（化学工艺专业论文）4（222三氟乙氧基）苯胺的合成工艺研究.pdf

摘要 4 ( 2 ，2 , 2 三氟乙氧基) 苯胺是一种重要的精细化工中间体，在医药、农药以及染料 行业有着广泛的应用。本文以4 - 氯硝基苯和三氟乙醇钠为原料，经过亲核取代反应制 得4 ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 硝基苯；然后在钯炭催化作用下，加氢还原制得4 ( 2 ，2 ，2 三氟 乙氧基) 苯胺。 对于三氟乙氧基亲核取代反应，主要讨论了内部结构因素、外部环境因素对该反 应的影响。其中内部结构因素包括：取代基团、离去基团对反应的影响；外部因素包 括：反应温度、反应时间、原料配比、溶剂种类及其用量等因素对产物得率的影响。 通过单因素分析得出最佳工艺条件为：采用n ，n 一二甲基甲酰胺为溶剂，反应物料比 n ( 4 氯硝基苯) ：n ( 三氟乙醇钠) = 1 ：2 ，反应温度为1 0 0 ，反应时间为3 h ，4 - ( 2 ，2 ，2 一三 氟乙氧基) 硝基苯的得率为9 8 5 ，产品纯度达到9 9 8 。产物结构经m s 验证。 对于加氢还原反应，主要讨论了压力、反应温度、反应时间、催化剂投料量等因 素对反应的影响，研究了催化剂钯炭的回收利用。通过单因素分析得出最佳工艺条件 为：采用乙醇为溶剂，钯炭为催化剂，反应温度为7 0 ，反应时间为1 h ，产物4 ( 2 ，2 ，2 - 三氟乙氧基1 苯胺的得率为9 7 0 ，产品纯度达到9 9 9 。产物结构经过1 hn m r 、i r 、 m s 验证确认。 关键词：4 ( 2 ，2 ，2 一三氟乙氧基) 苯胺，4 - ( 2 ，2 ，2 - 三氟乙氧基) 硝基苯，4 一氯硝 基苯，三氟乙醇，亲核反应，钯炭催化剂，催化加氢 a b s t r a c t 4 - ( 2 ，2 ，2 t r i f l u o r o e t h n x y ) a n i l i n e ，a so n eo ft h em o s ti m p o r t a n tc h e m i c a lm a t e r i a l s ，w a s w i d e l ya p p l i e dt om e d i c i n e ，p e s t i c i d ea n dd y e s t u f f 4 ( 2 ，2 ，2 - a d f l u o r o c t h o x y ) n i t r o b c n z e n ew a s p r e p a r e df r o m4 - c h l o r o n i t r o b e n z e n ea n ds o d i u m2 ，2 ，2 - t r i f l u o r o e t h y l a t e t h r o u g h n u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o nr e a c t i o n , a n dt h e nw a sh y d r o g e n a t e db yp a l l a d i u m - c a r b o nc a t a l y s tt o o b t a i nt h et a r g e tp r o d u c t4 - ( 2 ，2 ，2 - t r i f l u o r o e t h o x y ) n i 缸 o b e n z e n e t l l i sd i s s e r t a t i o nm a d es t u d i e so nt h ee f f e c to fi n t e r n a ls u - u c t u r ef a c t o ra n de x t e r n a l e n v i r o n m e n t f a c t o r t h ee f f e c to fs u b s t i t u t e ds u b s t r a t e sa n d l e a v i n gg r o u p s o n t r i f l u o r o e t h o x y l a t i o nw a si n c l u d e di nt h ei n t e r n a ls t r u c t u r ef a c t o r t h ee f f e c to fr e a c t i o n t e m p e r a t u r e , r e a c t i o nt i m e ，m a t e r i a lr a t i o ，s o l v e n t , a n dd o s a g eo fs o l v e n to n t r i f l u o r o e t h o x y l a t i o nw a si n c l u d e di nt h ee x t e f n a le n v i r o n m e n tf a c t o r t h r o u g ht h er e s e a r c ho f s i n g l ef a c t o ra n a l y s i s ，t h eo p t i m i z e dt e c h n o l o g yw a sa sf o l l o w s ：n ，n - d i m e t h y l f o r m a m i d ea s s o l v e n t ，n ( 4 - c h l o r o n i t r o b e n z e n e ) ：n ( s o d i u mt r i f l u o r o c t h y l a t e ) = 1 ：2 ，t e m p e r a t u r e1 0 0 ，t i m e 3 h t h ey i e l do f4 - ( 2 ，2 ，2 - t r i f l u o r o e t h o x y ) n i t r o b e n z e n ec o u l db er e a c h e d9 8 5 i na p u r i t yo f 9 9 8 t h es t r u c t i l r eo f t h ep r o d u c tw a sc h a r a c t e r i z e db ym e a n so f m s d i s c u s st h ee f f e c to fp r e s s u r e ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e ，c a t a l y s td o s a g eo n h y d r o g e n a t i o na n dr e c l a m a t i o no fp a l l a d i u m c a r b o nc a t a l y s t t h r o u g ht h er e s e a r c ho fs i n g l e f a c t o ra n a l y s i s t h eo p t i m i z e dt e c h n o l o g yw a sa sf o l l o w s ：e t h a n o la ss o l v e n t , p a l l a d i u m - c a r b o n c a t a l y s t ，t e m p e r a t u r e7 0 ，t i m el h ，t h ey i e l do f4 ( 2 ，2 , 2 - t r i f l u o r o e t h o x y ) a n i l i n ec o u l db e r e a c h e d9 7 o i nap u r i t yo f9 9 9 t h es t r u c t u r eo ft h ep r o d u c tw a gc h a r a c t e r i z e db ym e a n s o f l h n m r 、i r a n d m s k e y w o r d s ：4 - ( 2 ，2 2 - t r i f l u o r o c t h o x y ) a n i l i n e ，4 - ( 2 ，2 ，2 - t r i f l u o r o e t h o x y ) n i t r o b e n z e n e ，4 - c h l o r o n i t r o b e n z e n e ，t f i f l u o r o e t h a n o l ， n u e l e o p h i l i c r e a c t i o n , p a l l a d i u m - c a r b o nc a t a l y s t , c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o n 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 己在论文中作了明确的说明。 研究生签名： 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：匮滥如田年7 月矿日 1 引言 1 1 课题背景 目前，我国氟化学品主要包括：氟碳化合物，含氟聚合物以及有机氟精细化工品 3 大类。而有机氟精细化工品又分为：氟农药、氟医药、氟染料、含氟芳香族中间体、 含氟表面活性剂和氟惰性流体等【i 】。含氟芳香族化合物可作为医药、农药等生理活性 物质，也可作为染料、试剂、助剂等【2 j 。它的开发往往是以较简单的含氟芳香化合物 为起始原料，亦即从中间体开始合成较为复杂的含氟芳香化合物。 氟原子电负性为4 0 ，在己知元素中最大( h2 1 ；c2 5 ；c l3 o ；f4 o ) ，范德华 半径( 1 3 5 x 1 0 0 0 m ) 较小，与氢原子( 1 1 x 1 0 1 0 m ) 接近，这2 种特性决定了含氟化合物独特 的物理化学性质。在芳香族化合物中引入氟原子后，不仅可显著改变化合物的物理、 化学性质，而且还会使芳香族化合物产生许多新的、特殊的功能1 3 】。由于氟原子半径 小，又具有较大的电负性增加了氟与碳的亲核作用。氟原子很难以r 的形式离去，而 且由于c f 键得键能较大( c f4 8 5 1 0 m o l ；c - h4 1 6k j m o l ；c - c i3 2 8k j m o l “) ，它 们所形成的c f 键键能要比c - h 键键能大得多，明显地增加了含氟有机化合物的稳定 性，也难以自由基形式离去。这样，代谢过程中，酶往往不能以断裂c h 键的方式断 裂c f 键，结果是含氟化合物因伪拟效应参与代谢但又不能按正常的过程进行，在一 定的阶段就出现了代谢障碍。具有显著的抗代谢性并产生种种效应。当氟原子取代了 这类化合物中的氢原子，此类脂化合物在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物 体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。 所以含氟化合物比不含氟化合物在医药，农药等药物性能上具有用量少、毒性低、 药效高、代谢能力强的特点，这些生物活性含氟化合物作为活性更强、选择性更高的 药物及农药已被广泛应用。随着生命科学的发展，生物活性含氟化合物具有更为深刻 的意义，即这些化合物可作为标记的化合物模拟体内代谢过程，为研究生命现象提供 了重要手段卜卯。用在染料上，由于c f 键键能大、键长短、无伸缩性、折光率小等特 点，氟原子引入染料分子后，反应活性高、稳定性好，使被染物具有色泽鲜艳、耐晒、 耐烟熏、不易褪色等优点。作为试剂、助剂等方面，其活性、稳定性、光泽性也得到 增加。由于许多氟原子取代的底物在作为生物过程的选择性抑制剂、酶或代谢过程的 探针、抗代谢物等方面具有重要作用，导致近年得到了不少国内外有机化学工作者和 有关公司的研究与开发1 4 6 7 j 。 三氟乙氧基苯胺作为一种重要的中间体，在医药、农药、以及染色剂等方面都具 有广泛的应用价值。 在医药行业中，将c f 3 c h 2 0 等作为功能基引进药物的结构中，由其合成主要药 物有中枢神经兴奋剂氟替尔、取代吡啶类胃壁细胞质子泵阻断剂( 用作抗溃疡剂) 如： i 兰索拉唑( l a n s o p r a z o l e ) ，系继奥美拉唑之后由武田公司开发的世界上的第二个质 子泵抑制剂类抗溃疡药。质子泵抑制剂为高效治疗溃疡性疾病的药物，由于在吡啶环 上引入三氟乙氧基，显示更好生物活性，与奥美拉唑相比具有更好疗效和较小副作用， 主要用于消化道溃疡、返流性食管炎、消化道出血和预防放、化疗引起的呕吐等。抗 心律失常药物氟卡尼、镇痛药物苯并二氮杂卓和排尿困难治疗药物k m d 一3 2 1 2 等。 在农药行业中，主要用于合成除草剂三氟硫甲基等。 在农药行业中，将c f 3 c h 2 0 等作为功能基引进药物的结构中，主要用于合成除 草剂三氟硫甲基等。 在染料行业中，将c f 3 c h e o 引入苯环中可以明显改善染料的耐光、耐候和化学 稳定性。例如：l ，3 二氨基- 4 ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 苯及其有机或无机酸盐，因具有色 度良好，着色快，无毒等优点而用作于头发染色剂i s 。 在合成材料改性方面，将c f 3 c i - 1 2 0 等作为功能基引进材料中，具有耐低温、耐 热、阻燃、耐溶剂等性能，广泛应用于航天航空、电子电表等领域；具有更优良的聚 合性，容易与其他丙烯酸酯、苯乙烯、丙烯腈、醋酸乙烯等共聚，因为具有三氟甲基 基团，聚合物具有良好性能，在树脂功能性的改性等方面具有良好的发展前景，广泛 应用于涂料、光学信息传输、信息化学品、印刷电路、抗光蚀剂材料等多个领域得到 应用。另外在聚酯合成中，引入o c h 2 c f 3 ，可以提高平衡常数，得到期望分子量的 聚酯【删。 4 ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 苯胺作为一种重要的本实验重要的含氟芳香族中间体，在医 药农药领域有着广泛应用。目前，国外对4 ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 苯胺的研究尚未成熟， 虽然已经得到较为成熟的制备方法，但仍有一定的缺陷。 1 24 - ( 2 & 2 - 三氟乙氧基) 苯胺国内外研究概况 目前国内对三氟乙氧基化合物的研究，主要集中于三氟乙氧基吡啶类、三氟乙氧 基嚼唑类和三氟乙氧基嘌呤衍生物等，而对于三氟乙氧基苯类的研究报道较少删。国 外对此类物质的研究则较早，始于2 0 世纪9 0 年代，采用4 硝基苯酚钠和甲磺酸三氟乙 酯为原料合成4 - ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 硝基苯，然后再还原的方法【1 0 1 。2 0 0 2 年k a m a la 等人报道了：以4 硝基苯酚和三氟碘乙烷为原料，用二甲基亚砜( d m s o ) 作溶剂， 在氟化钾催化作用下合成三氟乙氧基硝基苯，再还原的办法【l ”。关于此产品的合成的 最新报道是2 0 0 5 年i s m a e lt e j 睨x , 等人采用二硝基苯和三氟乙醇为原料，用n ，n 一二甲基 甲酰胺作溶剂，以叔丁基氟化胺( t b a f ) 作为相转移催化剂合成三氟乙氧基硝基苯， 然后还原得到三氟乙氧基苯胺h 2 1 。 上述报道的有关于4 ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 苯胺的研究成果中，有不少值得借鉴的方 2 法和合成路线：如2 0 0 5 年i s m a e l1 e j e f o 等人的报道的方法，在室温下即可反应，但是 t b a f 3 h 2 0 用量却非常大：其它的方法则普遍存在转化率低，反应时间长，操作繁琐 等缺点，使得这些不适用于工业化生产。所以，本课题在寻找一种新方法的同时，重 点解决工业生产中涉及到的溶剂选择回收，后处理方法等工艺方面的问题。 1 2 i4 啦，2 ，2 - 三氟乙氧基) 苯胺的几种合成方法及存在的问题 上述合成4 一( 2 2 ，2 - 三氟乙氧基) 苯胺的方法，主要是选择反应物和不同的催化剂。 综合文献，合成4 - ( 2 ，2 ，2 一三氟乙氧基) 苯胺的路线主要有以下3 条： ( 1 ) 采用4 硝基苯酚钠和甲磺酸三氟乙酯为原料，再用氧化铂做催化剂加氢还 原，制得4 ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 苯胺。这是最早的合成方法【1 0 1 。反应方程式如下： 6 + 一，一 ? c h 2 ? c 岬3 骂 c l - - 1 3 s 0 灿 n 0 2n h 2 ( 2 ) 采用4 硝基苯酚和三氟碘乙烷为原料，用二甲基亚砜( d m s o ) 作溶剂，在 氟化钾催化作用下合成4 - ( 2 ，2 ，2 - 三氟乙氧基) 硝基苯，再加氢还原，制得4 - ( 2 ，2 ，2 三氟乙 氧基) 苯胺的合成路线“1 。反应方程式如下： o n + 一音n 。： 。c 峨 扩皿扩 n 0 2 n h 2 ( 3 ) 采用对二硝基苯与三氟乙醇为原料，用n ，n 一二甲基甲酰胺作溶剂，以叔丁基 氟化胺( 1 1 b a f ) 作为相转移催化剂合成4 - ( 2 ，2 , 2 - 三氟乙氧基) 硝基苯，再催化加氢，制 得4 ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 苯胺的合成路线1 2 1 。反应方程式如下： 3 n 0 2 b + 嘶删警 6 灯3 骂巧灯骂 n 0 2n h 2 第1 条合成路线以4 硝基苯酚钠与甲磺酸三氟乙酯反应，在苯环的酚钠基团上引 入三氟乙氧基，用碳酸钾作催化剂，得到4 ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 硝基苯，再用氧化铂作 催化剂加氢还原，得到4 。( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 苯胺。这是最早的合成方法，第一步反应 时问2 0 h ，反应温度1 4 0 c ，产物得率为8 6 。此方法存在的主要问题是：( 1 ) 反应物甲 磺酸三氟乙酯不易购买，需要自行合成，这样就增加了反应步骤，操作繁琐：( 2 ) 反 应时间太长需要2 0 h 。 。 第2 条合成路线以4 。硝基苯酚和三氟碘乙烷反应，在苯环的酚羟基上引入三氟乙 氧基。用氟化钾作催化剂，得到4 ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 硝基苯。反应时间4 h ，反应温度 1 2 0 - 1 3 0 c ，产物得率为9 0 。再用钯炭作催化剂加氢还原，得到4 ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 苯胺。此方法存在的主要问题是：( 1 ) 操作十分繁琐，先将4 硝基苯酚和氟化钾溶解在 甲醇中，加热反应一段时间，用真空泵把溶剂蒸出得到一种物质，然后将其加入到三 氟碘乙烷的d m f 溶液中反应：( 2 ) 后处理时，直接加冰水，用乙酸乙酯萃取，由于d m f 既溶于水也溶于有机相，因此萃取效率较低：有机层干燥蒸馏后要用柱层析的分离方 法提纯。这种后处理方法不利于回收溶剂，又要用到色谱柱，在工业生产中是不现实 的。 第3 条合成路线是以对二硝基苯与三氟乙醇为原料，用n ，n - 二甲基甲酰胺作溶剂， 叔丁基氟化胺作为相转移催化剂，合成4 ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 硝基苯。反应时间4 h ，反 应温度2 0 ，产物得率为9 8 。此方法存在的主要问题是：虽然反应时间短，但是反 应原料较难购买，催化剂叔丁基氟化胺价格较贵。 由上面的分析可知：第一种合成方法缺点较多，反应时间长。收率低。后两种方 法，反应时间短，合成条件温和，得率也较高，是较合理的合成方法工艺简单，但在 后处理方面都存在一些缺陷，产品需用柱层析的分离方法进行提纯，时间太长，操作 不方便，致使产品成本提高，不利于工业化生产。 1 2 2 本论文研究内容 本论文的主要研究内容是4 - ( 2 ，2 , 2 - 三氟乙氧基) 苯胺的合成工艺。结合国外已有合 4 成路线l 州2 l 、相关反应 1 3 。17 】及国内关于三氟乙氧基的相关反应【l s - 2 2 1 ，比较合成路线的 优缺点，寻找一条较佳的合成工艺路线。在研究的过程中，本论文要完成和解决以下 几方面的实验内容和问题。 ( 1 ) 通过对4 ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 硝基苯合成工艺的研究，提高产物的得率。本论 文主要采用4 氯硝基苯和三氟乙醇为原料，合成产物4 - ( 2 ，2 , 2 一三氟乙氧基) 硝基苯。通 过对温度、时间、溶剂的种类、溶剂的用量等工艺的研究，寻找一条较佳的合成工艺， 提高产物的得率。 ( 2 ) 通过对4 ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 苯胺的合成工艺的研究，提高产物的得率。用钯 炭加氢还原，得到4 ( 2 2 ，2 三氟乙氧基) 苯胺。通过对催化加氢过程中，反应温度、时 间、氢气压力、催化剂投料量、搅拌转速等工艺的研究，寻找一条较佳的合成工艺， 提高产物的得率。 24 - ( 2 , 2 , 2 - - - - - 氟乙氧基消基苯的合成 2 1 实验与表征 2 。1 1 试剡及仪器设备 2 1 1 1 试剂 4 氯硝基苯 三氟乙醇 氢化钠 n ，n 二甲基乙酰胺 i 甲基2 一吡咯烷酹 n ，n - 二甲基甲酰胺 六甲基磷酰三胺 氦气 乙醇( 9 5 ) 乙酸乙酯 无水硫酸镁 盐酸 石油醚 2 112 仪器设备 a r 工业品 a r c r c p a r c p 工业品 a r a r a r a r a r 上海化学试剂厂 浙江上虞市三和医药化工有限公司 天津市化学试剂研究所 上海凌峰化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 中电集团公司南京第五十五研究所 国药集团化学试剂有限公司 上海化学试剂厂 上海试剂四厂 南京化学试齐j 有限公司 上海化学试剂厂 直形冷凝管，球形冷凝管，5 0 0 m l 四口圆底烧瓶，2 5 0 m l 单口圆底烧瓶，1 0 0 0 m l 三口圆底烧瓶，5 0 m l 单口圆底烧瓶，1 0 0 m l 量筒，5 0 m l 量筒，1 0 0 m l 磨口三角烧瓶， 2 5 0 m l 三角烧瓶。5 0 0 ，i l l 广口瓶，2 m l 移液管，1 0 0 0 m l 抽滤瓶，漏斗，玻璃棒，四氟 搅拌棒，毛细管。 z f i 型三用紫外分析仪上海顾村电光仪器厂 h g l 0 1 1 烘箱南京盈鑫实验仪器有限公司 氮气减压阀青岛华青仪表( 集团) 有限公司 循环水式真空泵巩仪市英峪予华仪器厂 d w k 套式电热器 江苏南兴乡荣原联合电器厂 搅拌电机金坛市新航仪器厂 水浴锅 国华电器有限公司 j j l 增力电动搅拌器金坛市新航仪器厂 6 电子继电器 电子天平 d z f 15 0 型恒温真空干燥箱 上海浦东荣丰科学仪器有限公司 天津市天马仪器厂 郑州长城科工贸有限公司 2 1 24 - ( 2 , 2 , 2 一三氟乙氧基1 硝基苯的制备 该反应属于亲核取代反应，从原料到产物的制备过程中，经过三氟乙醇钠的制备， 亲核反应，减压蒸馏溶剂，中和，过滤，重结晶过程。下面将对以上几个过程分别进 行阐述。 2 1 2 1 合成制备 2 5 0 m l 的干燥四口烧瓶中加入3 9 氢化钠和1 2 0 m l 无水溶剂，冰浴、氮气保护下 慢慢滴j n l o g - - 氟乙醇，搅拌约o 5 h ，得到澄清透明液体。一次性加入7 8 8 9 4 - 氯硝基 苯。缓慢升温至1 0 0 c ，搅拌3 h 。减压脱去2 3 体积的溶剂后，自然冷却至室温，用稀 盐酸调p h 值至微酸性，室温下放置，慢慢有黄色晶体析出，过夜。将固体抽滤，以 乙醇( 9 5 蚴重结晶，德白色固体。 2 122 减压蒸馏脱溶剂 该过程的目的是通过减压蒸馏将溶剂从反应物料中蒸馏出来。反应结束后，用水 吸真空泵减压脱去2 3 体积的溶剂，减压蒸馏温度为7 0 ( 2 。蒸馏液为溶剂微黄色n ，n 一 二甲基甲酰胺，将蒸馏液收集以备回收利用。 2 12 3 中和 减压蒸馏之后，待物料冷却后，用5 的稀盐酸调p h 至微酸性，注意要边搅拌边 加盐酸，防止中和反应过快放出大量热，因为物料中有未反应完全的三氟乙醇钠。 2 1 2 4 重结晶 调p h 后，将物料子室温下放置，慢慢有黄色针状晶体析出，抽滤。将抽率后的 滤液置冰箱中过夜，仍有少量晶体析出，抽滤。将两次固体收集合并，于恒温真空干 燥箱中干燥4 h ，得粗品。将租品用乙醇( 9 5 ) 重结晶，得白色针状晶体。该固体通过 质谱确认为4 一( 2 ，2 ，2 - 三氟乙氧基) 硝基苯。 7 2 1 3 工艺路线图 2 1 4 样品表征 图2 1 34 ( 2 2 2 三氟乙氧基) 硝基苯工艺路线图 因为4 ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 硝基苯是中间产物，该物质只通过质谱( m s ) 进行定 性分析；通过气相色谱( g c ) 进行定量分析 2 1 4 1 质谱 ( 1 ) 仪器：t r a c ed s q f 1 n n i g a n 公司 ( 2 ) 谱图，见图2 1 4 1 。麓睁母鼍。皇：i 等喜掌篡 。 m 。 一 。 = 一 一 s- ，： ：。一。 m j 舻 ? j 翻二 譬，主 ：磊粕 _ 佃囊躺 一诹乏 僦 吼雠。乙 一。一镪一 。绻蹴 鼍掣譬矗 ( 3 ) 图谱分析，结果如下 m z ：2 2 1 0 ( m ) ，1 9 1 0 ( m 3 0 ) ，1 5 6 0 ( m - 6 5 ) ，1 2 7 0 ( m 9 4 ) ，1 1 0 9 ( m 1 1 0 ) 2 1 4 24 - ( 2 , 2 , 2 一三氟乙氧基) 硝基苯的含量分析 用气相色谱法( g c ) 来定量，定量方法及测定条件如下。气相色谱图显示产物 的含量在9 9 8 以上。 ( 1 ) 仪器：t r a c ec , cu l t r a 型气相色谱仪 ( 2 ) 分析条件为： 载气：氦气载气流速：1 o r a l r a i n 起始温度：1 6 0 保留时间：1 0 m i n 升温速度：l o ，m i i l末温：2 5 0 检测器：f i d 检测器 ( 3 ) 该物质的定量分析是通过归一法进行。该物质在市场上无法获得其标准物，无法 进行校正。因此，其含量是各物质的峰面积含量，是一个相对含量。在上述分析条件 下。保留时间为8 4 8 m i n ，是4 - ( 2 ，2 , 2 三氟乙氧基) 硝基苯的出峰时间。 ( 4 ) 谱图，见图2 1 4 2 ”： _ - ： 。! 睡卜 m j 薹一，卜o 、，? 、，。： ”j 一一。一；。 ，j 。t 。 * ： 4 ： ? ?o o 。r 善氅毒黧簧l 妻耋1 0 蔓翟曼塑j 警婶垒熊 薹_ 4 二t 爱萋。；一乞，。曼j 丢赫。驹，盏；，：襄弘警i 圈2 1 。4 2 , t - ( 2 , 2 , 2 - = 氟乙氧基潲基苯气相色谱图 9 2 2 分析与讨论 2 2 1 反应机理 对氯硝基苯的三氟乙氧基化反应属于芳香亲核取代反应，即s n a r 反应。亲核试剂 先同芳环加成，形成中间体络合物，然后消去一个取代基完成亲核取代反应，这一历程 所需的主要能量用于加成中间体络合物的生成，这一步反应被环上的强的吸电子基 团所活化，因而硝基芳烃类化合物是此类亲核取代反应的最好底物。该历程共分两 步，其过程示意如下网： 第一步： 耗犹 苟土b + x 在芳香亲核取代反应中被作用物的结构对于反应活性和定位作用产生重大的影 响。例如，硝基由于其拉电子作用，可以降低苯环上的电子云密度，从而增加了络合 物中间体的稳定性，导致活化能降低，即硝基能有效地活化邻位和对位的基团按s n a r 历程进行芳香亲核取代反应。 在该反应中，亲核试剂三氟乙氧基先与对氯硝基苯加成，然后消去一个取代基氯 原子完成亲核取代反应，这一历程的主要步骤为第一步，即络合中间体的生成，这一 步因对位强吸电子基团硝基的存在而加速。同时氯离子是一个较容易离去的基团，因 此该反应较容易进行。 2 2 2 原料物料比对反应的影响 在反应过程中，提高某一种反应物的浓度可以提高另一种反应物的转化率或者提 高反应速率，为此需要加大该反应物的投料量。对于该反应，在制备三氟乙醇钠的过 程中，为了确保氢化钠完全反应，三氟乙醇的投料量要略大于氢化钠。在亲核取代反 应过程中，为了确保4 氯硝基苯能完全反应及加快反应速率，三氟乙醇钠投料量要大 于4 氯硝基苯。因此采用加大三氟乙醇钠投科量，提高4 氯硝基苯的转化率。 以d m f 为溶剂，保持反应温度1 0 0 和反应时间3 h 不变的情况下，改变三氟乙 l o 醇钠用量分别进行试验研究。结果如下表所示。 表2 2 2 原料物辩比对反应的影响 从上表可以看出，三氟乙醇钠投料量过量太小，反应速率很慢；三氟乙醇钠投料 量过大，三氟乙醇钠浪费很多，不经济。综合考虑得率和三氟乙醇钠投料量的成本建 议n ( - 氟乙醇钠) ：n ( 4 氯硝基苯) = 2 ：1 最佳。 2 2 3 温度对反应的影响 温度是影响反应速率的重要因素。一般来说，温度每提高1 0 c ，反应速度增加 2 0 0 - - 4 0 0 。但是并非温度越高越好，有时温度越高，副反应也加剧。因此温度与 反应速率之间存在着较为复杂的关系，而并非线性关系。 本实验必须考虑温度对反应的影响程度。所以在以下实验条件：n ( 4 氯硝基 苯) ：n ( 三氟乙醇钠) = l ：2 ，反应时间为3 h 的情况下，通过实验得到如下图2 2 3 所示的结 果： t 图2 2 3 温度对反应的影响 从上图可以看出，在其它反应条件相同的情况下，4 啊氯硝基苯的最佳反应温度为 1 0 0 c ，收率为9 7 6 。这是因为4 氯硝基苯的n 0 2 与c l 处于相对位置，n 0 2 的吸电子 作用使得苯环上电子云密度减小，所以使亲核基团c f 3 c h 2 0 。在c l 处参与发生亲核取 代反应的机率变大，反应就比较容易，收率较高。 2 2 4 反应时间对反应的影响 反应时间也是影响该反应的一个因素。一般来说，反应时间越长，反应越充分， l l 转化率越高，但是，长时间的反应在实际生产中，不仅造成能源浪费，也会增加成本， 甚至有可能会导致某些不可知的副反应发生。因此，研究了反应时间对产物得率的影 响。 在反应温度为1 0 0 ( 2 条件下，n ( 4 一氯硝基苯) ：n ( 三氟乙醇钠) = 1 ：2 条件下，进行实验 研究。反应时间对反应的影响如下表2 2 4 所示： 表2 2 4 反应时间对反应的的影响 从上表可以看出，随着反应时间延长，收率不断增加。当反应时间为3 h 的时候， 收率最高达到9 7 0 2 ，但由以后的数据可以得出，反应时间大于3 h 之后，反应得率 慢慢减小，不再有较大变化。因此反应时间一般控制在3 h 为宜： 2 2 5 水分对反应体系的影响 水分对亲核取代反应的影响很大。根据卡尔费休水分测定仪的测定，当反应体系 的水分超过2 以上时，基本无目标产物。n ，n 二甲基甲酰胺含有少量水分。常压蒸 馏时有些分解，产生二甲胺和一氧化碳。在有酸或碱存在时，分解加快。加入固体氢 氧化钾( 钠) 在室温放置数小时后，即有部分分解。因此，常用硫酸钙、硫酸镁、氧 化钡、硅胶或分子筛干燥，然后减压蒸馏，收集7 6 c 4 8 0 0 p a ( 3 6 m m h g ) 的馏分。其中 如含水较多时，可加入其1 1 0 体积的苯，在常压及8 0 以下蒸去水和苯，然后再用无 水硫酸镁或氧化钡干燥，最后进行减压蒸馏。纯化后的n ，n 二甲基甲酰胺要避光贮 存。在反应过程中应用氮气保护或在球型冷凝管上装用c a c h 填充的干燥管，防止吸 湿。考虑到在制备三氟乙醇钠过程中产生的氢气，建议整个反应过程都采用氮气保护 的措施。 在碱性条件n n 二甲基甲酰胺分解反应，反应方程式如下洲： c h 3 c o n ( c h 3 h + o c h 3 c o 旷+ n i - i ( c h 3 ) 2l n h ( c h 3 ) 2 沸点只有7 4 ，所以在上述条件下，1 0 0 ( 2 时会有大量的气体逸出，并 且伴有浓浓的类似于氨的气味。同时加剧副反应的发生，反应方程式如下： c lrli 一一一 如n 1 0 2 n 0 2 1 2 2 2 6 溶剂对反应的影响 我们在考察不同溶剂对同一反应的影响的时候，实质就是考察不同溶剂对反应物 和活化络合物的溶剂化作用的大小。一般来说，增加反应物溶剂化作用的溶剂使反应 速率降低，增加活化络合物溶剂化作用的溶剂使反应速率升高。 由于此反应机理属于芳香亲核取代反应，s n a r 反应属于双分子反应。一般来说， 该反应选择非质子极性溶剂，这是由于在非质子极性溶剂中，偶极正端藏于分子内部， 对于负离子很少溶剂化，易与试剂中的正离子溶剂化，从而加速以负离子为亲核试剂 的双分子亲和取代反应，因此s n a r 反应在偶极溶剂中进行比在质子溶剂中快 2 5 】。在 此以n ，n 一二甲基甲酰胺( d m f ) 为例进行阐述。 d m f 带部分负电荷的氧暴露在外，可以溶剂化金属正离子，而带部分正电荷的 氦，由于2 个甲基的遮掩，不能溶剂化负离子。在这种溶剂中，三氟乙醇钠中氧负离 子不被溶剂化，而带n a + 发生强烈的溶剂化，有利于电负性大的氧原子进攻亲核受 体。其结果使三氟乙醇钠中带负电的氧暴露出来，成为反应的活性中心而使反反应易 于发生。非质子极性溶剂的极性越大，则反应越容易进行。 因此，该反应选择极性非质子类溶剂作为该反应的溶剂。 2 2 6 1 溶剂种类对反应的影响 考虑到溶剂价格、毒性、反应温度、反应机理等因素，本实验室选择了以下几种 常用的具有较高的介电常数非质子极性溶剂：有n ，n 一二甲基甲酰胺( d m f ) 、n ，n 二 甲基乙酰胺( d m a c ) 、1 - 甲基2 毗咯烷酮( n m p ) 和六甲基磷酰三胺( h m p a ) 等 进行实验。在n ( 4 - 氯硝基苯) ：n ( 三氟乙醇钠) _ 1 ：2 ，反应温度1 0 0 c 和反应时间3 h 不变， 用各种非质子极性溶剂进行实验研究。如下表2 2 6 1 1 所示： 表2 2 6 1 1 溶剂对反应产物得率的影响 从上表得出，在上面几种非质子极性有机溶剂中，溶剂极性( 即介电常数) 大小 与产物得率高低基本相对应。以h m p a 作为溶剂时，产品得率较低，仅仅只有6 3 8 ： 以d m f 为溶剂时，产率高达9 7 5 。溶剂的选择应同时考虑到价格等其它因素，见 表格2 2 6 1 2 。 表2 2 6 1 2 溶剂的物理参数及价格 注：本表原料价格参考中国化，l 网2 0 0 6 年4 月报价。 由上分析可知：d m f 和d m a c 两种溶剂都是不错的选择，从综合因素考虑，在 影响产品得率相差不大的情况下，应采用价格便宜的溶剂。因此本实验选择d m f 作 溶剂。 2 2 6 2 溶剂用量对反应的影响 在反应中，溶剂的用量对反应也有一定影响。从反应平衡角度考虑，溶剂用量过 多，4 氯硝基苯的浓度就会降低，反应速率就会减慢。溶剂用量过少，也不利于反应。 溶剂用量对反应的影响是双方面的。 在反应湿度为1 0 0 c 条件下，加入7 g g g4 - 氯硝基苯，1 0 9 = 氟乙醇，3 9 氢化钠， n ( 4 氯硝基苯) ：n ( 三氟乙醇钠产l ：2 ，反应时间为3 h ，改变溶剂的用量进行实验。实验 结果如下表2 2 6 2 所示。 表2 262 溶剂( d m f ) 用量对反应产物得率的影响 由上表可以看出：溶剂用量为1 2 0 m l 左右时，反应产物得率最高达9 7 2 ；随着 溶赉j 用量的增加，产物得率逐渐下降。这说明溶剂用量并不是越多越好。溶剂用量过 多，一方面增加了实验成本，影响后处理；另一方面造成反应物浓度降低，导致反应 时问延长。因此在实验过程中，溶剂的用量般为物料的5 倍( v ) 为宜。 2 2 6 3 回收溶剂n ，n - 二甲基甲酰胺套用对反应的影响 为了适应工业化生产要求，减少生产成本，节约开支，减少对环境的污染。本论 文对回收溶剂套用进行了实验研究。 以回收的d m f 为溶剂，反应物料比：1 1 ( 4 氯硝基苯) ：n c 三氟乙醇钠产1 ：2 ，保持反 应温度1 0 0 不变，反应时间3 h 进行试验研究。 表2 2 6 3 回收溶剂套用对反应的影响 1 4 从上表可以看出，用回收的d m f 作为溶剂进行套用，仍有较高的得率，套用3 以内的平均得率仍高达9 0 左右。但溶剂套用3 次以后，与新溶剂比起来得率降低了 大约2 0 。这是因为随着套用次数增多，回收的溶剂中含有的水分较多，而其中的水 在温度升高时，催化d m f 分解，其中含水量越多，d m f 的分解速率越快。所以可以 将回收的溶剂经过干燥后再循环使用。 2 2 7 重结晶溶剂的影响 在重结晶操作中，最重要的是选择合适的溶剂。选择溶剂应符合下列条件： ( 1 ) 与被提纯的物质不发生反应。 ( 2 ) 对被提纯的物质的溶解度在热的时候较大，冷时较小。 ( 3 ) 对杂质的溶解度非常大或非常小( 前一种情况杂质将留在母液中不析出，后 一种情况是使杂质在热过滤时被除去) 。 ( 4 ) 对被提纯物质能生成较整齐的晶体。 因此，本文选择了常用的重结晶溶剂乙醇，石油醚( p e ) ，乙酸乙酯( a e ) 进行 了研究。试验方法，取o 1 9 待提纯的产物放一小试管中，滴加约t m l 溶剂，加热至 沸。若完全溶解，且冷却后能析出大量晶体，这种溶剂一般认为合用。如样品在冷时 或热时，都能溶于l m l 溶剂中，则这种溶剂不合用。若样品不溶于l m l 沸腾溶剂中， 再分批加入溶剂，每次加入0 5 m l ，并加热至沸。总共用3 m l 热溶剂，而样品仍未 溶解，这种溶剂也不合用。若样品溶于3 m l 以内的热溶剂中，冷却后仍无结晶析出， 这种溶剂也不合用。通过实验证明，选择乙醇( 9 5 ) 作为重结晶溶剂是比较适宜的。 2 3 反应物结构对三氟乙氧基亲核取代反应的影响 上面讨论了一些外在因素对三氟乙氧基亲核取代反应的影响，然而除了外在影响 因素以外，反应物本身的结构，如取代基团，离去基团等也会对三氟乙氧基亲核取代 反应产生影响。因此在实际生产中，我们可以结合实际情况选择具有不同结构的物质 作为原料进行反应，以实现成本最低化。 以具有不同取代基和离去基的卤代芳烃以及n - 氧化毗啶衍生物为例，进行了深 入地研究，来考察不同取代基团和不同离去基团对三氟乙氧基亲核取代反应的影响。 2 3 1 三氟乙氧基衍生物的制各 为了研究不同取代基和离去基对三氟乙氧基芳烃衍生物以及三氟乙氧基吡啶n 氧化衍生物生成过程中反应温度、反应时间、是否需要加入催化荆等反应条件以及产 物得率的影响，进行了以下实验。 1 5 2 3 1 1 所用药品和主要仪器 所用4 氯苯酚、4 溴苯酚、4 碘苯酚为工业品，4 氯硝基苯、2 氯硝基苯为分析 纯，4 一氯乙腈苯、4 硝基吡啶- n 氧化物、2 ，3 二甲基4 硝基吡啶- n 氧化物和2 一甲基 3 氯- 4 硝基吡啶- n 氧化物等试剂为化学纯以上。 直形冷凝管，5 0 0 m l 四口圆底烧瓶，2 5 0 m l 单口圆底烧瓶，5 0 m l 单口圆底烧 瓶，1 0 0 m l 量筒，5 0 m l 量筒，1 0 0 m l 磨t 2 - - - 角烧瓶，2 5 0 m l = 角烧瓶，5 0 0 m l 广口瓶， 1 0 0 0 m l 抽滤瓶，漏斗，玻璃棒，四氟搅拌棒，毛细管。 电子天平，d w k 套式电热器，搅拌电机，j j - l 增力电动搅拌器，电子继电器， z f i 型三用紫外分析仪，h g l 0 1 - l 烘箱，氮气减压阀，循环水式真空泵，d z f - 1 5 0 型恒温真空干燥箱。 2 3 1 2 三氟乙氧基芳烃衍生物的合成 将1 0 0 m l 无水d m a c 加入到干净无水的四口烧瓶中。一次性加入1 0 9 ( 0 1m 0 1 ) 三氟乙醇，搅拌，并用氮气保护整个反应体系，氮气气流大小由尾部冒气泡速度控制， 以1 2 个s 为佳。搅拌下，分批加入已经切割好的2 3 9 钠。直至钠完全反应后，继续 搅拌3 0 m i n ，得澄清透明液体即2 ，2 ，2 三氟乙醇钠溶液。于该溶液中一次性加入0 0 2 m o l c u l 和o 0 1 m o l 卤代芳烃。缓慢升至一定温度，搅拌数小时，反应毕降温至1 0 0 ， 用水吸真空泵减压脱去2 3 体积的溶剂。继续降温至室温，加入少量硅藻土和1 0 0 9 的水，搅拌1 0 m i n ，过滤除去催化剂，滤液用1 0 0 m l 乙酸乙酯萃取3 次后，再用水 洗萃取液，用无水m g s o t 干燥过夜，常压蒸馏脱乙酸乙酯，减压蒸馏得产物。反应 方程式如下： 众舭。一 2 按照上述方法，以6 种卤代芳烃衍生物及2 ，2 ，2 三氟乙醇钠为原料，在催化剂碘 化亚铜作用下，制得了4 ( 2 ，2 , 2 三氟乙氧基) 苯酚( 2 a ) 、4 - ( 2 ，2 ，2 一三氟乙氧基) 硝 基苯( 2 b ) 、2 ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 硝基苯( 2 c ) 、4 ( 2 ，2 ，2 三氟乙氧基) 乙腈苯( 2 d ) 、 4 种三氟乙氧基芳烃衍生物，衍生物结构见下表： 1 6 表2 3 1 1 三氟乙氧基芳烃衍生物 2 3 1 3 三氟乙氧基毗啶- n - 氧化物衍生物的合成 在三口反应瓶中加入4 0m l0 0 9 ，0 5m 0 1 ) - - 氟乙醇，搅