（应用化学专业论文）盐酸安非他酮合成工艺与工艺条件优化研究.pdf

摘要 本文首次在国内合成了新型抗抑郁药和戒烟药的原料药盐酸安非他酮，并研 究了其两步合成法的新工艺。第一步采用溴素法和溴化铜法两种溴化方法，以间 氯苯丙酮为起始原料制备关键中间体a 一溴代间氯苯丙酮；第二步采用了四丁基 碘化铵作催化剂，n 一溴代间氯苯丙酮与叔丁胺在低温条件下进行胺化反应，再 经氯化氢气体酸化制备盐酸安非他酮。对各反应的合成工艺进行了优化研究，确 定了各自的最佳工艺条件，并对各产品进行了定性定量分析。 ，单质溴对间氯苯丙酮进行溴化时，以四氯化碳作反应溶剂，微量无水三氯化 铝作催化剂，采用较低的反应温度，既可以提高反应收率又能减少连串副反应产 物的生成，弥补了传统的溴素法不能同时得到高纯度和高收率产物的缺陷，是一 条比较理想的改进合成路线。 首次采用了高选择性的溴化铜作间氯苯丙酮的溴化剂，在混和溶剂乙酸乙酯 三氯甲烷中于回流温度下反应，可以得到纯度好、收率高的a 一溴代间氯苯丙 酮。该路线工艺简单，反应平稳，反应副产物易分离并可回收再利用，是一条有 实用价值的c 1 一溴代问氯苯丙酮的合成路线。 n 一溴代间氯苯丙酮与叔丁胺反应制备盐酸安非他酮，选择了高效率催化剂 四丁基碘化铵，同时将酸化方式由浓盐酸酸化改为氯化氢气体酸化，明显提高产 品收率和纯度，省略了原合成方法中必需的粗品重结晶提纯，简化了操作步骤， 在国内是一种首创合成方法，具有较好的应用前景。 经条件实验的优化，得到溴素法合成n 一溴代间氯苯丙酮反应的最佳工艺条 件是：间氯苯丙酮与单质溴的投料摩尔比1 ：1 ，催化剂用量1 ( 质量百分数) ， 反应温度1 0 2 06 c ，液溴滴加时间1 小时，在该条件下，n 一溴代间氯苯丙酮的 粗产品纯度为9 8 8 3 ，纯品收率达到9 6 o 以上。 通过均匀实验设计和数据回归计算，得到溴化铜法制备a 一溴代间氯苯丙酮 反应的最佳反应条件为：间氯苯丙酮与溴化铜的投料摩尔比1 ：1 8 6 ，乙酸乙酯 三氯甲烷混和溶剂( v ：v = l ：1 ) 用量1 0 0 m l ，间氯苯丙酮加料时间l h ，在该条件下， d 一澳代间氯苯丙酮的粗产品纯度达到9 7 以上，经计算后纯品收率达到9 9 3 ( 以溴化铜计) 或9 1 9 ( 以间氯苯丙酮计) 。 经过均匀实验设计和单纯形优化实验得到盐酸安非他酮合成反应的最佳工 艺条件为：n 一溴代间氯苯丙酮与叔丁胺的投料摩尔比l ：5 ，催化剂用量4 ，反 应温度0 5 。c ，保温反应时间2 4 h ，在此条件下，盐酸安非他酮的收率达到9 4 2 ， 其纯度为9 9 8 6 。v 关键词：盐酸安非柱面；。一溴代间氯笨葛酮；问氯苯芦晌；巍溴化 x a b s t r a c t t h i sp a p e rs t u d yo nt h en e w t e c h n i q u eo ft w o - s t e ps y n t h e s i so fb u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e i n t h ef i r s ts t e p ，t h e k e y i n t e r m e d i a t e ，m c h l o r o c t - b r o m o p r o p i o p h e n o n e ， w a s s y n t h e s i z e df r o mm - c h l o r o p r o p i o p h e n o n eb yu s eo f b r o m i n eo rc u p r i cb r o m i d ea s b r o m i n a t i n ga g e n t i nt h es e c o n ds t e p ，m - c h l o r o - a - b r o m o p r o p i o p h e n o n er e a c t e dw i t h f _ b u t y la m i n ea tt h el o wt e m p e r a t u r ei nt h ep r e s e n c eo f t e t r a b u t y l a m m o n i u mi o d i d ea s c a t a l y s t a n dt h e na c i d i f i e d b yh y d r o c h l o r i d e t o p r e p a r e f o r b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e t h eo p t i m a lp r o c e s sc o n d i t i o n so f e v e r yr e a c t i o nw e r eo b t a i n e dt h r o u g h o p t i m i z i n gt e s ts e p a r a t e l y , a n dq u a n t i t a t i v ea n dq u a l i t a t i v ea n a l y s ew e r ec a r r i e do u to n p r o d u c t s w h e n b r o m i n a t i n ga g e n tw a sb r o m i n e ，a d d i n ga n h y d r o u sa l u m i n i u mc h l o r i d et o t e t r a c h l o r o m e t h a n ea sc a t a l y s ta n dr e a c t i n ga tl o w t e m p e r a t u r ew o u l da c c e l e r a t et h e v e l o c i t yo fr e a c t i o n ，a n dd e c r e a s e dt h ec o n t e n to fb y - p r o d u c t i nc o m p a r i s o nw i t ht h e t r a d i t i o n a l s y n t h e s i s ，t h i sp r o c e s sc o u l d o b t a i n g o o dp u r i t y a n d y i e l d o f m - c h l o r o - c t - b r o m o p r o p i o p h e n o n ea tt h es a m et i m e ，h o w e v e rt h ef o r m e rc o u l dn o t m c h l o r o p r o p i o p h e n o n eu n d e r g ob r o m i n a t i o ni nh i g hy i e l da n ds e l e c t i v i t yo n r e f l u x i n gw i t hc u p r i cb r o m i d e i ne t h y la c e t a t e - c h l o r o f o r m t h er e a c t i o nc a l lc a r r i e do u t c a l m l y , a n di t sb y - p r o d u c t , c u p r o u sb r o m i d e ，c a nb es e p a r a t e dr e a d i l yb yf i l t r a t i o na n d r e c o v e r e d t h ea m i n a t i o no f m c h l o r o - - c t - b r o m o p r o p i o p h e n o n ew i t ht - b u t y la m i n ew h i c h u s e t e t r a b u t y l a m m o n i u mi o d i d ea sc a t a l y s ta n da c i d i f i e db yh y d r o c h l o r i d ei n s t e a do fi t s h y d r o u ss o l u t i o ng r e a t l yi n c r e a s e dt h ey i e l do fb u p r o p i o nh y d r o c h l o r i d e m o r e o v e r , r e c r y s t a l l i z a t i o ni so m i t t e df o r i t sh i g h p u r i t y , w h i c hs i m p l i f i e dt h eo p e r a t i o n t h e o p t i m u mo p e r a t i o n c o n d k i o n so fb r o m i n a t i o nw h i c hu s eb r o m i n ea s b r o m i n a t i n ga g e n t w e r eo b t a i n e d t h r o u g he x p e r i m e n t s w h e n t h em o l er a t i oo f m - c h l o r o p r o p i o p h e n o n e t ob r o m i n e w a sl ：1 ，t h e t e m p e r a t u r e w a si o c ，t h e a m o u n t o f c a t a l y s t w a s 1 ( m a s sf r a c t i o n ) ，a n db r o m i n e c h a r g i n g - u p i nl h ，t h e p u r i t y o f m - c h l o r o a b r o m o p r o p i o p h e n o n ew a s 9 88 3 a n dt h e y i e l do f p u r ep r o d u c t w a s9 6 1 t h r o u g hu n i f o r mt e s ta n dr e g r e s s i o na n a l y s i s ，t h eo p t i m a lp r o c e s sc o n d i t i o n so f b r o m i n a t i o n , i nw h i c hc u p r i cb r o m i d ew a sb r o m i n a t i n g a g e n t ，w e r eo b t a i n e d a s f o l l o w s ：t h em o l er a t i oo f m - c h l o r o p r o p i o p h e n o n et oc u p r i cb r o m i d ew a s1 ：1 8 6 ，t h e v o l u m eo fs o l v e n tw a sl o o m l ，a n dt h ef e e d i n gt i m eo f m - c h l o r o p r o p i o p h e n o n ew a s 1 h i nt h i sr e a c t i o n , t h ep u n t yo f m - c h l o r o a - b r o m o p r o p i o p h e n o n ew a so v e r9 7 a n di t s y i e l du p t o9 9 3 ( b a s e do nt h ec o n s u m p t i o no f c u p r i cb r o m i d e ) o r9 1 9 ( b a s e do nt h e c o n s u m p t i o no f m - c h o r o p r o p i o p h e n o n e ) a f t e r c a r r y o u tu n i f o r mt e s t d e s i g n a n d s i m p l e xo p t i m i z a t i o n , t h eo p t i m u m r e a c t i o nc o n d i t i o n so fa m i n a t i o nw e r eo b t a i n e d w h e nt h em o l er a t i oo f m - c h l o r o - a - b r o m o p r o p i o p h e n o n e t ot - b u t y l a m i n ew a s1 ：5 t h et e m p e r a t u r ew a s0 5 ，t h ea m o u n to fc a t a l y s tw a s4 ，a n dt h er e a c t i n gt i m ew a s2 4 h ，t h ey i e l do f b u p r o p i o nh y d r o c h l o r i d e w a s u p t o9 42 ，a n di t sp u r i t yw a s9 9 8 6 k e yw o r d s ：b u p r o p i o nh y d r o c h l o r i d e ：m - c h l o r o a - b r o m o p r o p i o p h e n o n e ； m - c h l o r o p r o p i o p h e n o n e ；a m i n a t i o n ；b r o m i n a t i o n i v 第一章绪论 随着近年来社会生活环境的迅速变化，生活节奏日趋加快，社会竞争日趋激 烈，工作压力日益增加，抑郁症患病率不断上升。据报道，抑郁症的患者占世界 人口的3 5 。由于人们对精神卫生事业日益重视，有关知识日益普及，抑郁症 就医率在不断提高，对抗抑郁剂的需求亦不断增大。在众多的抗抑郁剂中，盐酸 安非他酮由于其疗效好、不良反应小的特点而占据了相当大一部分市场。 另一方面，吸烟作为危害人类健康的头号公敌，给人们带来的日益严重的危 害进一步表明需要对吸烟所至的发病和死亡及社会经济负担给予足够的重视。具 有戒除率高、保持戒断时间长、副作用小的特点的盐酸安非他酮作为目前疗效最 好、安全性最高的非尼古丁戒烟药得到了全球范围内的关注。 盐酸安非他酮由于在这两种适应症中的广泛应用，从而具有广阔的开发应用 前景，同时亦可获得巨大的经济和社会效益。 1 1 盐酸安非他酮的主要性能及用途“ 5 盐酸安非他酮( b u p r o p i o nh y d r o c h l o r i d e ) ，化学名( ) 一卜( 3 - 氯苯基) 一2 一 ( ( i ，卜二甲基乙基) 氨基) 一卜丙酮盐酸盐，商品名为z y b a n ，w e l l b u t r i n ，为 白色结晶或结晶性粉末，相对分子质量2 7 5 7 4 ，熔点2 3 3 2 3 4 ，溶于水，不 溶于三氯甲烷、丙酮。由于其良好的治疗作用和较小的副作用，盐酸安非他酮主 要用于抗抑郁和戒烟这两大适应症，同时，亦应用于其他多种疾病如性功能障碍、 病毒感染等的辅助治疗。 1 1 1 抗抑郁剂 抑郁症症状是以悲哀、绝望感、热情感减退等情感为特征，有焦虑、思维迟 钝、自责感及自卑妄想、失眠头痛、食欲不振等现象。每年在全世界近百万的自 杀人数中，因抑郁症自杀的占很大比例。盐酸安非他酮作为一种独特的非三环类 胺酮抗抑郁剂主要是通过选择性抑制多巴胺再摄取而发挥抗抑郁活性，抑制去甲 肾上腺素和5 一羟色胺再摄取作用较弱，对单胺氧化酶无明显的影响。由于起作 用的选择性，避免了三环类( t c a ) 抗抑郁剂等影响多种神经递质导致的不良反 应。而与s s r i ( 如氟西汀) 相比，疗效与副作用相似，但在体重改变( 可减轻体 重) 和性功能影响方面优于后者。因此，与t c a 、s s r i 等这些抗抑郁剂相比， 盐酸安非他酮具有以下几个优点：对t c a 难治陛病人有效，不引起恐慌性失常， 不会出现严重镇静或认知损害，对心血管系统无明显影响，是一种疗效好、副作 用小、安全性高的抗抑郁剂。 1 1 2 戒烟药 当今世界上有超过1 0 亿人吸烟，1 9 9 8 年有3 0 0 万人死于吸烟的相关疾病， 到2 0 2 5 年，这一数字将超过1 千万。吸烟不仅危害健康，而且正给社会造成无 法估量的经济损失。居世界银行估计，香烟每年带来的全球经济负担已超过1 千 亿美元。介于人们对吸烟危害的认识越来越广泛，戒烟己列为世界卫生组织未来 十年的重要支持计划。广泛的戒烟辅助治疗将给戒烟药物带来广阔的市场。目前， 各国常用的辅助戒烟方法包括尼古丁替代法和非尼古丁药物疗法。尼古丁替代法 和我国应用的一些中药辅助戒烟法虽有一定的疗效，但有戒除率低、易复吸等缺 点，效果不甚满意。在非尼古丁治疗药物中，以短期和长期戒断的o r 值作为衡 量指标，比较各药的戒烟效果，综合考虑不良反应的发生率和严重程度，可以认 为盐酸安非他酮是目前最有效和最安全的戒烟药物。 1 1 3 其他辅助治疗 盐酸安非他酮亦可用于多种其他疾病的辅助治疗，如由h e r p e s 族病毒( 尤其 是h s v1 、h s v2 ) 引起的病毒感染以及低活跃性性欲障碍、早泄等性功能障碍 方面的疾病。盐酸安非他酮在这些方面的治疗作用目前大多正处于研究阶段，一 旦获得确证，即可开辟更广阔的市场。 1 2 国内外盐酸安非他酮研究开发现状及发展趋势 1 2 1 国外开发及应用情况 盐酸安非他酮是由英国的葛兰素威康( g l a x ow e l l c o m e ) 公司研制开发， 在美国、加拿大、英国、德国等国家申请了专利保护。目前已在美国、加拿大和 欧洲、亚洲许多国家作为处方药上市。 1 2 1 1 国外相关研究概述 2 目前，国外盐酸安非他酮的合成是采用的三步合成法，关于各反应步骤 的产物收率及纯度数据，尚未见报道。 第一步是以间氯苯甲腈为起始原料，与格利雅试剂乙基溴化镁在四氯化碳中 进行反应，再经稀盐酸酸化后得到间氯苯丙酮，反应方程式如( 1 1 ) 所示。 矿c 2 h 蝴一 叩减卜矿r 这一步是传统的格利雅反应，对反应条件要求比较严格，需要及时配制新鲜 的格利雅试剂作为反应原料，而制备格利雅试剂需要纯度要求很高的新鲜镁条和 溴乙烷，整个反应必须在严格无水的条件下进行c l o ，且制得的格利雅试剂相当活 泼，不易长时间保存。 第二步是以间氯苯丙酮为原料，与单质溴在二氯甲烷中不用任何催化剂于回 流温度下直接进行溴化反应制得关键中间体n 一溴代间氯苯丙酮，该步制得的产 品一般除去溶剂后不再进行进一步的分离提纯即直接作为原料投入下一步的反 应。反应方程式如( 1 2 ) 所示。 盯c 1 吼一印丁码 ( 1 2 ) 这一类芳酮a 氢原子的卤代反应可以采用种类繁多的卤化剂进行卤化。一 般情况下是用单质溴进行溴化，溴的活性较强，但它不具有反应的选择性，对于 芳酮的a 氢原子和芳环上的氢原子都可发生亲电进攻，进行取代，因此，它多 用于芳环上由于带有第二类取代基团而被钝化不易发生环上取代的芳酮的a 一氢 原子的取代反应。该反应可以采用的溶剂种类较多，主要是极性溶剂，包括甲醇、 乙醇等低级醇e 1 1 ，氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷等低级卤代烃“，冰醋 酸亦为常用溶剂m ”3 ，也有少数情况会使用四氯化碳n ”、乙醚呻1 等非极性溶剂。 关于该反应的适宜的反应温度目前尚无定论，即使在采用同一种溶剂的前提下， 有的报道认为高温有利于反应，一般情况下即采用回流温度“。”1 ，有的文献报道 在常温下即可很好的进行反应m 3 ，另一些研究则认为只有在低温条件下，反应才 可以顺利完成m 1 ，报道的收率一般在6 0 7 0 。对于芳环上没有其它取代基或有 第一类取代基而使芳环活化的芳酮的n 一氢原子卤代反应有选用卤化铜作卤化 剂，它的反应机理目前尚不十分明了，但它在反应过程中具有比较好的选择性， 当在回流状态下进行反应时，只对芳酮的a 一氢原子进行取代而对芳环没有任何 影响，它采用的溶剂有低级醇类n ”、非极性溶剂四氯化碳“、乙酸乙酯和三氯 甲烷的混和溶液 i s m 2 0 3 、丙酮或异丙醇和水的混合溶液c 2 1 ，也有在d m f 中采用氯 化锂作催化剂进行反应的报道“2 ，这类反应一般反应时间比用溴作溴化剂的反 应时间要长，但收率较高，达到9 0 以上，而且，在反应体系中，反应副产物溴 化亚铜一般以沉淀形式存在，可以通过简单的过滤除去。对于分子中含有双键或 其它活性基团的芳酮大多采用具有特殊选择性的卤化剂，如三溴化苯基三甲基 铵、三溴化四甲基铵、三溴化四丁基铵这一类季铵盐的溴化物，在二氯甲烷甲 醇混和溶剂中与芳酮回流反应进行a 一氢原子的溴化，收率依原料不同为3 0 9 0 c 2 4 ；或者采用氯代三甲基硅在乙腈或四氢呋喃中氯化取代芳酮a 一氢原子，收率 7 0 8 0 2 s 3 也有用亚氯酸钠在催化剂乙酰乙酸锰和助催化剂氧化铝的作用下在 二氯甲烷中。们或者用醋酸锰和氯化铵这类氯化物在醋酸和醋酸酐的混和溶剂中 进行芳酮a 一氢原子的选择性取代反应c 2 7 ，收率变化较大，一般在3 0 4 0 。还有 的反应采用磺酰氯进行氯化，当使用两倍于原料酮摩尔数的无水三氯化铝作催化 剂时，发生芳酮的环上取代，当使用少量的无水三氯化铝作催化剂时，则发生芳 酮的侧链取代，因此可以直接以苯丙酮为原料，在反应过程中采取半连续投料方 式，可以一次性得到a 一氯代间氯苯丙酮，总收率7 0 左右。”“。 第三步即以上一步反应制得的a 一溴代间氯苯丙酮粗产品为原料，与叔丁胺 在乙腈溶剂中于室温条件下，进行长时间的胺的烷基化反应，将反应产物用乙醚 和水进行反复萃取和洗涤后，再用浓盐酸对有机层进行酸化即可得到盐酸安非他 酮的粗产品，用无水乙醇异丙醇混合溶剂进行重结晶后，提纯得到精制盐酸安 非他酮，反应方程式如( 1 3 ) 所示。 汀h 3 + 剐c ( c h 3 芦三p 门_ l c i i 3 1。1 ( 1 3 ) 这一类胺化反应一般是以卤代物和过量的胺在极性溶剂中进行，多数是以乙 腈为反应介质，也可以低级脂肪醇、酮、醚、d m f 或d m s o 作溶剂，亦有报道甚至 直接以过量的胺为反应介质。有的反应是在室温条件下长时间进行3 2 。，但也 有报道认为高温( 即回流状态) 有利于反应的进行“。“1 6 2 9 ，反应时间依反应条 件不同为l 6 0 小时不等。在胺化反应完成后，对胺化产物进行的分离提纯主要 4 遵过两种方法，即蒸馏除滚剂、冷郑橱出产晶，”t ”t “蝴秘曩另一秘薮鳞滚裁进 行翠取哺3 ，但也有少数反应不进行任何分离提纯即直接进入下一步反应懈 。胺 纯产凌熬酸纯通豢是采题燕入浓热骏或氯化氢戆酪溶渡抽“”“3 粒蹇反嶷体系 中通入干燥的氯化氢气体n 钉两种方式。关于胺化反应的报道收率般较低，仅 1 0 4 0 。 1 。2 1 2 羽外盐酸安非他戮及缓释片应用简介 盐酸窳非他酮由英国葛兰素威康( g l a x ow e l l c o m e ) 公司研制成功，于七 卡年代申请专剩，1 9 7 8 年经美莺联郏药貔繁瑾届( f d a ) 羝穗，其速释片w e l l b u t r i n 作为抗抑郁剂上市，1 9 9 6 年该公司研制了其缓释片w e l l b u t r i ns r 。1 9 9 7 年又经 美阑f d a 羲毛准箍荐作为戒潮药z y b a n 上帝。据统计，w e l l b u t r i ns r 在美溪2 0 0 0 年处方药销售排名中列第6 5 位。而且， 制了美国戒烟处方药市场。仅2 0 0 0 年， 已近1 亿荧元。 1 2 2 国内相关研究概述 作为戒烟药，盐酸安非他酮己经全面控 它在美国裙加拿丈两个市场上的镑售鬏 目前，国内尚未见有盐酸安非他酾及其中间体合成的耜关报邋。 根据些相关的芳酮卤化的研究，环上带有取代基的芳酮卤化可以采用单质 演作溴化剂，在氯仿中于阐流温度下反应的产率为8 0 左右汹3 ，产品中含有较多 的副产物；于甲醇溶液中谯低温条传下反艨的报邋产率赢迭9 0 以上，面魑副产 物少m 1 。当使用高选择性的溴化铜作溴化铷时，一般采用甲醇、乙醇等低级醇类 d 或乙酸乙酯三氯甲烷“划混粒溶剂弦必反应分质，予回漉湿发下进褥反应， 产品收率在9 5 以上。制备卤代芳酮，同样可以先用丙酸与红磷、单质滇反应制 缮程一溴露鼗溴，褥与芳鄢在无式兰氯纯锻懿催化作月下发生酝綦纯反应褥刭侧 镀取代的芳酮，收翠达到8 5 o ”，该反应比较适合于芳环上没有取代基或者带有 第一类定袋基显取谯基定链效盔一致熬壤溅。瑟悫代芳聚葛蒎发黧熬胺靛纂纯反 应，据文献报道，有的在忍醇溶剂中于低温条件下发生，在较短的反应时间内得 到4 0 戳上熬产攀啪3 ；毒懿反应雯| l 是蹇接戳蠡身i 妻鐾熬袋终必爱黩溶裁，在嚣渡 温度下于极短时间内完成胺化反威后，用溶剂萃取出胺化产物，邋入氯化氯气体 投铡溶液p 莲蓬降绦至3 。5 送行酸纯褥至l 产凌，该疲应采建戆菝级数穗瑟，空阕 阻碍小，因此相对而言更有利于威应的进行，可阻得到7 8 的总收率 a g o 在漆涞治疗方瑟，己对盐酸安 谴黎究残了药学、骛联、霉联等全都糕床蘸 磷究工传，势囊黧象蕊最黢嫠弱审缀l 黝寒磺究，受搴号势c x l 0 0 6 3 3 ( 爨艇菸) 、 c x l 0 0 6 3 2 ( 缓释冀) ，德投l 嶷康。 。3 谋蘧选择侬据程磬的 翔蛰痰楚浚疗袋零最菇，毽瓷楚颈震最好熬精享拳疾瘀，据绕诗，疆方甏客患 瘸率耋壅1 0 。i 乏零采，全球摭季牵稻赣瓣镑羹爝长邋速，盏激安j 豫戮戳箕疗散好 释交金蕊嵩豹特瘫褒葵牵占蠢不枣豹 鬏。成本一效簸分耩遥显黎盐酸安簿镌酮 滚疗成本较低，对s s r i 、s r n i ( 5 疑色胶稔去甲鹜上膝黍慧攘取帮锖l 裁) 、t c a ( 三环类抗簿郁裁) 都哥产生经济上麓净寿。所叛该掷舔潮一经羧箴帘场魏会有 搬好的反响，需求将不断增长。 愆予辅秘戒潮静盐酸蜜耱氇酾缓释片z y b a n 巍上市戳柬，狸熬程荚国、欧溯 等她大受欢建，融被认为楚黻前疗效最高、魏景最好的戒爝药，荚凿国民健康傈 陵述阕意麓之付款。蕊我灏虽拥鸯鬣赛主最大静戒爝市场， # 尼亩丁癸戒爝药领 域却还是空白，而且我国强前已经禁止通道商业粱邋销售尼蠢丁替代物( n r i ) 。 嚣姥，在我潮非尼吉丁类娥濑药将宥广瘸瓣帑场蓊最，为豫，我雷3 磺涮并发j # 愿 吉丁炎戒烟药盐酸安非他冁将产生良好的社会效虢翘经济散靛。 簸酸发菲健酮抗鄹瓤鞠戏烟褥个愆谂熬镇售额在葛兰豢藏康公镯掩褥麓九 使，1 9 9 8 箨至今仍璺上手 势头，1 9 9 8 、1 9 9 9 、2 0 0 0 年瞧销僚额分剥为3 0 7 、3 5 0 、 4 。1 5 亿英镑。麸黧外对该药批准上赘、瞧床使爱及镄售愤魄簿趋势来看，该戆具 鸯良好蛉发鼹翦景。褥且该燕没蠢申请中国专利，墩不符合褥政保护粒条l 牛，霞 鼗，羧妇磷露l 该爵苓孬在魏谈产毅阕题。 。4 盐酸安毒# l 熟酮会戏路线的选撵 鞭撂黧凑静熬羧安l 铯黻合或瓣鼷关滚辫，我髓在箕裙爹瓣掇豢察骏巾殷瑗 毒醵下足点不是：筵一步搀秘雅反应瓢辩不稳定，戆予爨存，操董挈条佟蔫粼，苓 荔控涮；蘩二步戳擎硬溪梵澳纯蠢l 熬滚耽菠旋露l 褥熬产品浚攀不卡分疆怒，蠢其 串含蠢较多鼹戳势襄麓逵率蠹壅懿产扬a ，“一二溪捉阕鬣苯覆蘸，誉进露分离、 鬟纯簿壹按投入下疹爰瘴会带来覆终产豁分离搡律上懿瓣戆，焉蕊皎大魄彩穗 慧狡率；第三步骏纯菠应鬟| l 熏耍楚黢往产褥鹳酸豫怂疆羧聚不佳，产麓狡率骶， 飘产镪多，等效糨产晶斡黧络晶掇缝藏采举好。 6 参考芳酮卤化和侧链卤代芳酮的胺化反应的相关资料，我们对传统的合成路 线进行了改进。 首先，直接以市场易购得的间氯苯丙酮为原料，省略第一步由间氯苯甲腈与 格利雅试剂制备间氯苯丙酮的反应。 对于间氯苯丙酮的侧链溴化，我们采用了两种方法进行。由于间氯苯丙酮的 苯环在相间的位置上带有羰基和氯原子，导致苯环被钝化，基本上不再有可能发 生环上取代，因此，第一条路线仍然采用了以单质溴为溴化剂的方法，另外选用 了无水三氯化铝作催化剂，反应介质采用四氯化碳溶剂，于较低的温度下进行反 应。第二条路线则是在众多具有较好选择性的溴化剂中选择了相对价廉，且反应 条件和操作较简单的溴化铜，由此可以完全避免环上取代的发生，在乙酸乙酯 三氯甲烷混合溶剂中于回流温度下进行反应。这两种新工艺均可得到高纯度、高 收率的a 一溴代间氯苯丙酮，避免了传统溴化反应中较多的难以分离的连串反应 副产物n ，n 一二溴代间氯苯丙酮的生成，明显提高了原料的转化率和选择性。 n 一溴代间氯苯丙酮与叔丁胺发生的胺化反应，我们选用了四丁基碘化铵作 催化剂，于低温条件下在乙腈溶剂中进行反应，将胺化产物用乙醚萃取出来后， 以通入干燥h c i 气体控制反应液p h 值的方式进行酸化处理，大幅度地提高了盐 酸安非他酮粗产品的收率，而且通过该方法制得的产品纯度高，不需要进行进一 步的重结晶精制提纯即己符合质量要求，省略了原合成方法中必不可少的粗品精 制过程，简化了操作步骤，减少了产品损失。 1 5 盐酸安非他酮合成研究的实验设想及结果 国内外关于以单质溴作溴化剂的羰基化合物的a 一氢原子的溴代反应的机理 研究已经比较充分，我们可以根据其基本的亲电取代反应机理和通过烯醇或烯醇 负离子中间体进行反应的机理，选取出对于这一类反应可能会产生一定影响的影 响因素，如催化剂、反应温度等。由于溴化反应一般进行的比较快，而且反应机 理比较简单，对它们进行研究时，在一定的实验范围内，可以通过逐个考察反应 条件的影响的条件实验的方法进行探索，得到最佳工艺条件。通过后面的实验验 证，证明这种实验方法是可行的，且实验收率及产品纯度均较高。 以具有高选择性的溴化铜作溴化剂对芳酮类化合物进行侧链上的n 一氢原子 溴代反应的机理仍在研究中，尚无定论。我们只能找出一般对反应可能有影响的 因素，先将能对反应产生定性的影响的反应条件进行判定，确定其优化反应的水 7 平，如反应溶剂的选择，反应终点的判断等；再将主要对反应产生收率高低、纯 度好坏等定量影响的反应条件如原料的投料摩尔比、溶剂用量、加料时间等确定 各自的变化范围后，用实验方法简单、且能充分保证实验均匀性，能得到反映实 验体系主要特征的实验结果的均匀实验进行考察，得到接近于最优条件的适宜条 件，再在该基础上经过一定的数据处理和实验优化后，确定得到实验范围内的各 因素的优化水平。结果表明，经过实验优化，该路线可以获得纯度和收率均较好 的产品。 a 一溴代间氯苯丙酮与叔丁胺之间发生的胺化反应，是一类一般情况下进行 得很缓慢、且收率不高的反应，而且由于还需要将胺化产物进行提取后再进行酸 化，整个反应操作步骤较多，原料的空间结构、溶剂、反应温度、反应时间、酸 化方式等诸多因素对反应都会产生比较大的影响，因此，我们决定将胺化反应和 酸化反应分开考虑。对于胺化反应，首先确定了反应溶剂、缚酸剂的种类对反应 的影响，并在考虑其亲核取代反应机理的基础上，选择了一种合适的催化剂以促 进反应的进行，然后再通过比较实验，选取了比较有利于反应收率的酸化处理方 式。在通过以上方法确定了基本的实验操作方案后，采用均匀实验设计的方法对 投料摩尔比、反应时间、催化剂的用量、反应温度等因素进行综合考察，并以均 匀实验的结果为基础进行单纯形优化实验，由此可以得到实验范围内的最佳实验 条件。实验证明，我们获得的产品其收率和纯度均达到较高水平。 第二章关键中间体a 一溴代间氯苯丙酮 的合成及工艺条件优化 合成盐酸安非他酮的中间体主要有a 一碘代间氯苯丙酮、n 一氯代间氯苯丙酮 和a 一溴代间氯苯丙酮三种。其中a 一碘代间氯苯丙酮较难制得，反应中一般不采 用。a 一氯代间氯苯丙酮一般以苯丙酮为原料，由磺酰氯在无水三氯化铝催化作 用下，在四氯化碳或四氯乙烷溶剂中于高温下长时间反应制得。该步反应由于可 以同时发生多种平行副反应和连串副反应，从而导致最终产品收率低，纯度低， 且含有大量难以分离提纯而又对后一步胺化反应有显著不良影响的副反应产物。 a 一氯代间氯苯丙酮与a 一溴代间氯苯丙酮这两种中间体相比，后者在与叔丁胺发 生的亲核取代反应中的反应活性要优于前者，而其制备工艺也相对较为简单，因 此，我们选用以n 一溴代间氯苯丙酮为盐酸安非他酮合成路线中的关键中间体进 行合成及工艺条件优化。 本章重点研究了溴素法和溴化铜法这两条n 一溴代间氯苯丙酮的合成工艺路 线，并分别采用条件实验和均匀实验等方法对这两条工艺路线进行了工艺条件优 化研究，得到了实验范围内的最佳工艺条件，其结果令人满意。 2 1 溴素法q 一溴代间氯苯丙酮的合成及工艺条件优化 2 1 1 主反应及主要副反应 主反应： 主要副反应 灿- i - b r 2 争 3 + b r ! o s o l + h b z j 上i - b z 2 1 2 爱建源瑗泓啪 主茨疲跫一类涔藜蛙一氯嚣i 予被窟潦予亲毫敬 弋豁爱瘟，其实矮是酮对应静 烯静减爝簿装负离子发垒蠢纯。瓣麓其蠢a 一氢琢孑的酾存在一种酮烯静赢交 菇稳，魏式( 2 一i ) 掰示。囊其失去一个疑予后帮形成烯簿舞离子，在酸成释碱 德纯帮的存在条彳串下，酾斌、烯醇式及烯醇受离子邸处于个平衡体系中，如式 ( 2 2 ) 掰永。 r | 。 一广r ho 酮式 ( 2 一1 ) 烯酵焱 1 0 一取等 一e “1 了嚼 碱 | 珏9 l 晏氏碱 裰侵) 碱 | 醑嵇 l 、 j 一彤 ( 2 ) 这粪爱滋一蔽农秀穆毽毒 ：条襻下爱森，一穗是羧摧德，一秘楚溅罐纯，嚣i 理 势述鲡下： ( 1 ) 羧继纯 激酸 笮镶纯剂的蒡醺镬镟卤代炭虚过程如下列发应方狴式所淤： 4- e 鹣瓣当 ( 2 3 ) 1 0 r - - - - 。c ；h c h 2 r 。卫 。伊镪 一l c h 2 r ，当r 点一c h r + 扩 l 卜”( i _ 一茹= = 兰r - 一亡= =+ h + + 袋酝袋当点k + x袋芝愈袋当rl k + x 中间体a 臣k 圭r 趾k + 矿 在酸的催化下，酾发生烯醇化作用 9 9 8 工韭晶，含量9 9 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 浙江台州东港工贸集闭有限公间 出东埋口簸纯有限爨饪公司 湖南邵阳市化学试剂厂 湖南筛犬化学试髑厂 上海祥德精细化正厂 湖南搿太化学试剂厂 湖南师犬化学试剂厂 中翻上海金山区兴塔荚兴化工厂 天津市科密欧化学试剂开发中心 实验仪器：四口烧瓶，电动搅拌器，恒雁滴液漏斗，分液漏斗，减压蒸馏装 检测仪器：日本岛津公司g c 1 7 a ，q p 一5 0 0 0 烈气相色谱一质谱联用仪。 2 1 3 2 实验装置 图2 1 液溴精制装置圈2 2 溴单质淡化间氯苯丙酮反威装置 2 ，3 3 实验步骤 ( i ) 溪擎震熬糕裁 量取浓硫酸2 0 0 m l ，置于5 0 0 m l 单口烧瓶中，再量取液溴( 工业品) 1 0 0 m 1 麴入瓶孛，兖分援势8 ，l 、瓣，静置分层，下震耩裁滚滨备题n ( 2 )d 一溴代间氯苯丙酮的合成 1 3 白t出 称取间氯苯丙酮3 4 o g ( o 2 , o i ) 置于装有电动搅拌装置、恒压滴液漏斗、 回流冷凝管、温度计的2 5 0 r a l 四口烧瓶中，加入四氯化碳1 0 0 m l ，搅拌溶解，冷 却。加入催化剂无水三氯化铝0 7 9 ，搅拌溶解均匀。称取精制液溴3 2 o g ( 0 2 m 0 1 ) 加入恒压滴液漏斗内，先滴加一滴溴到反应液中，待反应引发后( 即反应液褪色) ， 再缓慢地连续滴加到反应液中，搅拌反应。液溴滴加完毕后，继续搅拌至反应液 褪色完全时停止反应。蒸馏脱除溶剂，向剩余的粘稠油状的混浊溶液中加入水 7 0 m l ，充分振荡后，静置分液，取下层油状物，向其中加入适量无水硫酸镁充分 搅拌干燥，过滤，得到黄色有刺激性气味的透明粘稠状液体，即为目标产物，产 量4 8 5 9 。 2 1 3 4 产品分析 利用日本岛津公司g c 1 7 a ，q p 5 0 0 0 型气相色谱一质谱联用仪，0 v 一1 型 石英毛细管柱对产物进行定性和定量分析。分析条件如下：柱温1 5 0 cj 兰丛 2 5 0 c ( 1 0 m i n ) ，汽化室温度2 9 0 c ，接口温度2 3 0 ，载气流量0 5 m l m i n ，进样 量l 弘l 。谱图见附录b 图2 一l 、2 2 、2 3 。结合气相色谱谱图及各峰对应的 质谱图，可以确定产物中主要成分是a 一溴代间氯苯丙酮，主要副产物是n ，a 一 二溴代问氯苯丙酮，其中前者含量为9 8 8 3 ，后者含量为0 2 5 。 2 1 3 5 收率计算 ( 1 ) 口一溴代间氯苯丙酮粗品收率 = 絮蒙蒜嚣瓣枷似口一溴代间氯苯丙酮理论产量 ( 2 ) 口一溴代间氯苯丙酮纯品收率 = 絮篆鬻蒜蒜警x o 似口一溴代间氯苯丙酮理论产量 。 口一溴代间氯苯丙酮粗品实际产量口一溴代间氯苯丙酮纯品实际产量， a 一溴代间氯苯丙酮理论产量一口一溴代问氯苯丙酮粗品实际产量。 = 口一溴代间氯苯丙酮粗品收率口一溴代间氯苯丙酮粗品纯度* a 一溴代间氯苯丙酮粗品纯度由气相色谱一质谱联用仪检测得到。 1 4 5 + b 糖_ nll m1 6 8 51 6 0 露际授释爨3 4 o g ( o 2 m 0 1 ) 3 2 。o g ( o 2 t 0 0 1 ) 实际产量 2 4 7 。5 4 8 。5 9 班翔越苯嚣酮投辫量魏计算基准，蠖嚣述操终实验数据戈基黜，有： a 一漶代间氯笨丙酮理论产量 ：望塑茎委翌壅堕篓整曩 m 月_ _ w _ x 艇r l 蝌挂# 硝i 3 十i - i b r = 薏x 2 4 7 如4 9 9 9 口一滇代问氯苯丙酮粗品收率。善冀x 1 0 0 。9 7 2 珥y ， g 一浚健翘羲攀嚣藁翟晶缝塞= 9 8 8 3 口一瀵代闻氯苯w 酮纯晶收率= 9 7 2 x 9 8 、8 3 = 9 6 i 其中m * ”镕r 蔺氯苯嚣醺程辩分子蹬爨 m 。一* r m t ￥月_ n 溴代间氯苯丙酮相对分子质量 2 1 4 禽成工葱条件优化 2 4 。 葳应溶裁戆遥簿 在裔关戆参考文藏书，这一类芳察铡链溴位爱盛哥以在多释溶裁孛进行，逶 常使用的溶剂有低级醇、冰乙酸、低级卤代烷烃等，我们选择了飙中的四种进行 了疑：较实骏，在实验蠡释璃是窝氛苯嚣惑与萃覆澳投料零尔鲤1 ：l ，不熬任侮催 化荆，液澳滴加避料，滴加时问为1 小时，反应濑度为室温，反_ 陂时间为2 小时 翡蠡莛下，在不麓麓溶梨孛逶蜇茨应，爱您舞褥产豁垮在戆一条佟下送簿定量努 析，结果如表2 2 所示。 获这一蕴反艘溶裁靛选择安验孛哥默发囊，蕊然获理论乏来看，在酸瞧条辞 下，酮的溴化可以通过简单的控制溴的用量来控制其连串反应，但事实上，a 溪霞麓氯苯嚣酶每藤氯苯丙壅弼黠存在予爱应薅系孛对，蹲者舔可以与滨避行反 应，只是大多情况下，前者的反应速度一般是慢于后者的，因此，得到的产物中 总是不可避免地含有一定量的连串反应副产物，其含量依具体反应条件不同而有 所变化。 表2 2 不同溶剂对反应的影响 a ，a 一二溴代问氯苯丙酮 间氯苯丙酮 从表2 2 中可以看出，反应溶剂的种类主要是对反应产物的选择性影响比较 大。当使用甲醇作反应溶剂时，制得粗品产率相当高，达到了9 5 4 ，但经色谱 分析，其中的目标产物a 一溴代间氯苯丙酮的含量仅有2 8 0 1 ，其实际收率仅 2 6 7 ，而在产物中占主要成分的是连串反应副产物a ，n 一二溴代间氯苯丙酮， 其含量高达6 0 2 4 。当以冰乙酸为溶剂时，粗品收率比较高，也有9 0 5 ，其中 n 一溴代间氯苯丙酮含量达到7 4 1 ，但其中仍然含有相当一部分杂质，包括有未 反应的原料间氯苯丙酮1 0 4 4 和连串反应副产物a ，一二溴代间氯苯丙酮 1 4 5 8 。当以二氯甲烷为反应溶剂时，粗产物收率及a 一溴代问氯苯丙酮的含量 水平接近于冰乙酸的情况，只是杂质主要是含量高达2 5 1 1 的a ，d 一二溴代间 氯苯丙酮。只有当使用四氯化碳作反应溶剂时，粗产物的收率及纯度均能保证有 较高的水平，都超过了9 0 。考虑到n 一溴代间氯苯丙酮和n ，a 一二溴代间氯苯 丙酮是性质相似而且对热敏感的物质，通常情况下对n 一溴代间氯苯丙酮进行分 离提纯是比较困难的，但是如果不除去其中的a ，a 一二溴代间氯苯丙酮，则会 给下一步胺化反应带来原料损耗增大、分离提纯操作复杂、目标产物质量不达标 等不良影响。因此，综合考虑各溶剂对反应产物收率及纯度的影响，我们确定以 四氯化碳为反应溶剂进行下一步的实验。 2 1 4 2 液溴加料方式的选择 1 6 在探索实验中，我们发现不加催化剂时，在液溴加入到反应液的过程中，第 一滴溴加入后，反应进入引发期，这需要一段比较长的时间，一旦反应液褪色， 表示反应已经被引发，此时，再继续滴加溴则基本上是一滴加到反应体系中便立 即反应，反应速度明显加快，到反应后期，由于间氯苯丙酮的量大大减少，反应 速度又有所降低。液溴全部滴加完毕后，反应液可以在短时间内全部褪色，即反 应进行完全。如果从开始即采用连续滴加的方式进