物 高铁酸钾( k 2 f e 0 4 ) 具有良好的氧化活性，在酸性和碱性介质中，电对f e ( v i ) f e ( 1 1 1 ) 的标准还原电位分别是2 2 0 v 和0 7 2 v ，其电极电位明显高j 二电对m n ( v i ) m n ( i v x p h 为l 和1 4 时，耳m n 0 4 m n 0 2 ) = 1 6 7 9 和o 5 8 8 ) 及c r ( v i ) c r ( i i i x 在酸性和碱性介质 硕士论文e g c g 中间体3 4 5 一三苄氧摹肉桂醇的合成 中e ( c r z 0 7 c r 3 + ) = 1 3 3 和1 2 2 ) 。 因此，f e 0 4 z 是比m n 0 4 或c r 2 0 7 z 。氧化性更强的 氧化剂，而且f e 不同于c r 和m n ，是无毒无害的，其副产物铁锈对人和环境影响较 小。因此，高铁酸盐在有机物的氧化合成方面有应用潜力。 4 1 4 催化脱氢( 用分子氧氧化) 分子氧是一种洁净的“绿色”化工生产氧化剂。它比传统的具有化学计量的氧化 剂具有诸多的优点。如常用的重铬酸盐和高锰酸盐等氧化剂被用作非催化法醇类氧化 反应时【2 1 1 ，不但难以控制醇类的部分氧化( 往往会有羧酸生成) ，而且还会产生大量 的金属盐类废料，并且它们很容易以残留物的形式混进主产物。使用分子氧时，唯一 的还原副产物是水，且易得，廉价经济。近年来开始采用对环境比较友好的分子氧代 替传统的氧化剂用于醇类的氧化研究，并有望用于大规模的工业化生产因此，高效、 高选择性、能够活化分子氧的催化剂的研究与开发一直是氧化反应研究中的热门课 题。 从经济和环保角度讲，用分子氧作氧化剂较为合理，因为它经济无毒，主要生成 水。通过空气氧化主要就是要找到合适的催化剂，使其工艺简单，选择性高，收率高， 无污染。 1 9 9 6 年，m a r k o 等人深入研究了铜胺络合物催化氧化醇成醛、酮的反应，发现 了一种有效的铜胺催化系统，能在温和条件下将伯醇，仲醇、烯丙醇和苄醇氧化成相 k e u o c 叱 r z - - n n z ( d ) 弋 a r c h 2 0 h 图4 1 4 1铜乐僭化刺催化瓴化畔为瞪的一般机理 应的醛、酮，收率很高瞄l 。邻 硝基苯甲醇在空气中用铜胺络 合物催化氧化就可生成邻硝基 苯甲醛，产率可达1 0 0 。 根据m a r k o 等人提出的铜 系催化剂催化氧化醇为醛、酮 的一般机理，芳香醇以苯甲醇 为例，在铜系催化刺存在下氧 化成苯甲醛的机理如图4 1 4 1 所示。首先，氯化亚铜与l ，l o - 菲哕啉形成配合物l 2 c u c i ，再 与肼二甲酸二乙酯反应，生成 肼合亚铜配合物a 。a 与空气 中的氧作用被氧化成b ，接管 发生过氧键断裂和分子内氢转移，生成氢氧化铜衍生物c 。c 与苯甲醇加成失去一分 子水，得到载料催化剂d 。d 经分子内氢转移反应生成配合物e ，同时形成碳氯双键。 1 9 ：、j 一 ；”qi卜：似