三氧化二砷在肝癌的应用ppt课件

纳维雅（注射用三氧化二砷）在肝癌治疗新进展,1,中国是肝癌发病重灾区,GLOBOCAN2008(IARC),SectionofCancerInformation(19/10/2010)http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp,03.05.38.317.6117Age-standardisedincidenceratesper100,000,男性发病率:34.7/100,000（292,966例）女性发病率:13.7/100,000（109,242例）,男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）,占全球病人的55%,03.05.38.317.6117Age-standardisedincidenceratesper100,000,2,*Datafromrandomizedcontrolledtrials,controlledtrialswithoutrandomization,cohort/casestudies,uncontrolledretrospectivestudies,meta-analysisDatafromrandomizedcontrolledtrialscontrolledtrialswithoutrandomizationcohort/casestudiescontrolledretrospectivestudiesmeta-analysis,肝癌诊疗指南(2001至今),3,HCC的多学科治疗根治性治疗:外科治疗：切除手术或肝移植;局部消融;立体精确放疗.姑息治疗：介入治疗（TACE）;系统化疗;局部消融;中医药治疗.,卫生部原发性肝癌诊疗规范(2011年版),4,自90年代，术后生存率未再有明显提高,60年代至90年代，肝癌手术治疗后生存率明显提高，但90年代至今，尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善，但患者的生存率却未有明显进步,1998-2008,1988-1997,1978-1987,1968-1977,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,生存时间（月）,0,20,40,60,80,100,术后累积生存率（%）,复旦大学中山医院数据,复发转移仍是肝癌治疗的主要问题,5,1.汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3.2.HornbergJJ.2006;83(2-3):81-90.3.MoriM,etal.IntJCancer.1996;68(6):739-43.4.WILLYMEYER,.AnnSurg.1931;93(1):3539,WILLYMEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病4,HornbergJJ再次确认癌症是一种全身性疾病2,1996年,2006年,2009年,1931年,MoriM等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞（CTC）3,汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预1,肝癌是一种全身性疾病,6,2011年中国国家卫生部颁布的原发性肝癌诊疗规范中三氧化二砷是第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝癌的系统治疗药物。,7,内容,纳维雅（注射用三氧化二砷）治疗肝癌机制纳维雅（注射用三氧化二砷）动物学实验纳维雅（注射用三氧化二砷）临床报道,8,一、抑制VEGF的高表达二、与化疗协同增效三、抗肝癌细胞多药耐药四、作用PML清除肿瘤干细胞,选择性地诱导肝癌细胞凋亡,三氧化二砷治疗肝癌的机理,9,As2O3降低裸鼠人肝癌转移模型肝移植瘤VEGF的表达,华海清，秦叔逵等三氧化二砷抗肿瘤血管形成研究.WorldChinJDigestol,2004,12(1):27-31,10,三氧化二砷与PDDADM联合应用显著提高抗肝癌效果,WeiWangetal.Experimentalstudyonantitumoreffectofarsenictrioxideincombinationwithcisplatinordoxorubicinonhepatocellularcarcinoma.WorldJGastroenterol,2001;7(5):702-705,11,三氧化二砷诱导多药耐药肝癌细胞株R-HepG2凋亡,ChanJYetal.Effectofarsenictrioxideonmultidrugresistanthepatocellularcarcinomacells.CancerLett.,2006,12,一、抑制VEGF的高表达二、与化疗协同增效三、抗肝癌细胞多药耐药四、作用PML清除肿瘤干细胞,选择性地诱导肝癌细胞凋亡,三氧化二砷治疗肝癌的机理,13,三氧化二砷以PML为靶点清除LIC（白血病干细胞）,CuringAPL:DifferentiationorDestructionScottC.Kogan,Canercell,2009;15(03),7-8(USA),14,三氧化二砷以PML为靶点清除白血病干细胞甚至肿瘤干细胞（TSC）,传统的化疗并不能影响休眠的白血病干细胞As2O3通过PML下调，清除白血病干细胞几乎所有肿瘤的发生都与PML的异常表达相关三氧化二砷可能以PML为靶点清除白血病干细胞甚至多种肿瘤干细胞（TSC）,ItoK,BernardiR,MorottiAetal.PMLtargetingeradicatesquiescentleukaemia-initiatingcells.Nature2008;453:1072-1078.,15,2010年三氧化二砷的分子水平机制突破性发现：三氧化二砷通过控制PML基因直接杀灭肿瘤。研究成果由张晓伟和陈竺院士等发表在Science杂志上。唯一证实在分子水平治愈肿瘤的分子靶向抗癌药物（M3白血病）。,16,肝癌与PML的关系,肝癌发生的早期就有PML表达的异常变化，且乙肝病毒感染与PML核小体形态学的变化及PML的过表达相关。PML是三氧化二砷作用于肝癌的靶蛋白。JClinOncol.2008June10;26(17):28002805ClinMedJ2003;116(1):93-98,17,2008年香港大学医学院Yang等从肝癌细胞株和HCC患者肝癌组织中筛选出CD45-CD90+细胞，异种移植入SICD小鼠体内，发现其有致瘤性，肿瘤病理提示符合HCC的诊断,首次从动物试验证实了肝癌干细胞的存在。,肝癌干细胞的存在,ZhenFanYang,etal,Hepatology,March2008,18,肝癌来自于肝癌干细胞,NaokiOishietal.Int.J.Biol.Sci.2011；7（5）：517-535.TomuleasaCetal.HematolOncolStemCellTher.2011;4(2):60-6.,19,2011年突破性发现：肝癌干细胞：多重分化潜能，目前常用的化疗药物（如多柔比星、铂类等）对其无效导致肿瘤复发、进展的重要原因三氧化二砷：增加化疗药物对肝癌干细胞的敏感性目前发现的唯一对肝癌干细胞有作用的药物,20,内容,纳维雅（注射用三氧化二砷）治疗肝癌机制纳维雅（注射用三氧化二砷）动物学实验纳维雅（注射用三氧化二砷）临床报道,21,国外进展一（2009，韩国蔚山大学）As2O3碘油乳剂经动脉化疗栓塞治疗肝癌疗效确切,高剂量组三氧化二砷碘油乳剂经动脉栓塞治疗兔VX2肝脏肿瘤后的效果：a、经肝左动脉造影显示肝左叶富血供肿瘤染色（箭头）b、经动脉栓塞一周后CT表现肿瘤内碘油不均匀沉积（箭头）c、经动脉栓塞后4周CT表现富含碘油沉积的肿瘤体积减少（箭头）。,UniversityofUlsanCollegeofMedicine,Korea，2009,22,As2O3碘油乳剂经动脉化疗栓塞治疗肝癌疗效确切,三氧化二砷碘油乳剂栓塞后肿瘤出现大块凝固性坏死,23,结论,经动脉栓塞后，血生化检测的肝肾毒性在三组中无论是栓塞前或是栓塞后均无差异（P0.05）。结论：运用三氧化二砷碘油乳剂经动脉栓塞治疗兔VX2肝脏肿瘤具有明显抗癌活性且无肝肾毒性的增加。,HyeJinKimet.JVascIntervRadiol2009,24,国外进展二（2012，韩国首尔大学）As2O3动脉灌注可扩大肝癌射频消融区,A,B,C,RF前经肝动脉给药AS2O3(1mL/kg)RF前经耳缘静脉给药AS2O3(1mL/kg)单纯进行RF,消融组织保持白色。箭头表示肝肿瘤及消融区域。消融区域A组B组C组。,NakJongSeongel.KoreanJRadiol2012;13(2):195-201,25,国外进展二（2012，韩国首尔大学）As2O3动脉灌注可扩大肝癌射频消融区,肿瘤消融区域与总消融区域的比率作为三氧化二砷对肿瘤选择性的指标三氧化二砷注射后动脉组及静脉组的比例分别显著高于单纯RF组三氧化二砷注射后肿瘤血流量比正常组织血流量明显减少三氧化二砷对肿瘤组织具有选择性抗血管作用,结论：三氧化二砷给药能选择地增强RF诱导消融效果。经肝动脉给药比经静脉给药能引起更大的消融区,NakJongSeongel.KoreanJRadiol2012;13(2):195-201,26,内容,纳维雅（注射用三氧化二砷）治疗肝癌机制纳维雅（注射用三氧化二砷）动物学实验纳维雅（注射用三氧化二砷）临床报道,27,三氧化二砷碘油乳剂治疗原发性肝癌的多中心随机对照临床研究阶段总结报告,徐克等全国“三氧化二砷碘油乳剂治疗原发性肝癌临床试验”协作组,28,开放式的前瞻性、多中心、随机对照临床研究,29,实验方案,A组（治疗组1）：三氧化二砷冻干粉20mg溶于生理盐水2毫升，再与适量超液化碘油充分震荡乳化后注入行栓塞治疗B组（对照组）：表阿霉素40毫克溶于生理盐水2毫升，再与适量超液化碘油混合，充分震荡乳化后行栓塞治疗术C组（治疗组2）：A组方案+B组方案表阿霉素40毫克、三氧化二砷冻干粉20毫克溶于生理盐水2毫升，再与适量超液化碘油充分震荡乳化,30,入组病例资料,一般资料入组均为住院患者，入组233例，可评价205例，其中男175、女30例，男/女=5.83/1；年龄2275岁，中位年龄54岁。39例根据病理组织学和/或细胞学诊断依据确诊为肝细胞性肝癌，166例通过临床病史、AFP和CT检查完全符合国内统一规定的临床诊断标准。,31,三组近期疗效比较,有效率联合应用组显著高于表阿霉素组和三氧化二砷组，P0.05获益率三氧化二砷组及联合用药组显著高于表阿霉素组，P0.05,32,三组的疾病无进展（TTP）曲线,三组的疾病无进展率存在显著统计学差异（P=0.000)三氧化二砷组（蓝）和联合治疗组（黄）的TTP显著高于表阿霉素组（绿）（P0.05）,33,三组的生存率无显著统计学差异，但三氧化二砷组（蓝线）和联合治疗组（黄线）的疗效略好于表阿霉素组（绿线）（P0.05）,三组生存曲线,34,中远期疗效评价,通过观察和分析，在TACE中三氧化二砷单药组或联合治疗组均可以显著延长疾病进展时间三氧化二砷单药组与联合治疗组对疾病进展时间的影响没有差异，可以考虑在TACE中单用三氧化二砷降低毒副反应治疗方案对于生存时间的影响还不明确，观察时间短（平均1年），进一步随访和观察还在进行中,35,三组的患者均可以耐受本试验的方案和剂量，均没有出现度毒性反应,较多地出现在术后的5天之内;度毒性反应的三组的发生率不同，表阿霉素组为19例（29.7%），三氧化二砷组9例（11.3%），联合用药组21例（29%），三氧化二砷组重度不良反应总体发生率低于其他两组(P0.05);主要的非血液学不良反应体现在肝功异常、术后疼痛、恶心呕吐等胃肠道反应上.,三组的不良反应比较,36,三氧化二砷组发生肝功异常的比例明显低于其他两组P0.05,37,近期疗效：含三氧化二砷方案的TACE（三氧化二砷组、联合用药组）获益率显著高于传统TACE（表阿霉素组），联合用药的有效率显著高于单药组中远期疗效：含三氧化二砷方案TACE的疾病无进展生存率（TTP）显著高于传统TACE，总生存率（OS）尚无显著差异毒副反应：三氧化二砷组的重度不良反应发生率低于另外两组，但联合应用并没有比表阿霉素组增加毒性反应随访时间尚短，尚需进一步观察评价疗效,总结,38,肝癌肺转移治疗现状,经血行转移最常见为肺转移，占12.6，病人出现连续的不明原因的咳嗽或痰中带血手术治疗机会较少，肝癌肺转移后放化疗效果较差，中位生存时间3个月对于肝内病灶，目前通过介入治疗可取得较好疗效，但却无法降低肝癌肺转移的出现与发展,39,三氧化二砷治疗原发性肝癌肺转移近期疗效观察河南省肿瘤医院放射介入科胡鸿涛,40,研究方法,评估患者治疗有效率、疾病无进展生存时间(PFS)、ECOG评分及毒副反应,41,研究结果,疾病（肺）无进展生存时间189d37d；ECOG评分：0-1分；,42,研究结果,A组转移瘤灶数及转移瘤大小与疗效的关系,转移瘤灶数及转移瘤大小与疗效成显著负相关,（Kendall相关系数为0.765,P0.001；Spearman相关系数0.821，P0.001）,43,研究结果,毒副反应白细胞升高3例-无需处理，可自行恢复；钠水潴留8例-多出现在开始治疗后6-8天，口服利尿剂可减轻或消失；色素沉着2例，皮肤干燥、丘疹或红斑2例；食欲不振、恶心15例-对症处理，停药后消失转氨酶明显升高2例-保肝治疗后恢复正常-禁用还原型谷胱甘肽；急性肾衰、神经系统损害及心血管系统损伤-未见,44,典型病例一,介入后出现右肺转移,介入前双肺无转移,马,男,60岁,肝癌术后2年食欲减退并上腹不适1月AFP：684ng/ml上腹部CT提示：肝内肿瘤复发并肝内转移胸部CT提示：双肺多发转移癌,45,典型病例一,加用输注三氧化二砷1周期后,加用输注三氧化二砷2周期后,加用输注三氧化二砷3周期后,46,典型病例一,2010年8月死于呼吸功能衰竭,停止输注三氧化二砷2月后,4周期后,停用三氧化二砷2月后,47,本病例提示即使是多发的肺转移瘤也可取得较好疗效间断治疗有可能造成肿瘤复发？,48,典型病例二,介入后出现右肺转移,介入前双肺无转移,张，男，51岁，右上腹疼痛1月发现乙肝3天AFP1210ng/ml上腹部CT提示：原发性肝癌胸部CT提示：双肺无异常,49,典型病例二,肝内肿瘤无活性,肝癌栓塞良好，双肺无异常,50,典型病例二,右肺新生病灶,右肺原病灶无变化,输注三氧化二砷2周期,介入后6月右肺转移，左肺无异常,51,典型病例二,输注三氧化二砷4周期后右肺原转移灶消失，新生转移灶增大,52,典型病例二,输注6周期后无变化,53,典型病例二,第7周第期输注28天，病灶缩小,54,典型病例二,第8周第期28天结束后，病灶缩小,55,本病例提示首次出现的肺转移病灶经输注三氧化二砷后缩小或消失仍有可能再次出现新的转移灶新转移病灶对三氧化二砷无效的情况下可以延长输注周期或联合其他治疗,56,典型病例三,介入后出现右肺转移,介入前双肺无转移,王,男,61岁,原发性肝癌上腹疼痛2月余AFP1210ng/ml上腹部CT提示：原发性肝癌胸部CT提示：双肺多发转移癌共生存：14个月,57,典型病例三,静脉泵入三氧化二砷28天,再次静脉泵入三氧化二砷28天,再次静脉泵入三氧化二砷28天,58,典型病例三,2012年4月出现脑转移并颅内出血2012年5月14日颅内再次出血、昏迷随后死亡,59,本病例提示即使瘤负荷大，三氧化二砷也可以取得很好的疗效不间断持续静脉滴注效果更好？如何预防、控制脑转移？,60,研究结论,三氧化二砷治疗原发性肝癌肺转移治疗获益率高(肺)-CR+PR+SD:60%；生活质量高-毒副反应轻微且可控；肝脏肿瘤控制好-肺转移癌疗效好；疗效与肿瘤数目及大小呈反比；早期应用可取得更好疗效,61,几项HCC临床研究结果比较,结论：三氧化二砷II期临床研究在有效率、临床获益率及患者的中位OS与国外SHARP、ORIENTAL、EACH研究的结果相近但能改善患者生存质量、减轻癌痛，安全性更好患者经济负担轻，更好的药物经济学效益。,屈凤莲、孙燕三氧化二砷治疗原发性肝癌II期多中心临床研究中华肿瘤杂志2011,62,三氧化二砷治疗原发性肝癌II期临床研究-研究协作组：医科院肿瘤医院等九家单位项目负责人：孙燕教授,研究方法入组中晚期原发肝癌共111例，期44例（39.6%），期67例(60.4%)，其中合并肺转移7例，伴有其他部位转移的（颈淋巴结、腹腔内转移）5例；初治78例（70.3%），复治33例(29.7%)，其中异体肝移植术后肺转移1例。单药三氧化二砷7-8mg/m2,静脉滴住，1/日，连用14天为一周期，间歇期2周，2周期后评价。对于CR、PR及NC病人尽量继续治疗，直到病人不能耐受或病情进展。,屈凤莲、孙燕三氧化二砷治疗原发性肝癌II期多中心临床研究中华肿瘤杂志2011,63,试验结果-客观疗效,结果（未完成治疗出组9例）可评价疗效病例有102例PR：7例，占6.9%；NC：71例，占70%；PD：24例，占23.5%；客观缓解率(CR+PR）：6.9%，获益率(CR+PR+NC)：76.5%,64,试验结果-生存期,其102例中：中位生存期195天中位TTP：97天78例疗效稳定者：中位生存期：279天中位TTP：148天,65,(单位:月),As2O3治疗晚期原发性肝癌延长生存期,66,试验结果-缓解癌痛102例中，合并肝区和腰背部疼痛者91例，治疗后减轻67例（73.6%）疼痛完全缓解17例(18.7%)6例PR患者中有3例治疗前有肝区和右上腹部疼痛者，治疗后疼痛消失。,67,三氧化二砷治疗原发性肝癌的不良反应（例，%）,68,用药方法,TACE术中应用：纳维雅（注射用三氧化二砷）20-30mg（也可与其它化疗药物合用，如表阿霉素20-40mg）溶于生理盐水（或利多卡因注射液）2ml，再与与适量碘化油混合成乳剂，经肝动脉注射行肿瘤化疗栓塞术（TACE）。TACE围介入期应用：术前3天至术后6天每天应用纳维雅（注射用三氧化二砷）10mg溶于生理盐水或5%葡萄糖注射液250ml静滴3小时以上；TACE当日停用1天，术中用药见上述TACE治疗方法。至少应治疗4疗程以上。,69,用药方法,全身用药静点：纳维雅（注射用三氧化二砷）10mg溶于生理盐水或5%葡萄糖注射液250ml静点3小时以上，每日一次，连续应用14-21天为一个疗程，每2个疗程之间间隔14天。4-6个疗程后评价疗效。疗效在稳定以上者重复用药。,70,三氧化二砷治疗肝癌:Takeittohome!,安全有效，同时作用于普通肝癌细胞与干细胞;延长患者生存期，改善生活质量和减轻癌痛症状；更好的药物经济学效益；给药途径灵活：瘤体注射、静滴、介入经肝动脉；与介入治疗有潜在协同作用,71,2001年世界顶级杂志Nature一锤定音，确定了肿瘤干细胞的存在，并阐述了肿瘤干细胞的定义、特性及肿瘤干细胞是肿瘤发生、发展、复发及转移的源泉！,肿瘤干细胞的存在,72,肿瘤干细胞（Cancerstemcells,CSCs）,AACRl3(AmericanAssociationforCancerResearch)2006年给出的定义是：肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。具体说来，是存在于肿瘤组织中、极小一部分具有干细胞性质的细胞群体，具有自我更新的能力，是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉。,73,肿瘤干细胞的发现,1.Nature,1963,199:79-80Bruce等人发现，由小鼠腹水分离得到骨髓瘤细胞，其中的极少部分（0.01%1%）可在体外培养实验中形成集落。2.Science,1977,3:730-737Hamburger等人发现，在人肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤等肿瘤细胞的体外培养实验中，仅有0.1%可形成集落。首次明确提出“肿瘤干细胞假说”，该假说认为肿瘤起源于少数的肿瘤干细胞(TumorStemCells,TSCs）。,具有形成集落的能力,x,74,肿瘤干细胞,75,肿瘤干细胞肿瘤治疗,传统放、化疗、手术后可启动肿瘤内存活的干细胞，使之比照射、用药及手术以前分裂得更快。肿瘤干细胞理论解释了肿瘤治疗的反复复发！原发性肝癌诊疗规范（2011版）,肿瘤干细胞（TSC）理论认为，肿瘤一开始就有转移能力，只要TSC到达一个新的区域，转移将不可避免。普通肿瘤细胞不具备转移能力，所以只有清除TSC才能防止肿瘤转移。,76,放、化疗后肿瘤干细胞加速再群体化,照射或使用细胞毒性药物后，可启动肿瘤内存活的干细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，这称之为加速再群体化。1969年Hermans等对大鼠横纹肌肉瘤的研究结果说明了这一点。,77,照射之前，肿瘤干细胞不足整个肿瘤组织的1/10000,照射后，肿瘤体积缩小，而肿瘤干细胞迅速反应性增殖，一周左右达到顶点,肿瘤干细胞增殖量可达初始状态的数百倍,被照射的肿瘤体积短暂缩小后，随着肿瘤干细胞的增殖而迅速恢复,78,传统治疗的对象是肿瘤的整体。但大多数肿瘤细胞并无肿瘤源性,其生长依赖于肿瘤干细胞。而目前的治疗并未有效地攻击这些细胞。许多化疗药物靶向正在分裂的细胞。但干细胞大多处于休眠状态（处于有丝分裂的静止期,偶尔进行分裂）。这可能使肿瘤干细胞与其它肿瘤细胞对化疗药物的敏感性上存在着差异。,肿瘤传统治疗手段失利的原因,79,DalerbaP,Annu.Rev.Med.2007,80,靶向治疗药物,靶向治疗药物伊马替尼对慢性粒细胞性白血病(CML)有良好的疗效，但其不能清除CML的干细胞，停药后仍会复发。Dynamicsofchronicmyeloidleukaemia.Nature,2005,435(7046):1267-70.,81,常规化疗对肝癌干细胞无效,常规化疗对肝癌干细胞的作用结论：肝癌DSCs中ABCG2、