恶性淋巴瘤.ppt

恶性淋巴瘤,.,恶性淋巴瘤是一种起源于淋巴造血组织的实体瘤。在我国按发病数计，居恶性肿瘤第11-13位。,.,组织病理霍奇金氏病(Hodgkindisease,HD)非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL),.,霍奇金氏病(HD),流行病学与病因,临床表现与临床分期,病理,治疗,放射治疗技术,.,HD:历史,1832年ThomasHodgkin首次描述,1865年SamuelWilks在显微镜下描述肿瘤细胞形态,1898年和1902年Sternberg和Reed描述HD肿瘤细胞形态，并命名为R-S细胞。,90年代认为HD来源于单一B细胞克隆,.,HD:流行病学,美国:2000年有7500人新病人,男性略多于女性,男:女=1.4:1,中国:HD占全部恶性淋巴瘤的10.9%.,发病率:发展中国家低于发达国家,发病年龄：发达国家双高峰30岁和50岁，中国高峰年龄20-30岁,.,HD:病因,和EB病毒感染有关(50%经典HD阳性）,病因不明,.,HD:病理,HD定义,在非肿瘤细胞性反应细胞的背景(炎症背景)上具有少量特征性的R-S肿瘤细胞及其变异型R-S细胞的恶性淋巴瘤,根据R-S细胞形态、免疫表型及反应细胞组成的背景进行进一步分型。,.,HD:病理,免疫反应背景:淋巴细胞，组织细胞，浆细胞。混合细胞，结节硬化，淋巴细胞削减。,生长类型:结节性，弥漫性，滤泡性,肿瘤细胞:经典R-S细胞，变异型为多倍型、陷窝型、单核型和肉瘤型。,.,霍奇金氏病组织病理,R-SCELL,.,HD的病理分类,Lukes或一个淋巴结外器官/部位受侵(IE)。II期:横膈一侧两个或两个以上淋巴结区域受侵(II);或一个淋巴结外器官/部位伴横膈同侧区域淋巴结受侵(IIE).III期:横膈两侧淋巴结区域受侵(III),可合并局部结外器官/部位受侵(IIIE);或合并脾受侵(IIIs);或结外器官和脾受侵.IV期:同时伴有远处一个或多个结外器官受侵.,.,AnnArbor分期原则,下列定义适用于临床各期:A无B组症状B有B组症状E连续的结外部位受侵或淋巴结侵及临床器官或组织S脾受侵CS临床分期PS病理分期,.,HD:B组症状定义,具有下列症状之一:连续3天不明原因发热超过38度;6个月内不明原因体重减轻10%;盗汗,.,AnnArbor分期中几点注意事项,韦氏环和脾脏属结内器官;对称部位考虑为不同的区域或部位;膈上原发HD伴脾受侵为III期膈下原发HD伴脾受侵为II期,.,Cotswolds分期建议(1989年),淋巴结受侵:CT大小1.5cm阳性,脾受侵:可触及的明确脾肿大；或可触及的明确脾肿大+影像学脾大；或脾缺损,肝受侵:两种影像学方法证实有多发局灶缺损,.,Cotswolds分期建议,大肿块定义,肿块最大直径10cm,纵膈肿块直径T5-T6胸廓内径1/3,.,大纵隔的定义,纵隔肿块最大直径10cm,纵隔肿块直径T5-T6胸廓内径的1/3,纵隔肿块直径胸廓最大内径的1/3,.,早期HD剖腹探查价值,.,早期HD剖腹探查的意义,为临床I/II期提供准确的病理分期,指导单纯放疗,.,早期HD剖腹探查随机对照研究,JCO,10:378-382,1992,EORTC-H6F:入组条件,EurJCancer,11:1853-1855,1992,预后好的I-IIA：,受侵淋巴结部位1-2个,无大纵隔,A组症状+ESR50,B组症状+ESR0.05,EORTC-H6F,早期HD剖腹探查随机对照研究,JCO,10:378-382,1992,EurJCancer,11:1853-1855,1992,.,剖腹探查未改善总生存率,治疗延迟,综合治疗无病生存率高于单纯放疗,1%的手术死亡率和3%的肠梗阻和脓肿,早期HD剖腹探查:不必要,脾切除术后，白血病发生率增高,感染机会轻微增加,费用高,.,HD的治疗原则,I期-II期:预后好早期HD-放射治疗预后不良早期HD-综合治疗III期-IV期:化疗和局部放射治疗,.,早期(I-II期)HD的治疗,早期HD的预后分组,预后好早期HD的治疗,预后不良早期HD的治疗,.,早期HD的主要预后因素,年龄50岁,B组症状,4个淋巴结区域受侵,大纵隔或大肿块,.,其它影响HD的预后因素,男性,混合细胞或淋巴细胞削减型,.,预后极好(VeryFavorable)早期HD,临床IA,淋巴细胞为主型或结节硬化型,女性，年龄0.1,单纯放疗和综合治疗比较,Meta-analysis,SpechtL,etal.JCO,16:830-843,1998,.,单纯放疗和综合治疗结果,综合治疗改善10年DFS10-15%,综合治疗未改善总生存率,放疗后复发更易被化疗挽救,.,单纯放疗和综合治疗比较,Ongoingtrial-GermanyHD-10,随机分组,2ABVD+IF(20,30Gy),4ABVD+IF(20,30Gy),.,早期HD照射剂量的随机研究,Ongoingtrial:EORTCH9F,随机分组,6EBVPIF36Gy,6EBVPIF0Gy,6EBVPIF20Gy,.,Ongoingtrial:EORTCH9F,研究目的,比较预后好早期HD综合治疗和单纯化疗疗效,确定综合治疗时照射剂量,.,预后好早期HD不照射盆腔的依据,不做盆腔照射时的失败率仅3%,盆腔照射的毒副作用,.,综合治疗能改善预后不良早期HD的生存率,预后不良临床I/II期的治疗,.,HD的放射治疗技术,.,斗蓬野照射体位及靶区,双手外展位,.,斗蓬野照射体位及靶区,双手上举位,.,.,晚期HD的治疗,化疗方案的选择,化疗周期,放疗在晚期HD治疗中的作用,骨髓移植,.,晚期HD化疗方案,MOPP,MOPP/ABVD,ABVD,其它：StanfordV,BEACOPP,EBVP,.,霍奇金淋巴瘤的化疗方案,1967年应用MOPP方案,晚期HD治愈率为50%,氮芥(HN2):6mg/m2,d1,8,IV.,长春新碱(VCR):1.4mg/m2,d1,8,IV.,甲基苄肼(PCZ):80mg/m2,d1-14,PO.,强的松(PDN):30-40mg/m2,d1-14,PO.,.,MOPP方案的缺陷,晚期HD治愈率为50%,急性白血病发生率增高,生育功能障碍,.,ABVD方案的原理,ABVD单药应用都有抗肿瘤毒性,氮烯咪胺和阿霉素有相加作用,长春花碱和长春新碱无交叉耐药,.,1.MilanA.3ABVD+EF116FFS(7-y)80.8%,OS77.4%1987B.3MOPP+EF+3MOPP91DFS(7-y)62.8%,OS67.9%,Trial治疗方案例数结果,晚期HD化疗方案,3.EORTCA.8MOPPFFS(6-y)43%1994B.8MOPP/ABVDFFS(6-y)60%,4.ECOGA.8MOPP/ABV交替347FFS(8-y)64%,OS79%1998B.8MOPP/ABV序贯344FFS(8-y)54%,OS71%,aP=0.28,其它P0.05,2.CALGBA.6-8MOPP+IF123FFS(10-y)38%,OS(5-y)66%a1992B.12MOPP/ABV+IF123FFS(10-y)50%,OS(5-y)75%aC.6-8ABV+IF115FFS(10-y)55%,OS(5-y)73%a,.,MOPPMOPP/ABVDABVDN=123N=123N=115P,CR67%83%82%0.006,严重白细胞减少53%47%18%0.001,其它严重毒性21%28%3%0.001,ConellosGP,NEJM,327,1478-1484,1992,5-yrFFS50%65%61%0.02,5-yrOS66%75%73%0.28,CALGB：结果,晚期HD化疗方案疗效的比较,10-yrFFS38%50%55%0.05,Progression23%8%=0.014,.,HD的化疗结论,ABVD、MOPP/ABVD和MOPP方案比较，能改善无病生存率和总生存率,LevelIEvidence,ABVD比MOPP或MOPP/ABVD毒性少,LevelIEvidence,ABVD方案是HD的标准化疗方案,LevelIEvidence,.,放疗在晚期HD治疗中的作用,化疗完全缓解后的放疗？,部分缓解后的放疗？,.,晚期HD的放疗原则,残留肿瘤（部分缓解）化疗前大肿块,.,HD高剂量化疗和骨髓移植,晚期HD化疗中进展晚期HD化疗后早期复发,.,晚期HD国际预后指数,血清白蛋白4g/dl,血红蛋白15000/m3,淋巴细胞减少600/m3,或8%白细胞总数,年龄45岁,HasencleverD,NEJM,339,1506-1514,1998,.,HD规范性治疗指导原则,分组分期治疗建议,预后好早期HD临床I-II期，扩大野照射(30-36Gy)或无预后不良因素2-4周期化疗a+受累野照射(20-36Gy),预后不良早期HD临床I-II期，4-6周期化疗b+受累野照射(20-40Gy)有预后不良因素,晚期HD临床III-IV期6-8周期化疗c+放疗(20-36Gy)大肿块或残存肿瘤时做放疗,ABVD是临床各期HD的标准化疗方案，不同治疗分组的化疗方案可选择如下：aABVD,EBVP或VBM。bABVD,StanfordV或MOPP/ABV。cABVD,MOPP/ABV,ChlVPP/EVA或BEACOPPescalated。,.,非霍奇金淋巴瘤(NHL),流行病学与病因,临床表现与临床分期,病理,治疗,.,NHL:流行病学,发病率:发达国家高于发展中国家,男性:美国海湾区白人17.41/10万女性:加拿大10.58/10万,我国属低水平,发达地区较高,发病年龄：发达国家双高峰30岁和50岁，中国高峰年龄20-30岁,5-10%的AIDS病人发展为NHL,.,NHL的临床进展,病理分类REAL和WHO,中高度恶性早期NHL的综合治疗,预后国际预后指数,低度恶性NHL化疗和干扰素联合治疗,中高度恶性NHL的化疗方案,.,NHL的病理分类,.,NHL工作分类(1982),中度恶性,低度恶性,高度恶性,A。小淋巴细胞,B。滤泡性小核裂细胞,C。滤泡性大小细胞混合,D。滤泡性大细胞,E。弥漫性小核裂细胞,F。弥漫性大小细胞混合,G。弥漫性大细胞,H。疫母细胞型,I。淋巴母细胞淋巴瘤,J。小无裂细胞型：伯基特淋巴瘤,K。其它淋巴瘤,.,既往淋巴瘤分类原理的缺陷,工作分类根据临床治疗结果和预后分类。,.,REAL和WHO淋巴瘤分类原理,形态学,免疫表型,基因特征,相应的正常组织成份,临床特征,.,NHLREAL分类1994(1),B细胞淋巴瘤,I。前身B细胞肿瘤,II。外周B细胞肿瘤,前身B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,1。小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病,2。淋巴浆样细胞淋巴瘤（免疫母细胞瘤）,3。套细胞淋巴瘤,4。滤泡中心淋巴瘤,5。边缘带B细胞淋巴瘤,结外:低度恶性B细胞粘膜相关淋巴瘤,结内:单核细胞样B细胞淋巴瘤,.,6.脾边缘带淋巴瘤,7.毛细胞白血病,8.浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤,9.弥漫性大B细胞淋巴瘤,亚型:原发性纵膈B细胞淋巴瘤,10.伯基特淋巴瘤,11.高恶伯基特样B细胞淋巴瘤,B细胞淋巴瘤,II外周B细胞淋巴瘤,REAL分类(2),.,T细胞和假设NK细胞淋巴瘤,I前体T细胞淋巴瘤,II外周T和NK细胞淋巴瘤,前身T细胞淋巴瘤/白血病,1.T细胞慢性淋巴细胞白血病,2.大颗粒淋巴细胞白血病,3.蕈样霉菌病/Sezary综合症,4.外周T细胞淋巴瘤，非特殊型,肝脾g/dT细胞淋巴瘤,皮肤脂膜炎性T细胞淋巴瘤,REAL分类(3),.,5.血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤,6.血管中心性淋巴瘤,7.肠T细胞淋巴瘤,8.成人T细胞淋巴瘤/白血病,9.间变性大细胞淋巴瘤，T/裸细胞型,10.间变性大细胞淋巴瘤，霍奇金样(暂定),T细胞和假设NK细胞淋巴瘤,REAL分类(4),.,WHO和REAL分类的差别,名称改变,保留,删除,Hepatosplenicgamma/deltaT-celllymphomaSubcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphoma,Burkitt-likelymphomaHodgkins-likeanaplaticlarge-celllymphoma,FollicualrlymphomavsFolliclecenterlymphomaNasalT/NKcelllymphomavsAngiocentriclymphomaLymphoplasmacyticvsLymphoplasmacytoidlymphoma,.,WHO和REAL分类的比较(1),前体B-cell淋巴瘤,ChanJKC,HematologicalOncol,2001;19:129-150,B淋巴母细胞淋巴瘤B淋巴母细胞淋巴瘤,外周B-cell淋巴瘤,B慢性淋巴细胞白血病/B慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤/小淋巴细胞淋巴瘤幼淋巴细胞白血病幼淋巴细胞白血病,淋巴浆细胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤滤泡中心细胞淋巴瘤滤泡淋巴瘤,边缘带B细胞淋巴瘤结外粘膜相关结外边缘带B细胞淋巴瘤结内*淋巴结内边缘带B细胞淋巴瘤,脾边缘带B细胞淋巴瘤*脾边缘带B细胞淋巴瘤,REAL分类WHO分类,.,WHO和REAL分类的比较(2),ChanJKC,HematologicalOncol,2001;19:129-150,外周B-cell淋巴瘤,毛细胞白血病毛细胞白血病弥漫性大B细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤,REAL分类WHO分类,Burkitt淋巴瘤Burkitt淋巴瘤(包括Burkitt样淋巴瘤)高度恶性B细胞淋巴瘤,Burkitt样*,前体T-cell淋巴瘤,T淋巴母细胞淋巴瘤T淋巴母细胞淋巴瘤,浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤,.,WHO和REAL分类的比较(3),ChanJKC,HematologicalOncol,2001;19:129-150,外周T/NK细胞淋巴瘤,T细胞慢性淋巴细胞白血病/T-幼淋巴细胞白血病幼淋巴细胞白血病,REAL分类WHO分类,大颗粒淋巴细胞白血病T细胞颗粒淋巴细胞白血病(T或NK细胞)进展NK细胞白血病,血管免疫母T细胞淋巴瘤血管免疫母T细胞淋巴瘤,蕈样霉菌病/Sezary综合症蕈样霉菌病/Sezary综合症,外周T细胞淋巴瘤，未定型外周T细胞淋巴瘤，未定型,血管中心淋巴瘤结外T/NK细胞淋巴瘤,鼻腔和鼻型,肠道T细胞淋巴瘤肠病型T细胞淋巴瘤,.,WHO和REAL分类的比较(4),ChanJKC,HematologicalOncol,2001;19:129-150,外周T/NK细胞淋巴瘤,皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤*皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤,REAL分类WHO分类,大细胞间变性淋巴瘤大细胞间变性淋巴瘤,原发全身型(T或null细胞)大细胞间变性淋巴瘤,原发皮肤型（T或null细胞）,成人T细胞淋巴瘤/白血病成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV1+)(HTLV1+),肝脾g/dT细胞淋巴瘤*肝脾g/dT细胞淋巴瘤,.,NHL细胞遗传学异常,ChanJKC,HematologicalOncol,2001;19:129-150,病理分类染色体易位癌基因和抑癌基因,滤泡淋巴瘤t(14;18)(q32;q21)BCL2,淋巴浆细胞淋巴瘤t(9;14)(p13;q32)PAX5,套细胞淋巴瘤t(11;14)(q13;q32)BCL1,结外粘膜相关淋巴瘤t(11;18)(q21;q21)，API2,MLTt(1;14)(p22;q32)BCL10,弥漫性大B细胞淋巴瘤t(11;14)(q13;q32),BCL6和3q27相关易位,Burkitt淋巴瘤t(8;14)(q24;q32),c-myct(8;22)(q24;q11),t(2;8)(p12;q24),骨髓瘤t(6;14)(p25;q32)MUM1,T淋巴母细胞淋巴瘤t(1;14)(p32-34;q11)TAL1,大细胞间细胞淋巴瘤t(2;5)(p23;q35)NPM,ALK全身性和2p23相关染色体易位ALK,TPM3,ATIC,.,REAL预后分组(1),B细胞淋巴瘤T/NK细胞淋巴瘤,惰性播散性(Indolentdisseminated)淋巴瘤,B细胞CLL/SLL/PLLT细胞CLL/PLL,淋巴浆细胞淋巴瘤大颗粒细胞白血病,毛细胞淋巴瘤,脾边缘带淋巴瘤,惰性结外淋巴瘤,结外边缘带/MALT淋巴瘤Mycosisfungoides,惰性结内淋巴瘤,结内边缘带淋巴瘤,滤泡淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,.,REAL预后分组(2),B细胞淋巴瘤T/NK细胞淋巴瘤,进展性(Aggressive)淋巴瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤大细胞间变淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤,高度进展(Highlyaggressive)淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤成人T细胞淋巴瘤/白血病,前体B淋巴母细胞淋巴瘤前体T淋巴母细胞淋巴瘤前体B淋巴母细胞白血病前体T淋巴母细胞白血病,.,NHL生存率分组,ChanJKC,HematologicalOncol,2001;19:129-150,边缘带B细胞淋巴瘤,滤泡淋巴瘤,大细胞间变性淋巴瘤,总生存率约75%,淋巴浆细胞淋巴瘤,B-CLL/SLL,结内边缘带淋巴瘤,总生存率约55%,弥漫性大B细胞淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤,Burkitt样淋巴瘤,总生存率约45%,套细胞淋巴瘤,T淋巴母细胞淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤,总生存率30%,.,免疫表型改善NHL病理类型的诊断,外套淋巴瘤(MantleCellLymphoma),弥漫性大B细胞淋巴瘤,T细胞淋巴瘤,免疫表型对NHL病理分类帮助不大,滤泡型淋巴瘤,小淋巴细胞性淋巴瘤,MALT边缘带B细胞淋巴瘤,其它具有明显组织学特征的淋巴瘤,免疫表型在REAL分类中的价值,.,欧美成人结内淋巴瘤REAL分类构成,B-cellLymphomas85%,HarrisNL,AnnOncol,1997;8:S11,T-cellLymphomas15%,Follicularlymphoma35%,DiffuselargeB-celllymphoma30%,Mantle-celllymphoma5%,B-CLL/SLL5%,Lymphoplasmacyticlymphoma1-2%,Marginalzonelymphoma1-2%,Allothers10%,PeripheralT-celllymphoma5%,Anaplasticlarge-celllymphoma5%,Angioimmunoblasticlymphoma2%,PrecursorT-LBL2%,Allothers1%,.,欧美儿童结内淋巴瘤REAL分类构成,B-cellLymphomas35%,HarrisNL,AnnOncol,1997;8:S11,T-cellLymphomas65%,Follicularlymphoma1%,DiffuselargeB-celllymphoma5%,Burkittslymphoma30%,PeripheralT-celllymphoma5%,Anaplasticlarge-celllymphoma15%,PrecursorT-LBL45%,PrecursorB-LBL60yr98(50%)99(50%),MillerTPetal,NEJM1998;339:21,ClinicalVariable,8CyclesofCHOP(N=201),3CyclesofCHOPPlusRadiotherapy(N=200),StageI135(67%)136(68%)II66(33%)64(32%),LDHNormal159(79%)159(80%)Increased42(21%)41(20%),Performance0or1193(96%)194(97%)status28(4%)6(3%),Noofrisk0or1142(71%)147(74%)factors244(22%)38(19%)314(7%)14(7%)41(0.05,随机研究,.,作者方案DFS(%)OS(%)P,DupontC-MOPP28(3-y)31(36m)BACOP4849,HagbergCHOP-35(36m)0.05MEV-30,CooperCHOP-45(30m)MACOP-B-63,Garcia-CondeCHOP49(5-y)43(5-y)ProMaCE-CytoBOM5641,TuraF-MACHOP84(28m)84(32m)MACOP-B8064,LongoProMACC-MOPP54(6-y)53(6-y)0.05ProMaCE-CytoBOM6969,随机研究,中高度恶性NHL化疗方案比较(1),.,中高度恶性NHL化疗方案比较(2),作者方案DFS(%)OS(%)P,Gherlinzonim-BACOD60(58m)57(58m)m-BNCOD5552,FedericoProMACE-CytaBOM64(2-y)72(27m)MACOP-B6071,KopplerCHOEP+RT68(40m)71(40m)hCHOP-IVEP+RT5970,CardeCHVmP+RT52(5-y)28(5-y)CHVmP-OB+RT5648,随机研究,.,中高度恶性NHL化疗方案比较(3),作者入组条件例数化疗方案疗效P,EORTC,1998年龄70岁606CHOPPFS55%,OS65%Tirelliu中高度,II-IV606VMPPFS25%,OS30%0.05,KhaledHM,高度恶性40CHOPFFS(4-y)54%,OS71%199738EPOCHFFS36%,OS42%=0.006,.,中高度恶性NHL化疗方案比较(4),作者入组条件例数化疗方案疗效P,JerkemanM,年龄18-67岁374CHOPPFS(5y)44%,OS59%1999高度恶性,II-IVMACOP-BPFS47%,OS60%0.05,GELI,2000中高度恶性332ACVBPFFS(5y)65%,OS75%TillyH341m-BACODCSS(5y)61%,73%0.05,Italy,2000中高度恶性129CHEP-B/VIMBDFS(5-y)42%,OS45%LorussoV大肿块II-IVProMACE-CytaBOM24%,0.05,Spanish,1996中高度恶性148CHOPOS(5-y)42%MontserratEII-IVProMACE-CytaBOMOS(5-y)42%0.05,.,阿霉素和表阿霉素比较,NairRetal,Cancer,1998;82:2282-2288,既往未做治疗,211例,1989-1993,中高度恶性NHL,入组条件,.,随机分组,MACOP-B(表阿霉素),MACOP-B(阿霉素),阿霉素和表阿霉素比较,NairRetal,Cancer,1998;82:2282-2288,随机研究,.,阿霉素和表阿霉素比较,Nai