（应用化学专业论文）5取代吲哚3基1H四唑的合成与表征.pdf

东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。 尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过 的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我 一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 研究生签名： 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印 件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质 论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布( 包括 以电子信息形式刊登) 论文的全部内容或中、英文摘要等部分内容。论文的公布( 包括以电 子信息形式刊登) 授权东南大学研究生院办理。 研究生签名：j 鳞乒杠导师签名： 期2 摘要 摘要 本文以取代吲哚3 甲醛为原料，采用一步法合成了一系列取代吲哚3 甲腈 中间体，再用腈类叠氮酸法以盐酸三乙胺为催化剂合成5 ( 取代吲哚3 基) 1 h 四唑。本文共合成1 7 个5 ( 取代吲哚3 基) 1 h 四唑，它们分别是： ( 1 ) 5 - ( 吲哚一3 - 基) - l h - 四唑； ( 2 ) 5 一( 4 氯吲哚- 3 一基) - 1 h - 四唑宰，5 一( 5 一氯吲哚3 一基) 一1 h 四唑宰，5 一( 6 - 氯吲 哚3 基) 1 h 四唑枣，5 ( 7 氯吲哚3 基) 1 h 四唑幸； ( 3 ) 5 - ( 4 氟吲哚- 3 - 基) 一l h - 四唑木，5 一( 5 - 氟吲哚- 3 - 基) - l h 一四唑木，5 - ( 6 氟吲 哚3 基) 1 h 四唑宰； ( 4 ) 5 一( 5 溴吲哚3 基) 一1 h 四唑木； ( 5 ) 5 一( 4 一甲基吲哚- 3 - 基) 一l h 一四唑木，5 - ( 7 - 甲基吲哚- 3 一基) 一1 h 一四唑木； ( 6 ) 5 - ( 5 一甲氧吲哚一3 一基) 一l h - 四唑； ( 7 ) 5 一( 5 - 苄氧吲哚3 一基) 一l h 一四唑木； ( 8 ) 5 - ( 4 甲酸甲酯吲哚- 3 - 基) i h 四唑毒，5 - ( 5 一甲酸甲酯吲哚- 3 - 基) - 1 h 一四 唑宰，5 - ( 6 一甲酸甲酯吲哚3 一基) 1 h 四唑宰，5 一( 7 一甲酸甲酯吲哚一3 一基) 一1 h - 四唑木。 其中带幸的1 5 个化合物尚未见文献报道。 这些化合物的结构均经熔点、i r 和1 hn m r 得到确证。 关键词：取代吲哚3 一甲腈；5 ( 取代吲哚3 一基) 一1 h 一四唑；合成 东南人学硕士论文 a b s t r a c t as e r i e so f 5 - ( s u b s t i t u t e di n d o l - 3 - y 1 ) 1 h - t e t r a z o l e sh a v eb e e ns y n t h e s i z e df r o m s o d i u ma z i d ea n dc o r r e s p o n d i n gs u b s t i t u t e di n d o l e - 3 一c a r b o n i t r i l e su n d e r12 0 ( 2 ，u s i n g t r i e t h y l a m i n eh y d r o c h l o r i d ea sc a t a l y s t i nt h i sp a p e r ，t h e r ea r es e v e n t e e nc o m p o u n d so f 5 - ( s u b s t i t u t e di n d o l 一3 一y 1 ) 一1 h - t e t r a z o l e sb es y n t h e s i z e d t h e r ea r e15c o m p o u n d sa m o n gt h o s es u b s t a n c e sh a v en o t b e e nr e p o r t e db e f o r e t h es t r u c t u r e so ft h e s ec o m p o u n d sh a v eb e e nc o n f i r m e db y m e l t i n gp o i n t ，i ra n d1 hn m r t h ei n t e r m e d i a t es u b s t i t u t e di n d o l e - 3 - c a r b o n i t r i l ew a sc a r r i e do u tu s i n gs u b s t i t u t e d i n d o l e - 3 - c a r b o x a l d e h y d ea n dh y d r o x y l a m i n eh y d r o c h l o r i d ei nd m f t h es e r i e so f 5 - ( s u b s t i t u t e di n d o i - 3 - y 1 ) - i h t e t r a z o l e sa r el i s t e da sf o l l o w i n g ： ( 1 ) 5 - ( i n d o i 一3 一y i ) 一1h - t e t r a z o l e s 宰； ( 2 ) 5 - ( 4 - c h l o r oi n d o l 3 - y 1 ) - 1 h - t e t r a z o l e s ，5 - ( 5 - c h l o r oi n d o l 3 一y 1 ) - l h t e t r a z o l e s ， 5 - ( 6 - e h l o r oi n d o l 一3 一y 1 ) 一1 h t e t r a z o l e s ，5 - ( 7 - c h l o r oi n d o l 3 - y 1 ) - 1 h t e t r a z o l e s ； ( 3 ) 5 - ( 4 - f l u o r oi n d o l - 3 一y 1 ) 一1 h t e t r a z o l e s ，5 - ( 5 一f l u o r oi n d o l - 3 一y 1 ) - 1 h t e t r a z o l e s ， 5 一( 6 - f l u o r oi n d o l - 3 - y 1 ) - ih - t e t r a z o l e s ； ( 4 ) 5 - ( 5 - b r o m oi n d o l - 3 - y 1 ) - 1 h - t e t r a z o l e s ； ( 5 ) 5 - ( 4 - m e t h y li n d o l - 3 - y 1 ) - 1 h - t e t r a z o l e s ，5 一( t - m e t h y li n d o l - 3 - y 1 ) 一1h - t e t r a z o l e s ； ( 6 ) 5 - ( 5 - m e t h o x yi n d o l - 3 - y 1 ) - 1 h - t e t r a z o l e s 奎； ( 7 ) 5 - ( 5 - p h e n o x yi n d o l 一3 - y 1 ) 一i h t e t r a z o l e s ； ( 8 ) 5 - ( 4 - m e t h o x y c a r b o n y li n d o l 一3 - y 1 ) - 1 h - t e t r a z o l e s ，5 一( 5 一m e t h o x y c a r b o n y l i n d o l 一3 一y 1 ) 1 h - t e t r a z o l e s ，5 一( 6 - m e t h o x y c a r b o n y li n d o l - 3 - y 1 ) 1 h - t e t r a z o l e s ， 5 - ( 7 - m e t h o x y c a r b o n y li n d o l - 3 - y 1 ) 一1h t e t r a z o l e s t h e r ea r e2c o m p o u n d sw i t hs u p e r s c r i p t h a v eb e e nr e p o r t e db e f o r e k e y w o r d s ：s u b s t i t u t e di n d o l e 一3 一c a r b o n i t r i l e ；5 - ( s u b s t i t u t e di n d o l - 3 - y 1 ) - 1 h - t e t r a z o l e ； s y n t h e s i s 目录 目录 摘要i a b s t r a c t i i 目录。i i l 第一章绪论1 1 1 5 一( 取代吲哚3 基) 1 h 四唑类化合物概述1 1 2 5 - ( 取代吲哚3 基) 1 h 四唑类化合物的应用l 1 3 5 - ( 取代吲哚3 - 基) 一l h 四唑类化合物的合成路线6 1 4 本文研究的内容8 第二章合成部分10 2 1 仪器和主要试剂10 2 2 取代吲哚3 甲腈的合成1 0 2 35 ( 取代吲哚3 基) 1 h 四唑的合成1 2 第三章结果与讨论1 4 3 1 目标化合物的结构表征14 3 2 目标化合物3 的u v v i s 光谱数据17 3 3 取代吲哚3 甲腈的合成1 8 3 4 5 - ( 取代吲哚3 一基) 一1 h 四唑的合成18 全文总结2 4 参考文献，2 5 攻读硕士期间发表的论文2 8 致谢2 9 附录目标化合物的i r 和1 hn m r 图谱。3 0 i i i 第一章绪论 第一章绪论 1 1 5 ( 取代吲哚3 基) 一1 h 四唑类化合物概述 5 - ( 取代吲哚一3 一基) 一l h - 四唑是指具有吲哚环结构且在吲哚环的3 位接有四 唑基团的一类化合物英文名称为：5 - ( s u b s t i t u t e di n d 0 1 3 一y i ) 1h t e t r a z o l e 。其结构 式如下： 3 含有吲哚环的四唑类化合物是一类重要的医药、农药和有机化工中间体【l l ， 近年来这类化合物己成为国内外研究的热点，关于其合成与应用的报道一直持久 不衰。但是目前尚没有文献对四唑环5 号位上直接由吲哚取代的5 ( 取代吲哚3 基) 1 h 一四唑进行报道，因此对这一系列化合物合成的研究有着非常重要的意义。 1 2 5 ( 取代吲哚3 基) 1 h 四唑类化合物的应用 吲哚和四唑化合物属于杂环化合物，大都具有一定的生理活性和药用价值， 是重要的有机化工原料和产品。 1 2 1 吲哚类化合物的应用 吲哚类及其衍生物具有各种各样的生理活性，可以作为医药、农药、染料、 香料和其它精细化工产品的中间体。 在医药方面：吲哚类化合物广泛存在于生物体中，与生物细胞结合紧密。吲 哚类化合物因其独有的杂环结构，常被用来治疗感冒发热、高血压等疾病1 2 1 。 例如人们熟知的脑白金( 松果腺素n a c e t y l 一5 - m e t h o x y t r y p t a m i n e ) ，它町以作 用于下丘脑，具有促进睡眠、调节内分泌和增强免疫力等多种生理功能【3 】，其结构 如下： 东南大学硕士论文 松果腺素 再比如近些年有许多文献报道了3 ，4 - 二氢一2 h 一吡嗪【l ，2 - a 埘l 哚1 - 酮可以治疗 中枢神经紊乱、肥胖病、关节炎以及肠炎等疾病。2 0 0 9 年，c e r v ig i o v a n n i 等人【4 】 对3 ，4 二氢2 h 吡嗪 1 ，2 一a n 弓l 哚一1 - 酮进行修饰，合成了新型的蛋白激酶抑制剂8 一 氨基一3 ，4 - 二氢一2 h - 吡嗪 1 ，2 一a n ，l 哚一1 一酮，并发现这类物质可以用作抗癌助剂。 8 一氨基- 3 ，4 - 二氢- 2 h - 吡嗪【l ，2 - a n 9 l 哚一1 一酮 在农药方面：吲哚类化合物作为高效植物生长调节剂、杀菌剂等5 1 。吲哚3 乙酸和吲哚3 乙腈早已成为人们熟知的植物生长调节剂【6 。 吲哚3 乙酸吲哚3 乙腈 2 0 0 8 9 ，n a t a l i aeb e l s k a y a 等h 8 】合成了一系列3 氨基2 芳基偶氮3 2 ( ih 吲哚3 基) 乙氨基】丙烯腈，并对这些化合物的抑制病原真菌的活性和杀虫活性以 及除草剂活性进行了测定，发现该类物质可以用作植物杀菌剂、抗病毒剂和杀虫 剂以及除草剂。其结构式如下： 3 一氨基2 芳基偶氮- 3 【2 - ( 1 h - 吲哚- 3 - 基) 乙氨基】丙烯腈 2 第一章绪论 在染料方面：吲哚类化合物可生产偶氮染料、阳离子染料和吲哚甲烷染料、 感光化学品以及多种新型功能性染料【9 1 。2 0 0 9 年，李振等人【1 0 】合成了两个以吲哚 为底基的染料，这两个染料具有高效的光电转化特性，可用作染料敏化太阳能电 池的染料敏化剂，其结构如下： 在香料方面：吲哚类化合物常用作香料的调合】。例女h 2 0 0 9 年，g a u d i n j e a n m a r c 1 2 】发现吲哚环1 位有酰基取代的一类物质具有茉莉花香味，可以用作茉 莉香型香料，其结构如下： 1 。2 2 四唑类化合物的应用 四唑是含有四个氮原子的五元杂环化合物，因其在农业、生物化学、药理学 和摄影技术等方面的广泛应用，使得“四唑化学”的研究得以迅速发展。 在配位化学上，四唑是一类优秀的配体，其结构中含有四个具有给电子效应 的氮原子，因此四唑可以和多种金属元素形成配合物。例如熊仁根等人【1 3 】合成 的四唑配合物，具有显著的光学活性，是一种潜在的荧光材料，其结构如下： 东南大学硕士论文 在医学领域，n 未取代四唑衍生物中，四唑基团是羧基的生物电子等排体， 表现出显著的代谢稳定性【1 4 1 ，常用作羧基的稳定替代品，具有良好的抗血管紧缩 1 1 5 】、抗过敏【1 6 1 、抗癌【1 7 】及治疗神经退化疾病【1 8 】等药理性质。例如l o s a r t a n 是一种 选择性血管紧张素i i 的受体拮抗剂，通过拮抗血管紧张素i i 受体发挥抗血压药作 用，具有药效明显，半衰期长，毒副作用小等优点，因此广泛地用作抗高血压药 物，其结构式如下： 另外含吲哚环的四唑类化合物是合成具有抗炎以及抗心律失常药物l ，3 ，4 嗯 二唑类衍生物的重要原料【1 9 】，其合成路线如下： 在农业上，四唑衍生物常用作植物生长激烈2 0 1 和除草剂【2 1 1 。例如n 5 四唑 基- n 对甲氧基甲酰基脲，作为生长素其优良的促进生根的性能甚至超过了吲哚 乙酸，其结构式如下： 岫 k 0 4 一电 在材料学上，四唑用作含能材料，广泛地用于制造起爆药。例如5 氨基四唑 4 第一章绪论 尸一n v 、 n n h 1 2 3 吲哚四唑类化合物的应用 由于吲哚类和四唑类化合物在医药等方面的广泛应用，近些年，人们开始对 同时含有吲哚环和四唑环的化合物进行研究，发现这类化合物具有独特的药理活 性。 美国森德克斯股份有限公司合成了一种血管紧张素i i 受体拮抗剂l - 丁基一2 一 【2 - ( 2 h - 四唑5 - 基) 一联苯- 4 - 基甲基】- l h - 吲哚一3 - 羧酸，可用于治疗那些可通过降低 血管紧张素i i 的生理活性而加以改善的疾病【2 3 1 。 l 一丁基- 2 - 【2 - ( 2 h 一四唑- 5 - 基) - 联苯一4 - 基甲基】- l h - 吲哚- 3 羧睃 2 0 0 3 年，m a y e r s c o t tc h r i s t i a n 等人合成了一类以吲哚、萘和四唑作为底基的 化合物，发现这类化合物可用来调节纤溶酶原激活物抑制剂l ( p a i - 1 ) ，从而治疗 深静脉血栓和冠心病等疾病【2 4 】，其结构如下： n 0 n 东南大学硕士论文 1 3 5 ( 取代吲哚3 基) 1 h 一四唑类化合物的合成路线 四唑类化合物主要有以下几种合成方法： 1 3 1 氨基脒亚硝酸法 氨基脒类化合物可以在与亚硝酸反应生成相应的四氮唑类化合物，这种方法 的缺点在反应中发生脱水和水的加成反应，因此产率较低，不适合含有芳环类四 氮唑的合成1 2 5 】。 1 3 2 由酰胺直接制备 n h i n h 2 n 刑0 2 h c l 2 0 0 2 年，j i u n j i e ，s h i e 等人研究了从酰胺直接制备四唑的方法【2 6 1 ，5 取代1 h 一 四氮唑的总产率达至u 7 2 8 9 。其中z n b r 2 可以用其他的催化剂替代。j t 1 z n l 2 ， z n c l 2 ，a i ( o m e ) 3 ，e t 3 n h c i 等。 n a n 3 ，z n b r 2 ，r e f l u x 1 3 3 由芳基四唑化合物与苯肼制备 1 9 9 5 年，g e r h a r dw f i s c h e r 用1 芳基5 ( 2 二甲胺基乙烯基) 一1 h - 四唑与苯肼 在酸性条件下合成了相应的苯腙，而后以醋酸为溶剂在7 0 高氯酸催化下合成了 含有四唑环的吲哚化合物【2 7 1 。 6 y r 1 3 4 腈类叠氮酸法 毗 + a r 蚴1 a r ， i r 丫、 n n n h 四氮唑类化合物最直接的合成方法是经过叠氮化物与有机氰化物的 2 + 3 】环 加成反应。 利用腈类与叠氮化钠在以醇作溶剂、酸作催化剂的条件下合成四氮唑类化合 物是最经典的方法【2 8 1 ，但该法只适用于合成结构简单的四氮唑。对于带有芳香 基的四氮唑，产率不是很理想。 r c n 岩 r d 在非质子型溶剂( 如d m f ) ，并用无机盐( 如n h 4 c 1 ) 作催化剂，腈类与叠氮化 钠反应可以制备出结构复杂的带有芳香基的四氮唑类衍生物f 2 9 1 。 n a n 3 n h 4 c i d 田 利用有机锡催化，有机腈类在芳香烃溶剂中与叠氮化钠反应生成含有多官能 团的四氮唑衍生物3 0 1 ，但目标产物难以完全分离，后处理繁琐，并且锡化合物 有很高的毒性。 n 龇b u 3 s n n 3 d 皿 7 东南大学硕士论文 物。 以盐酸三乙胺为催化剂【3 1 1 ，用腈类与叠氮化钠反应也可以合成四氮唑衍生 1 3 5 其它合成方法 n a n 3 e 1 3 n - h c i d m f s a t h i 等人利用吲哚3 甲膜合成了相应的含有吲哚基团的四唑盐【3 2 】。 p h 近些年有文献报道了在腈类叠氮酸法的基础上，对加热方式进行了改进，利 用微波辐射方法在水相中进行合成【3 3 j ，大大的缩短了反应时间，并提高了四唑 化合物的收率。 1 4 本文研究的内容 由于含有吲哚环的四唑类化合物是一类重要的医药、农药和有机化工中间体， 人们对其合成和应用进行了大量研究。但是目前尚没有文献对四唑环5 号位上直 接由吲哚取代的5 ( 取代吲哚3 基) 一1 h 四唑进行报道。鉴于5 - ( 取代吲哚- 3 一 基) 1 h 四唑类化合物在医药、农药及有机化工等方面的潜在用途，本文将5 一( 取 代吲哚3 基) 一l h 一四唑类化合物的合成作为主要研究内容。 1 4 1 合成路线的比较 前文述及的几种合成路线中，由于氨基脒亚硝酸法、酰胺直接制备法以及由 芳基四唑化合物与苯肼制备所需求的原料较难制备、成本过高、合成步骤过多、 第一章绪论 收率不高等因素的影响，本文选定腈类叠氮酸法为5 ( 取代吲哚3 基) 1 h 四唑类 化合物的主要合成方法。对比腈类叠氮酸法合成四唑类化合物的各种合成工艺， 可以看出最关键的问题就在于催化剂的选择，本文将对这一方面的内容进行实验 讨论。 1 4 25 ( 取代吲哚一3 一基) 一1 h 一四唑类化合物的合成路线 本课题原料取代吲哚3 甲腈系列化合物参照本实验室前期研究的成果以及 文献【2 刀的基础上进行制备，其合成工艺如下： n h 2 0 h h c i d m f 通过对腈类叠氮酸法中催化荆及溶剂对合成产物所产生的影响进行比较，本 文选定了以d m f 为溶剂，在盐酸三乙胺为催化剂的条件下，用取代吲哚3 甲腈 和叠氮化钠反应，制备了1 7 个5 - ( 取代吲哚3 基) - l h 四唑化合物，其合成路线如 下： n a n 3 e t n h c l 面浠一r 9 东南大学硕士论文 2 1 仪器和主要试剂 2 1 1 仪器 第二章合成部分 x 4 型显微熔点测试仪( 北京第三光学仪器厂，温度计未校正) ； b r u k e r d r x ( 3 0 0 m ) 型核磁共振光谱仪，d m s o 为溶剂，内标t m s ； v e c t o r 2 2 + t g a 型傅立叶红外光谱仪( 德国布鲁克光潜仪器公司) ( k b r 压片) ； u v - 2 4 0 1 型紫外吸收光谱仪( 日本岛津公司，波长范围：1 9 0 6 0 0 n m ) 。 2 1 2 主要药品 取代吲哚3 甲醛类化合物均由江苏宜兴中宇药化技术有限公司提供，工业 品。其它试剂均为市售化学纯或分析纯。 2 2 取代吲哚3 甲腈的合成 2 2 1 合成方法1 r n h 2 0 h - h c l n a o a e - r a c 2 0 h o a e 向配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入l ( 1 0 m m 0 1 ) ，盐酸羟氨 ( 1 0 m m 0 1 ) ，乙酸钠( 1 0 m m 0 1 ) ，3 0 m l 冰醋酸和l m l 醋酐，回流反应。冷却后倒入 冰水中，析出固体，过滤，水洗后烘干，柱色谱分离得到2 1 0 第二章合成部分 2 2 2 合成方法2 r n h 2 0 h h c i d 噼 r 向配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入1 ( 0 1 m 0 1 ) ，盐酸羟胺 ( 0 1 2 m 0 1 ) ，8 0 m ld m f ，回流反应。反应结束后将料液倒入冰水中，析出固体， 过滤，水洗后烘干，以甲醇水体系为溶剂重结晶得2 ( 物理性状见表1 ) 。 表l 化合物2 的物理性状 t a b l e1 p h y s i c a lp r o p e r t i e so fc o m p o u n d s2 东南大学硕士论文 2 35 ( 取代吲哚3 ，基) 1 i - i 四唑的合成 2 3 1 合成方法1 r n a n 3 n h 4 c i - - - - - - - - - - - - 卜 d 正r 向配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入2 ( 5 0 m m 0 1 ) ，氯化铵 ( 5 5 m m 0 1 ) ，n a n 3 ( 6 0 m m 0 1 ) 和6 0 m l d m f 。搅拌下加热升温至1 2 0 c ，t l c 监测反应 进度，反应完毕后自然冷却至室温，减压蒸去d m f ，再加入2 0 0 m i l l 2 0 ，搅拌下 用5 n a o h 溶液调节p h = 1 2 ，过滤，料液用3 x 1 0 0 m l 乙酸乙酯洗涤后，再用 1 0 h c i 调节p h = 2 ，过滤所得固体烘干后得粗品。粗品用甲醇水体系重结晶得 目标化合物3 ( 物理性状见表2 ) 。 2 3 2 合成方法2 r n a n l e t l n h e i - - - - - - _ - - - _ _ _ _ _ _ _ _ - d 呼 r 向配有搅拌器、温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入2 ( 5 0 m m 0 1 ) ，盐酸三 乙胺( 5 5 m m 0 1 ) ，n a n 3 ( 6 0 m m 0 1 ) 和6 0 m l d m f 。搅拌下加热升温至1 2 0 。c ，t l c 监测 反应进度，反应完毕后自然冷却至室温，减压蒸去d m f ，再加入2 0 0 m l h 2 0 ，搅 拌下用5 n a o h 溶液调节p h = 1 2 ，过滤，料液用3 x 1 0 0 m l 乙酸乙酯洗涤后，再 用1 0 h c ! 调节p h - 2 ，过滤所得固体烘干后得粗品。粗品用甲醇水体系重结晶 得目标化合物3 ( 物理性状见表2 ) 。 第二章合成部分 表2 目标化合物3 的物理性状 t a b l e2p h y s i c a lp r o p e r t i e so f t a r g e tp r o d u c t s3 1 3 东南大学硕士论文 第三章结果与讨论 3 1目标化合物的结构表征 本文所合成的1 7 个取代吲哚- 3 一甲腈类化合物和1 7 个5 - ( 取代吲哚一3 - 基) 1 h 四唑均经i r 和1 hn m r 得到确证( 见表3 与表4 ，谱图见附录) 。 表3 化合物2 a 2 q 的i r 和1 h n m r 数据 t a b l e3i r a n di hn m r s p e c t r a ld a t ao f c o m p o u n d s2 a - 2 q 1 4 第三章结果与讨论 从i r 数据及图谱可以看出17 个目标化合物2 在2 2 0 0 2 2 5 0 c m 。附近都有氰 基的特征吸收尖峰，在3 2 0 0 3 3 8 0 c m 。1 附近均出现n h 伸缩振动吸收宽峰， 1 6 0 0 c m 1 、1 5 3 0 c m 一、及1 4 5 0 c m 。1 附近为吲哚环的特征吸收峰。 1 hn m r 数据及图谱表明1 7 个取代吲哚3 甲腈的氢个数及其归属均正确。 2 a 2 q 在1 2 0 0 - 1 2 6 0 p p m 范围内都有吲哚环n 上h 的吸收峰。 表4 化合物3 a 3 q 的取和1 hn m r 数据 t a b l e4i ra n d1 hn m rs p e c t r a ld a t ao f c o m p o u n d s3 a 3 q 东南大学硕士论文 1 6 第三章结果与讨论 1 4 5 0 ，1 4 0 0 ，1 3 5 0 ，1 2 0 0 ，1 0 6 0 h ) ，7 6 2 ( m ，l h ) ，7 2 5 7 2 8 ( q ，l h ) ，2 5 l ( s ，3 h ) 从i r 数据及图谱可以看出，化合物3 与化合物2 相比较2 2 0 0 c m “附近的氰 基特征吸收峰消失，在3 2 6 0 3 4 2 0c m o 附近出现n h 伸缩振动吸收峰，在 2 3 0 0 3 2 0 0c m 。1 附近出现n h 形成分子问氢键的伸缩振动吸收宽峰，在1 6 3 0 c m 、 1 4 6 0 c m 1 附近出现吲哚环和四唑环骨架振动吸收峰，在1 0 6 5 1 2 0 0c m 。1 附近c n 键伸缩振动吸收峰。1 hn m r 数据表明目标化合物3 的氢个数及其归属正确。 3 2 目标化合物3 的u v v i s 光谱数据 紫外光谱在无水乙醇溶液中测定( 2 0 0 8 0 0 n m ) 。多数目标化合物的最大吸收 峰在2 7 0 2 9 0 n m 附近。 表5 目标化合物3 的u v v i s 光谱数据 t a b l e5d a mo fu v v i ss p e c t r ao ft a 唱e tc o m p o u n d s c o u m p d ) a n a x n m 3 a 3 b 3 c 3 d 3 e 3 f 3 9 3 h 3 i 3 j 3 k 3 l 3 m 3 n 3 0 3 p 2l8 , 2 5 0 ，2 8 7 216 ，2 2 ，2 7 8 ，2 8 7 2 21 ，2 2 4 ，2 8 7 ，3 0 3 2 2 7 ，2 5 3 ，2 8 6 ，2 9 3 219 ，2 2 3 ，2 9 2 216 ，2 4 3 ，2 7 6 214 ，2 2 0 ，2 5 0 ，2 8 7 2 l8 , 2 2 1 ，2 8 l ，2 8 8 2 2 0 ，2 8 8 2 2 0 ，2 7 5 2 1 7 , 2 8 7 2 1 4 ，2 4 2 ，2 8 3 ，3 0 1 217 ，2 4 6 ，2 8 5 ，3 01 2 1 6 , 2 9 4 2 3 7 ，2 8 7 2 3 4 ，2 5 7 ，2 8 2 ，3 0 4 1 7 东南大学硕士论文 3 q 2 2 0 ，2 5 2 ，3 0 8 3 3 取代吲哚3 甲腈的合成 本文最初参考文献采用醋酸醋酐体系一步法制备取代吲哚3 甲腈类化 合物，该方法以取代吲哚3 甲醛为原料，醋酐为脱水剂，在冰醋酸中与盐酸羟 胺反应制备取代吲哚3 甲腈。其合成路线如下： n h 2 0 h h c l n a o a c - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - r a e 2 0 h o a c 但此方法合成的化合物粗品较难提纯，对下一步合成化合物3 的反应收率有 很大的影响。在实验过程中，意外发现仅以d m f 为溶剂，将5 取代吲哚3 一甲醛 与盐酸羟胺反应，所得粗品易于提纯，有利于目标产物3 的合成。此外，该方法 具有成本低、操作方法简单、易于工业化等优点。其合成路线如下： r n h 2 0 h h c l d 噼 3 4 5 ( 取代吲哚- 3 基) 1 h 四唑的合成 3 4 1 合成机理 r 腈类叠氮酸法合成四唑类化合物是典型的【3 + 2 】环加成反应。【3 + 2 】环加成是 指1 ，3 偶极分子与一个不饱和化合物一亲偶极体之间进行环加成，生成五元环状 化合物的反应，通常叫做l ，3 偶极环加成【3 5 1 。在合成反应中5 ( 取代吲哚3 基) 1 h 四唑的反应中，取代吲哚3 - 甲腈作为亲偶极体，叠氮化钠作为l ，3 - 偶极 化合物，其反应机理如下： 、 第三章结果与讨论 3 4 2 催化剂的选择与用量 本文选定腈类叠氮酸法为5 ( 取代吲哚3 基) 1 h 四唑类化合物的主要合成 方法。而该方法制备四唑类化合物的关键在于催化剂的选择。 合成5 取代四氮唑衍生物时，常使用无机酸或l e w i s 酸作为催化剂。许多文 献报道在合成5 取代四氮唑衍生物的反应中用氯化铵作为催化剂，但是氯化铵催 化时会产生具有挥发性的易爆物质叠氮化铵副产物，不仅使得反应过程具有危险 性，而且还造成反应时间过长收率较低的影响。本文通过对比实验发现，以盐酸 三乙胺替代氯化铵，化合物2 c 与叠氮化钠反应，反应时间明显缩短，而且收率 显著提高。( 见表6 ) 表6 催化剂对反应时间及收率的影响 t a b l e6t h ee f f e c to ft h ec a t a l y s to nt h er e a c t i o nt i m ea n dy i e l d 在该反应中，由于催化剂盐酸- - - - 7 , 胺会与四唑产物形成四唑三乙胺盐，导致 盐酸三乙胺不能在反应中循环利用( 如图3 1 ) ，因此盐酸三乙胺与取代吲哚- 3 - 甲 腈的用量比不能少于l e q 【3 6 1 。 1 9 j旷 秒 八 ： + m n心遵+纩q nl v z 少 东南大学硕士论文 图3 1 催化机理 f i g u r e3 1 t h ec a t a l y t i cm e c h a n i s m 在合成3 c 的过程中，实验条件固定在n n a n 3 n n i t r i l e = 1 2 ：1 ，反应温度为1 2 0 c ， 反应2 2 h ，考察不同的n e t 3 n h c , n 。i t r i l 。对反应产率的影响，实验数据及结果见图3 2 。 7 8 7 6 冰7 4 - - - - 黑 7 2 7 0 6 8 1 o1 11 2 n e t 3 n h c nn 椭 图3 2 催化剂用量的影响 f i g u r e3 2 t h ee f f e c to f c a t a l y s t r a t i o 从图3 2 可以看出，随着催化剂用量的增加，反应的总产率是增加的，当催 化剂和有机腈的比例增j j h n n e t 3 n h c l 2 1 n i 仃i l 。= 1 1 ：l 时产率基本稳定，再增加催化剂的 用量，产率增加已经不明显。因此选择催化剂的用量为1 1 e q 。 第三章结果与讨论 3 4 3 原料配比对产率的影响 叠氮化钠和有机腈类的加成反应，叠氮化钠用量的多少会将直接影响到反应 的产率。采取固定反应时间、反应温度、溶剂用量，进行实验研究原料配比对产 率的影响：不同原料配比的2 c 与叠氮化钠，5 5 m m o l e t 3 n h c l 力n 入到3 m ld m f 中， 在1 2 0 ( 2 反应2 2 h ，得到3 c 。实验数据及结果如图3 3 所示： 7 8 7 6 7 4 零7 2 旦 m 孓7 0 6 8 6 6 6 4 1 2 1 31 41 ，5 n n a n 3 n n j “i t 图3 3 原料配比的影响 f i g u r e3 3 t h ee f f e c to f r a wm a t e r i a l s r a t i o 从图3 3 可以看出，叠氮化钠过量可以提高产率，在叠氮化钠和有机腈比例 为1 2 ：1 时产率达n 7 7 5 ，再增加叠氮化钠比例，产率的提高已经不明显。此 时增加叠氮化钠的用量已经失去了意义，只会提高成本，并增加后处理的难度。 因此叠氮化钠用量为1 2 e q 。 3 4 4 反应温度对产率的影响 温度是影响反应的重要因素之一。温度过高，会导致副产物的比例急剧增加； 温度过低，反应进行不完全，同样影响产率。固定原料配比为n n a m n n i t ，i i 。= 1 2 ： 1 ，反应时间为2 2 h ，催化剂用量为n e t 3 n h c i ：n n i t r i l 。= 1 ：1 1 ，来考察温度对合成3 c 反应的影响。实验数据如图3 4 所示： 2 1 东南大学硕士论文 8 0 7 s 7 0 誉6 5 x 6 0 5 5 5 0 图3 4 温度的影响 f i g u r e3 4 t h ee f f e c to f t e m p e r a t u r e 从图3 4 可以看出，温度对于这一反应的影响是很大的。在1 2 0 时产率达到 最大值，而温度升高，产率下降很多，产生这个现象的原因可能是由于作为催化 剂的盐酸三乙胺比较容易在高温下分解或升华，温度升高，盐酸三乙胺的量减少， 因此选定1 2 0 为反应的温度。 3 4 5 取代基团与取代位置对反应时间及收率的影响 以5 - ( 氯代吲哚- 3 - 基) - 1 h 一四唑系列化合物为例，通过对反应时间和收率的 对比来说明取代基团位置的不同对合成反应的影响。 表7 取代位置对反应时间和收率的影响 t a b l e7t h ee f f e c to f t h es u b s t i t u t ep o s i t i o no nt h er e a c t i o nt i m ea n dy i e l d 由以上数据可见：空间效应方面，化合物3 b 与其他三个化合物相比，反应 时间较长，收率较低，这是由于4 位氯原子对吲哚环3 位位阻影响较大，使得 2 2 第三章结果与讨论 l ，3 偶极环加成过程难于进行；另外在实验过程中，我们还尝试以4 甲氧吲哚3 甲腈和4 苄氧吲哚3 甲腈为原料合成相应的四唑化合物，但均未成功，这说明 4 位取代基团体积越大，越不利于反应的进行。共轭效应方面，化合物3 b 与3 d 的反应时间较长，化合物3 c 与3 e 的反应时间较短。可见4 位与6 位取代对反应 的影响效果类似，5 位与7 位取代对反应的影响效果类似。 以5 ( 5 取代吲哚3 基) 1 h 四唑系列化合物为例，通过对反应时间和收率 的对比来说明取代基团位置的不同对合成反应的影响。 表8 取代基团对反应时间和收率的影响 t a b l e8t h ee f f e c to f t h es u b s t i t u t eg r o u po nt h er e a c t i o nt i m ea n dy i e l d 由以上数据可见：同取代位置不同取代基团对反应的影响并不特征。 综上所述，取代基团与取代位置对反应时间及收率的影响土要由空间效应所 决定，诱导效应及共轭效应对反应的影响效果并不明显。 东南大学硕士论文 全文总结 ( 1 ) 本文以取代吲哚- 3 一甲醛为原料，参照本实验室前期的研究成果及文献利用一 步法合成了取代吲哚3 甲腈，并对原有合成工艺进行了优化。 ( 2 ) 本文以取代吲哚一3 - 甲腈为原料，采用腈类叠氮酸法并以盐酸二乙胺为催化剂 合成了5 一( 取代吲哚一3 一基) 一1 h 一四唑类化合物。 ( 3 ) 本文共合成了1 7 个5 ( 取代吲哚3 基) 1 h 四唑类化合物，它们分别是：5 ( 吲 哚3 基) 1 h 四唑；5 ( 4 氯吲哚3 基) 1 h 四唑，5 ( 5 氯吲哚3 基) - 1 h 四唑木， 5 ( 6 氯吲哚3 基) 1 h 四唑奉，5 ( 7 氯吲哚3 基) 1 h 四唑木；5 - ( 4 - 氟吲哚一3 一 基) 1 h 四唑幸，5 ( 5 氟吲哚3 基) 1 h 四唑幸，5 - ( 6 - 氟吲哚一3 - 基) 一l h - 四唑毒； 5 ( 5 溴吲哚3 基) 1 h 四唑幸；5 ( 4 甲基吲哚3 基) 1 h 四唑木，5 ( 7 甲基吲哚 3 基) 1 h 四唑宰；5 ( 5 甲氧吲哚3 基) 1 h 四唑；5 ( 5 苄氧吲哚3 基) 1h 四 唑搴；5 ( 4 甲酸甲酯吲哚3 基) 1 h 四唑枣，5 ( 5 甲酸甲酯吲哚3 - 基) - l h 四唑， 5 ( 6 甲酸甲酯吲哚3 基) 1 h 四唑，| ，5 ( 7 甲酸甲酯吲哚3 基) 1 h 四唑宰。 ( 4 ) 1 7 个目标化合物的结构均经熔点、i r 和1 hn m r 得到了确证，其中带 号的 化合物未见文献报道。 ( 5 ) 在完成论文期间，共发表文章l 篇。 2 4 东南人学硕士论文 参考文献 【1 】p e t e rf j u b y , t w h u d y m a p r e p a r a t i o na n da n t i i n f l a m m a t o r yp r o p e r t i e so f s o m e1 - s u b s t i t u t e d3 - ( 5 - t e t r a z o l y l m e t h y l ) i n d o l e sa n dh o m o l o g s j j o u r n a lo f m e d i c i n a lc h e m i s t r y , 19 6 9 ，12 ( 3 ) ：3 9 6 4 01 【2 】t a k a t o s h is ，m a k o t oi s y n t h e s i so