（应用化学专业论文）医药中间体L氨基丙醇的合成研究.pdf

浙江大学硕士学位论艾 摘要 y o 9 7 5 本文探讨了一条工业上经济可行的合成抗菌药左氟沙星的关键中间体l 氨基丙醇 ( s ) 一( + ) 2 氨基一1 一丙醇】的方法。我们以相应光学活性的l 一氨基丙酸作 为原料，先与无水乙醇( 或甲醇) 反应生成酯，再经硼氢化锌还原后，用碱处理 而得到产品，其中硼氢化锌由硼氢化钾和无水氯化锌反应制得。从而避免了拆 分外消旋体的步骤，使实验方法得到了简化，更适于工业化。 本实验两步反应的最后总收率超过6 0 。 关键词： l 氨基丙截l 氨基丙跌光学活性、外消旋体、酯化反威还原反应： 硼氢化锌j 总收率 0 u a l 59 0 58 3 5 8 3 ) 9 0 ，9 0 ) 8 6 8 3 8 3 7 4 ll。liiiiil0iilll0_l 浙江大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h i sp a p e rd i s c u s sae c o n o m i c a lm e t h o dt os y n t h e s i z et h ek e yi n t e r m e d i a t el - a l a n i a n o l ( s ) 一( + ) 2 一a m i d o 一1 - p r o p a n o l 】 o fa n t i b a c t e r i a ll e v o f l o x a c i n t h e c o r r e s p o n d i n go p t i c s a c t i v el a l a n i n e ，a st h em a t e r i a l ，w a se s t e r i f i e dw i t he t h a n 0 1 t h e e s t e rf o r m e dw a sr e d u c e d b y z i n cb o r o h y d r i d ea n dh y d r o l y z e dw i t hs o d i u mh y d r o x i d e t oy i e l dt h et i t l ec o m p o n d z i n c b o r o h y d r i d ew a sp r e p a r e db y t h er e a c t i o no f p o t a s s i u m b o r o h y d r i d ea n da n h y d r o u s c h l o r i d e t h i sm e t h o da v o i ds p l i t t i n gt h er a c e m i cm a t t e r , a n d s i m p l i f yt h ee x p e r i m e m m e t h o di no r d e rt of i tf o ri n d u s t r i a l i z a t i o n t h eo v e r a l ly i e l do f t h i st w os t e pr e a c t i o ne x c e e d6 0 k e y w o r d s ： l - a l a n i a n o l ，l a l a n i n e ， o p t i c sa c t i v e ， r a c e m i cm a t t e r , e s t e r i f y i e dr e c t i o n ， d e o x i d i z er e c t i o r t , z i n c b o r o h y d r i d e ，o v e r a l ly i e l d 浙江大学硕士学位论文 前言 氟喹喏酮类药物是最近十多年来迅猛发展的一类广谱高效的抗菌剂，其抗 菌谱已从革兰氏阴性菌扩展到革兰氏阳性菌、需氧菌以及厌氧菌甚至分枝杆菌 以及支原体和衣原体，另外有的还具有抗肿瘤、抗病毒和抗寄生虫等药理作用。 治疗对象包括人和动物。这类药物由于价格低、口服吸收良好、血管浓度高、 可口服和注射、并能迅速分布到各组织等优点而备受瞩目，应用前景广阔。已 上市的氟喹喏酮类药物有1 0 多种。如诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、诺美沙 星、斯帕沙星、氧氟沙星、左氟沙星等。 浙江省具有生产氟喹喏酮类、利福类以及饲料添加剂、兽药等产品的大型 制药企业，沙星类药物生产的数量、质量与品种居国内首位。左氟沙星是氧氟 沙星的s 型左旋光学异构体，抗菌活性是氧氟沙星的两倍，而且毒副反应小， 因高效低毒以及良好的水溶性和组织分布而日益受到重视，成为又一优秀的氟 喹喏酮类抗菌药。而l 氨基丙醇是左氟沙星的关键中间体。 手性氨基醇分子又因其中具有良好配位能力的n 、o 原子，可与多种元素 形成络合物，故在不对称催化中占有一席之地，是个有很大发展潜力的优秀配 体或催化剂1 4 0 i 。同时它又可以是手性试剂的辅助剂，也是合成某些非线形光学 材料的中问体。所以合成出l 氨基丙醇有重要的意义1 3 ”。 l 一氨基丙醇是有刺激性气味的液体，溶于水、乙醇、乙醚，b p = 7 2 7 3 1 i m m h g ，d = 0 9 6 5 ，f p = 6 2 ，( q ) d 2 0 _ + 1 8 。，为乙醇胺的氨裂解酶的底质。由 于其存在右旋光学异构体，故其合成与分离比较困难，工艺较复杂，产率较低。 因此开发出一条适合我国国情的合成l 氨基丙醇的简便新工艺很有意义。 此课题是由厂家提出并进行厂校合作开发的横向课题，我校承担小试任务。 浙江大学硕上学位论文 第一章：文献综述 一、手性化合物对医药化工的重要意义 与生命有关的化学问题有时必须在三度空问上了解分子的结构与性能才能 解决，如药物分子的立体构型与受体之间的相互作用、跟药理作用和药效之日j 的关系。 天然有机化学的研究成果表明，许多有重要应用价值的天然有机物是光学 活性的，许多中草药的有效成份也是具有光学活性的。 在合成药物中，许多近期的研究结果表明，含有手性中心的药物，其药性 与分子的立体构型有密切关系。 在药理研究上，将活性最高的立体异构体叫做e u t o m e r ，而活性最低的异构 体称为d i s t o m e r 。有时手性药物分子中两种对映体的药理作用相同，但药效差 别却很大，一般是e u t o m e r 有药效，而d i s t o m e r 则药效很小，甚至完全没有药 效；有时两种对映体的药性相反，d i s t o m e r 部分抵销了e u t o m e r 的药效；有时是 d i s t o m e r 或其代谢产物有毒或引起严重副作用；有时两种对映体具有完全不同 的药理作用：当然有时也会有这样的例子，即使用外消旋体反而比单独使用活 性异构体药效更大，毒性或副作用更小，这种现象可能是d i s t o m e r 的存在改善 了e u t o m e r 的吸收性、生物利用性或d i s t o m e r 的存在抑制了e u t o m e r 的生物降解 速度，延长了作用时间。 从很多研究实例可以看出，含有手性中心的药物分子，其外消旋体与两个 分别的对映体在药效、药理作用、代谢物的性质等方面都表现出很大的差别， 目前在世界上研制出的新药含手性中心的越来越多。为了科学、合理地使用这 些药物，减小无效成分在器官上的负担，避免受d i s t o m e r 或其代谢产物的毒性 和副作用的危害，有些药物必须使用e u t o m e r 代替外消旋体；有些药物两种对 映体的药理作用完全不同，则应当分开使用；有些药物的对映体拆分目前在技 术上或经济可行性上还有困难，则应权衡利弊，或者在采取适当弥补措施的基 础上有限制地使用；还有一些以前以为副作用太大而被淘汰的手性药物，若将 其对映体分开进行药理研究，也可能发现对映体之一仍是有用的药物。关键是 浙江大学硕士学位论文 其对映体分开进行药理研究，也可能发现对映体之一仍是有用的药物。关键是 要将对映体分开，并分别对它们以及它们的外消旋混合物进行药理的、动力学 的、毒理的及代谢物性质的研究”“。 m 上可见，手性化合物 二在医药化工行业上有_ r 很重要的地位，对它的研 究已不可忽视。 ：、 手性化合物及其拆分 在立体化学中互为实物与镜象的关系而又不能重合的分子称为手性分子。 一个分子能否与其镜象叠合与分子的对称性有关，这种既没有对称面又没有对 称中心，也没有四重交替对称轴的分子都不能与其镜象叠合，都是手性分子”“。 互为镜象的两种构型的异构体叫对映体。 手性化合物由于分子中具有不对称因素而具有一种特殊的物理性质旋光 性，即能：洛入射偏振光的偏振平面旋转一定的角度”。对映体在物理性质上的 不同，只表现在对偏振光的作用不同，即两者的旋光方向相反但旋光能力相同， 能使偏振光的振动方向向右的物质叫右旋物质，用“+ ”表示；反之叫左旋物 质，用“一”表示。偏振光震动方向的旋转角度叫旋光度，用a 表示。凡是于 性分子，部具有旋光性。旋光性物质的旋光度和旋光方向可用旋光仪测定| 3 l i 。 没有任何对称因素的分子巾的碳原子叫做手性碳原予。含有一个手性碳原 子的分子一定是个手性分子，它们都有旋光性( 一个右旋，一个左旋) ，是互为 对映体的异构体，构型用d l 或r s 标记法表示。这种由等量的对映体相混 合而形成的混合物叫做外消旋体，外消旋体不仅没有旋光性，并且其他物理性 质也往往与单纯的旋光体不同。 外消旋体是两种分子的混合物，但这两种分子是对映体，而对映体除旋光 方向相反外，各种物理性质部相同，所以用一般的物理方法，例如分馏、重结 晶等方法，4 i 能把它们分开，要达到拆分的曙的，必须采j f j 其他的特殊方法， 一般仃以卜- 儿利，： ( 1 ) 机械拆分法：刹j 1 】外消旋体中对映体的结晶形态i ：的芳片，借肉眼向接 辨认或通过放火镜进行辨认，而把两种结晶体挑抢分开。此泄：要求结晶形态仃 浙江大学硕上学位论文 室中少量制备时偶然采用。 ( 2 ) 微生物拆分法：某些微生物或它们所产生的酶，对于对映体中的一种异 构体有选择性的分解作用。利用微生物或酶的这种性质可以从外消旋体中把一 种旋光体拆分出来。此法缺点是在分离过程中，外消旋体至少有一半被消耗掉 了。 ( 3 ) 选择拆分法：用某种旋光性物质作为吸附剂，使之选择性地吸附外消旋 体中的一种异构体，这样就可以达到拆分的目的。 ( 4 ) 诱导拆分法：在外消旋体的过饱和溶液中，加入一定量的一种旋光体的 纯晶体作为晶种，于是溶液中该种旋光体含量较多，且在晶种的诱导下优先结 晶析出。将这种结晶滤出后，则另一种旋光体在滤液中相对较多。再加入外消 旋体制成过饱和溶液，于是另一种旋光体优先结晶析出。如此反复进行结晶， 就可以把一对对映体完全分开。 ( 5 ) 化学拆分法：这种方法应用最广。其原理是将对映体转变成非对映体， 然后用一般方法分离。外消旋体与无旋光性的物质作用并结合后，得到的仍是 外消旋体。但若使外消旋体与旋光性物质作用，得到的就是非对映体的混合物 了。非对映体具有不同的物理性质，可以用一般的分离方法把它们分开。最后 再把分离所得的两种衍生物分别变回原来的旋光化合物，即达到了拆分的目的。 用来拆分对映体的旋光性物质，通常称为拆分剂。不少拆分剂是由天然产物中 分离提取获得的。化学拆分法最适用于酸或碱的外消旋体的拆分1 。 ( 6 ) 色谱拆分法：即用手性色谱柱直接分离对映体，或由非手性色谱柱间接 分离非对映体异构体娜j 。 三、 文献合成l 一氨基丙醇的方法 l 一氨基丙醇是合成抗菌药左氟沙星的关键中间体，而左氟沙星是氧氟沙星 的s 型左旋光学异构体，其抗菌活性是氧氟沙星的两倍，而且毒副作用小，水 溶性大，除口服剂外还可制成针剂型m l 。出于其存在右旋光学异构体，故其 合成与分离比较困难，工艺较复杂，产率较低。 目前国内仅有少量合成它的报道，下面就国内外文献介绍的合成分离方法归 4 浙江人学硕士学位论文 纳如下： l 丙氨醇可由两种途径制备，( 一) 先制得外消旋q 氨基丙醇再拆分 ( 二) 将相应的光学活性氨基酸或其衍生物进行还原f j j 。 ( 1 ) ：d l - m e c h ( n h 2 ) c 0 2 e t 为原料n a b h 4 作还原剂( 此方法也可用于l - m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h ) n a b h 4 d l m e c h ( n h 2 ) c 0 2 e t d l - m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h n 2 n a b h 4 l m e c h ( n h 2 ) c 0 2 e t _ l m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h n 2 d l m e c h ( n h 2 ) c 0 2 e t 在沸腾的5 0 e t o h 溶液中用n a b h 4 还原，并将混 合物在n ：流中蒸馏，馏分用h c i 处理为酸性，真空蒸发。粗d l - m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h h c i ( 8 3 ) 在醇、e t o n a 中分解，并蒸馏得6 8 5 的纯 d l - m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h ，与此相似的方法可制得6 7 5 l - m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h ， 它可用草酸的结晶水合物提纯”1 。 a c 2 0 ( 2 ) ：d l m e c h ( n h 2 ) c 0 2 r _ d l m e c h ( n h a c ) c o o r n a , e t o h 争d l m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h 用乙酸酐把d l 氨基丙酸酯乙酰化，然后将钠溶于e t o h 还原酰化后的物 质。加热2 小时后，加入适量e t o h ，再加入水，乙醇蒸发后，用乙醚萃取1 5 次，干燥萃取后将溶液蒸馏，得产品，此产品有刺激性气味，溶于水、乙醇、 乙醚i “。 浙江大学硕j ：学位论文 ( 3 ) ：以m e c h ( o h ) c h 2 0 h 为原料 n h ”h 2 m e c h ( o h ) c h 2 0 h 专m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h 催化剂 催化剂为重催化剂，由c o 与f e 、m n 、z n 、t h 、l a 或由n i 与f e 、t h 或 l a 的氧化物组成。此法原料易得，经氢化、氨化获得2 - 氨基- 1 - 丙醇及1 氨基一2 一 丙醇的混合物，经分离、拆分而得。产率为7 6 t ”。 ( 4 ) ：以m e c h ( n 0 2 ) c h 2 0 h 为原料 h c h o n i ，h 2 e t n 0 2 争m e c h ( n 0 2 ) c h 2 0 h 专m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h 5 1 4 6 1 5 h c h o ( 3 4 ) ( 1 6 0 m 1 ) 在1 4 2 54 c 条件下，3 小时之内加入1 5 0 克e t n 0 2 与4 克n a o h 6 0 m l m e o h 的混合物中。将混合物搅拌3 小时，再放置4 8 小时，得l 一 硝基丙醇，5 1 4 。将4 0 克l 硝基丙醇在1 2 0 m l m e o h 中的溶液加氢还原( 1 0 克n i 作催化剂) 得l 氨基丙醇。产率为6 1 5 t 7 i 。 ( 5 ) 以m e c h c i c h o 为原料 r u c l 2 ( p p h 3 ) 2 ，h 2n h 3 m e c h c i c h o m e c h c l c h 2 0 h 争m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h 高压高压 m e c h c i c h o 、甲苯和r u c l 2 h 3 ) 2 的混合物在6 0 时经0 3 m p a 的氢气高 压处理1 小时得m e c h c i c h 2 0 h ，选择性9 9 ，转化率9 8 5 。再在1 2 0 。c 时 用0 8 m p a n h ，高压处理得m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h ，选择性9 4 ，转化率1 0 0 。 ( 6 ) 以c h 3 c o c h 2 0 h 为原料 6 浙江大学硕士学位论文 n i c u - c r c h 3 c o c h 2 0 h 专c h 3 c h ( n h 2 ) c h 2 0 h h 2 ，n h 3 在1 0 0 0 毫升高压釜中加入1 1 1 克丙酮醇和1 1 l 毫升水的溶液，5 0 克n i c u c r 催化剂，用氢气冲洗反应釜，然后加1 0 2 克水合氨，氢气压力加至3 4m p a ， 加热到1 5 0 。c ，并保持此温度1 小时，得5 8 克c h 3 c h ( n h 2 ) c h 2 0 h ，此方法的 收率不高【”，为6 3 。 ( 7 ) 以c h 3 c o c h 2 0 h 为原料 m e c o c h 2 0 h 专m n 1 3 ，2 5 * c 争m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h n h 3 ，c a t 3 千克m e c o c h 2 0 h 与n h 3 在2 5 。c 0 1 0 1 3m p a 条件下反应得2 2 4 千克( i ) ，( i ) 在n h ，存在的条件下，经催化氢化得9 0 3 m e c h ( n h 2 ) c i j 2 0 h 。与方法( 6 ) 相比， 此反应的条件温和，收率也较高【1 0 1 。 ( 8 ) 以m e c h ( n h 2 ) c o o i j 为原料 n a a i ( o c h 2 c h 2 0 m e ) 2 h 2 m e c h ( n h 2 ) c o o h 专m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h 8 0 - 9 5 氨基酸中的羧基在1 2 0 c 经n a a i ( o c h 2 c h 2 0 m e ) 2 h 2 还原2 小时，得8 0 一 9 5 的氨基醇i 。 ( 9 ) 以m e c h h 2 ) c o o h 为原料 b f 3e t2 0 t h f m e c h ( n h 2 ) c o o h _ m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h 5 3 b h 3sm e 2 ( 1 0 ) d a ( e t o ) 2 c h c h ( n r t z ) c 0 2 e t 为原料 7 浙江大学颁b 学位论文 把( e t o ) 2 c h c h ( n h 2 ) c 0 2 e t 在e t 2 0 中经氢化锂铝还原，得到9 5 ( e t o ) 2 c h c h ( n h 2 ) c h 2 0 h 。( e t o ) 2 c h c h ( n h 2 ) c h 2 0 h 在室温下用1 2 n 盐酸 处理1 5 小时得吸湿的h o c h 2 c h ( o h ) c h o ，它在碱性介质中变为棕色， h o c h 2 c h ( o h ) c h o 与p h n h 2 n h 2 反应得h o c h 2 c h ( o h ) c h o 的苄基腙，再与 ( c h 2 s h ) 2 反应后又与r a n e yn i 反应脱硫得m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h 2 1 。 l i a l h 。 ( e t o ) 2 c h c h ( n h 2 ) c 0 2 e t 专 h c i ( e t o ) 2 c h c h ( n h 2 ) c h 2 0 h 争 p h n h 2 n h 2 ( c h 2 s h ) 2r a n e y n i h o c h 2 c h ( o h ) c h o j 一j m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h 4 8 脱硫 ( 1 1 ) 以d l - n 苄基氨基丙醇为原料( 此法也可用于制l 一氨基丙醇) r e n e y n i ，h 2 p h c h 2 n h c h m e c h 2 0 h 争m e c h ( n h 2 ) c h 2 0 h 光学活性的n - 苄基氨基丙醇在r e n e y n i 催化条件下分裂，仍然保持其光学 活性。这样，1 0 克d l n 一苄基氨基丙醇在2 0 0 毫升乙醇中与2 4 克r e n e y n i 于 o 5 0 6 m p a 的氢气中搅动2 4 小时水合，将溶液真空蒸馏，后将油状残留液蒸馏 得8 0 d l 一氨基丙醇。用相似的方法可制得l 氨基丙醇m i 。 用以上方法得到的均为外消旋体，必须采用一定的办法使其左右旋的光学 异构体得以分开，从而得到所需的产物。 下面简单介绍一下文献中的分离方法。 纪笋艨j ，将手性主体化合物与外消旋的客体化合物混合。其中的一种旋 光异构体与手性主体生成络合物，而另一种不会生成，真空加热混合物，未络 合的异构体在较低温度下首先蒸出，利用这种新的方法，各种消旋客体化合物 的旋光异构体可得到有效的分离，重复蒸馏过程可得到纯净异构体i ”i i ”i 。 纪笋珐2 7 可由m e c h ( n h b z i ) c h ：o h 经酒石酸拆分后再除去保护基而得 浙江大学硕上学位论文 l 一氨基丙醇1 。 o h 肜。h咒。 o h _ 洲 酒石酸拆分h 2 ，p d 0 2 或r a n e yn i h 2 脬珐? 先将外消旋体丙氨醇分别氧化成 o0 对不同构型底物具有高度选择性，经两条途径将 和 o0 和 分，柱色谱分离再经碱水解得到高光学纯度的l 一氨基丙醇m 】。 o o a c o e t ，酶柱层分离 o 酶，p h = 7 ，2 5 。c 柱层分离 o 3 0 n a o h 利用酶 专 3 0 n a o h 拆 0 h 0 h 利用光学活性的l 氨基丙酸或其酯为原料，用氢化锂铝、硼氢化钠或硼氢 化锂将羧基或酯基还原成羟基，直接制得光学活性的l 氨基丙醇。 9 影 乃 浙江大学硕l 学位论文 1 以l 氨基丙酸为原料， 以l 一氨基丙酸为原料在5 的氢化锂铝的四氢呋喃溶液中加热回流，用乙 醚或二氯甲烷稀释再用少量水处理，过滤除去无机盐，直接还原得l 氨基丙醇， 但此法氢化锂铝的操作和安全都存在问题，而且从生成物水解后的水溶液中进 行分离也不容易”i 】。 l i a i h 4 m e c h ( n h 2 ) c o o h 一m e c h f n h 2 ) c h 2 0 h 7 8 2 以l 一苄基氨基丙醇为原料， h 2 p h c h 2 n h c h ( c h 3 ) c h 2 0 h _ 争c h 3 c h ( n h 2 ) c h 2 0 h p d , 草酸 用b o u v e a u l t 和b l a n c 方法( 钠和乙醇) 或经催化还原方法将酯还原，将还原 后的溶液转化为氢氧化合物并用氢氧化钠沉淀，分离出苄基氨基醇，依照通常 的方法，利用活性酒石酸处理外消旋苄基氨基醇，使其分离为光学活性异构体， 在p d 作催化剂及等量的草酸存在条件下，活性苄基氨基醇经过氢气还原为活性 氨基丙醇( 以易结晶的草酸盐形式存在) ”1 。 3 以l 一氨基丙酸乙酯为原料 l i a l h 。 i ：m e c h ( n h 2 ) c o o e t 专c h 3 c h ( n h 2 ) c h 2 0 h e h o 将l 一氨基丙酸乙酯的乙醚溶液逐滴加入到l i a l h 。乙醇溶液中，在室温下 搅拌1 5 分钟，l i a i h 。遇水分解。分出乙醚层，用热无水乙醇将残余物萃取两 次，蒸发乙醇萃取液，将残余物再次溶于无水乙醇中，加入等量乙醚，将沉淀 物氢氧化锂过滤除去，真空蒸馏滤液( 蒸发后) 得5 0 的l - 氨基丙醇1 。 n a b h 4 i i ：m e c h ( c 0 2 e t ) n h 2 h c i 争c h 3 c h ( n h 2 ) c h 2 0 h 1 0 将m e c h ( c 0 2 e t ) n h 2 h c i 的乙醇溶液在1 5 2 0 时用1 小时左右时间滴加 入搅拌的硼氢化钠溶液中，在2 0 2 8 下反应完全，过滤去不溶物，减压蒸馏至 1 4 体积后转入连续提取器中用乙酸乙酯连续提取，蒸出得产率为6 7 1 拘l - 氨 基丙醇”1 1 4 ”。 4 以m e c h ( c 0 2 b u ) n h 2 为原料 c u - c r 0 3 ，h 2 ， m e c h ( c 0 2 b u ) n h 2 c h 3 c h ( n h 2 ) c h 2 0 h 5 5 5 同( 一) 中的( 1 ) 6 同( 一) 中的( 1 1 ) 浙江大学硕士学位论文 第二章实验方案的确定及反应机理 一实验方案的确定： 本实验就文献终述中的方法( 二) 进行了研究，因为直接使用具有相应光学 活性的原料从而避免了涉及到手性物质的拆分问题，使实验得以简化，实验步 骤减少，成本降低，更适于工业化生产。这样我们就选择了由厂家提供的l 一 氨基丙酸为反应的原料，经酯化反应、还原反应两步获得产品。合成路线如下： n , h 2 o h 专 r o h ，c a t o r n , t 4 2 赢洲 醅纯反直还碌反虚 据以前的文献报道可采用把l 一氨基丙酸用氢化锂铝做还原剂直接还原的 方法最为便捷，反应条件为：l 一氨基丙酸在5 氢化锂铝的四氢呋喃溶液中加 热，反应结束后，用无水乙醚或二氯甲烷稀释，再用少量水处理，过滤以除去 无机盐而得到】 15 1 。氢化锂铝作还原剂虽然使用时反应过程简单，但它的价格 昂贵，并且比较危险又难以保存，后处理也比较复杂，不适合大型工业化生产， 所以我们舍弃不用。 文献报道还可采用硼氢化钠作还原剂，其实验方法是：将l 一氨基丙酸乙 酯的乙醇溶液在1 5 2 0 c 时用l 小时左右时间滴加入搅拌的硼氢化钠溶液中，在 2 0 一2 8 下反应完全，过滤去不溶物，减压蒸馏至1 4 体积后转入连续提取器中 用乙酸乙酯连续提取，蒸出得产率为6 7 的l 氨基丙醇9 1 1 4 ”。我们认为硼氢化 钠作还原剂虽然还原效果不错，但也因为价格较贵而使产品的成本过高，所以 我们要探讨使用另一种价格低且还原效果也不错的还原剂。 在本文中我们探讨了用氯化锌和硼氢化钾反应生成的另一种活性也较高的 浙江人学硕i ：学位论文 还原剂硼氢化锌来代替硼氢化钠。因为硼氢化锌的还原活性不如氢化锂铝和硼 氢化钠，所以必须要降低反应的难度才能使还原反应顺利进行。考虑到酸直接 还原成醇的反应条件要比相应的酯还原成醇的反应条件要更加高，所以我们要 先把氨基酸酯化成相应的氨基酸酯再还原，这样就降低了反应的难度，通过实 践证明能够比较顺利地得到氨基醇。 氨基酸的酯化反应比一般的酯化反应难度大，是由于氨基酸的空问结构和 它的两性原因造成的。首先因为氨基酸的空间结构复杂，一般来说带支链的酸 酯化起来比较难，因为脂肪酸中烃基对酯化反应的影响，除了电子效应会影响 羰基碳的亲电能力外，主要是空间阻碍对反应速度具有更显著的影响，使酯化 反应的难度增加。对于氨基酸来说这个支链是氮基，所以增加了酯化反应的难 度；又因为氨基酸不同于一般脂肪酸，是既有氨根又有羧基的两性化合物，它 既有酸的性质又有碱的性质，它会形成内盐，这样就阻碍了羧基与醇的羟基进 行酯化。所以只有把氨基保护起来才能使酯化反应顺利地进行。要对氨基进行 保护，就要用酸把它先成盐，然后再进行酯化反应。由此可知氨基酸的酯化反 应条件要比一般的酯化反应苛刻，既要把氨基保护起来成盐又必须把反应过程 中生成的水不断除掉，才能使反应继续向右进行，得到较高的酯化率。 另外在本实验的初期，我们还探讨了把2 一氯丙酸乙酯氨化制氨基丙酸乙 酯的思路。具体实验方法是：把2 一氯丙酸乙酯和浓氨水按不同比例混合后置 于9 0 。c 恒温水浴中搅拌反应3 5 个小时，反应结束后把水层和酯层分开，水 层滴入硝酸银溶液，发现有白色沉淀：酯层作色谱一质谱联用分析，得到的结 果经计算得出反应产率只为2 0 左右。该方法的优点是原料便宜易得，又避开 了有难度的氨基酸酯化。但在常压下反应的收率很低，且得到的是外消旋体， 最后还需进行拆分，所以我们放弃了该方法。但若改用加压法作此实验估计效 果会不错，但由于时间关系，没有进行尝试。 二反应机理 t 1 ) 酯化反应税理 酯的结构： 浙江大学硕士学位论文 酯的结构可表示如下： n 文 酯的共振式写法如下： 。一8 一。一 0 l + r c = o r 酯化反应 酯化反应通常指醇和含氧的酸类作用生成酯和水的过程，其实就是在醇羟 基的氧原子上引入酰基的过程，也可称为0 一酰化反应。酯化的方法很多，由 于醇为易得的原料，可与酰化剂作用来完成酯化反应，其通式为： r o h + r c o z = r c o o r + h z 其中的r c o z 为酰化剂，z 可以代表o h 、x 、o r ”、o c o r 、n h r ”等。酯 化反应可以根据实际需要选用羧酸、羧酸酐、酰氯等作为酰化剂。除了最常用 的醇的酯化外，还可以选用酯交换法，氰或酰胺和醇的酯化法，以及稀、炔类 的加成酯化法等，制取各种酯类产物。本文采用直接酯化法，下面简单加以介 绍。 用羧酸和醇合成酯是典型的酯化反应，此法又称做直接酯化法。因醇和酸 均为易得的原料，所以是合成酯类的最重要的方法。伯醇的酯化产率比仲醇的 为优。这种酯化反应一般要有少量的酸性催化剂存在，将酸和醇一起加热回流。 由于羧酸中羰基的活性低，酯化速率很慢，而氢离予存在时，不仅能加速反应， 还可以促进平衡向生成酯的方向移动，所以酸常用作酯化催化剂。 酯化反应是一可逆平衡反应，若用等量原料进行反应，约2 3 的反应物生 成酯和水，为使反应有利于酯的生成，可以用过量的酸或醇，或者把生成物酯 或水从反应产物中不断分离出来，使酯化反应趋向完全。尤其是往往利用共沸 蒸馏，或借添加脱水剂，去除反应生成的水。用共沸蒸馏法去水可加入苯、甲 苯、二甲苯、氯仿或四氯化碳等溶剂。如酯的沸点低于酸、醇和水，则也可不 断蒸出酯，使平衡反应的平衡点右移，完成酯化反应。 酯化反应历程及动力学： 浙江大学硕上学位论文 有机酸和醇的酯化反应是通过双分子反应历程进行的，在酯化反应中，亲 核试剂是醇，离去集团是水。首先质子加成到羧酸中羧基的氧原子上，然后醇 分子对羰基碳原子发生亲核进攻，这一步是整个反应中速度最慢的一步，所有 各步反应均处于平衡中。 反应历程如下： 0 h r i - - 0 h + h + 28 _ 旷洲2 8 叫+ c = o 一c o c i 一c o o r 一c o o h 一c o o n r 2 c n n 0 2 硼氢化锂和硼氢化钠在过量或反应温度较高时可使c - c 双键和羰基均被还 原。温度低则还原性较差。 活性低的硼氢化钠是个温和的还原剂，在室温下硼氢化钠与水和大多数醇 的反应极其缓慢，因此采用这种试剂时常在乙醇溶液中进行还原。由于活性比 氢化锂铝低，它作用时有较高的选择性。在室温下的乙醇溶液中其容易使醛和 酮还原，但一般不能进攻酯或酰胺，但在叔丁基一甲醇的混合物中或在聚乙二醇 中，硼氢化钠的活性明显增加，可使酯顺利还原为醇。 有时也采用硼氢化锂，硼氢化锂还原酯比硼氢化钠的反应快，与硼化钠相 比它是更强的还原剂，作用时选择性较小，但其优点在于易溶于乙醚和四氢呋 喃。一般是用硼氢化锂的四氢呋喃溶液回流然后再水解。 硼氢化锌和硼氢化钙均是比硼氢化钠还原性更b b ，选择性更弱的还原剂， 但由于其价格低于硼氢化钠而具有使用价值。 溶解金属还原 酯也可被溶解金属还原成醇，此反应被称为b o u v e a n l t b l a n c 方法，仅有很 少优于氢化锂铝之处，因此，已经基本被氢化锂铝代替。 酯的还原 目前已有多种方法可以将羧酸及其衍生物还原成相应的伯醇。 因酸直接还原时的反应条件较相应的酯来得高，所以目前工业上常采用酯 来加氢还原，其中最常用的是甲酯进行还原制得醇。 通常采用的是催化氢化法。酯可以被催化氢解为两分子醇，采用的催化剂 为活性镍，铂、氧化铼、氧化铜及氧化铬的复合催化剂等，应用最广泛的最好 的催化剂是铜铬氧化物( c u o c u o c r o 。) ，反应需高温( 2 0 0 一3 0 0 ) 高压( 1 0 0 浙江大学硕j ：学位论文 一3 0 0 大气压) ，反应中，双键可同时被还原。此加氢反应时主要有两个副反应 要注意，其一是在加氢不完全时，原料甲酯会与产生的醇进一步发生酯交换反 应而生成脂肪酸高碳醇酯。另一个是烷烃的生成。 用金属钠醇还原酯得一级醇，称为鲍维特勃朗克( l b o u v e a u l t g b l a n c ) 反应，此还原反应通常是将酯的醇溶液加到悬浮在惰性溶剂中的钠沙中进行。 在氢化锂铝还原酯的方法发现以前被广泛的利用，此法双键可不受影响，目前 在工业上仍大规模应用。反应时首先由金属钠给出它的价电子，形成游离基负 离子( 1 ) ，( 1 ) 再从钠得到一个电子生成( 2 ) ，然后( 2 ) 与醇反应生成( 3 ) ， ( 3 ) 消除醇钠成为醛( 4 ) ，醛再经过a 、b 、c 的反应过程，得到醇钠( 5 ) ， 反应完后再酸化得相应的醇( 6 ) 。 r 。c 。0 r 丽0 lr ，o n a r c t t 专 o | i r ch l 0 n a 鸟r c h 2 诵f 与r c h 2 。h g )a )6 ) 此反应在氨基酯还原时使用酚的醇溶液可改变产率。有时使用金属钠一无 水乙醇一液氨作为还原体系，由于有较低的反应温度，减少了副反应可以得到 较好的结果。铝汞齐和乙醇同样是还原酯的有效试剂。 硼氢化锂和氢化锂铝均能把酯还原为一级醇，硼氢化锂对酯反应稍慢。硼 氢化锂作为还原剂比硼氢化钠活泼，但不如氢化锂铝，它是由硼氢化钠和氯化 锂在乙醇中制备： 、a b h 4 + l i c i l i b 心+ n a c i 硼氢化钠还原酯的效果较差，但若在三氯化铝存在下，硼氢化钠的还原能 力被大大提高了，不但可以还原酯，甚至可以还原酸。 l c i 抓 一 卞 浙江人学坝l 学位论文 由硼氢化钠和酰基苯胺在n 一甲基吡啶中反应生成的酰替苯胺硼氢化钠 ( s o d i u ma n i l i d o b o r o h y d r i d e ) 是新近发现的还原酯的十分有效的试剂，它的 优点是：反应操作简便，原料消耗低以及不需无水条件，选择性好。 浙江大学硕士学位论文 第三章实验的分析方法 一酯化反应的分析方法： 在酯化反应的过程中我们用薄层色谱( t l c ) 进行跟踪至反应结束，再用 薄层色谱进行定量分析。 选择薄层色谱法的理由如下：( 1 ) a 一氨基丙酸由于分子中氨基与羧基 数目相等而使它近似为中性fq 一氨基丙酸的等电点为p h = 6 ，它属于中性 氨基酸) ，这样就给使用酸碱滴定的方法带来困难。( 2 ) 因为a 一氨基丙酸及 酯化反应的生成物a 一氨基丙酸乙( 或甲) 酯盐酸( 或硫酸) 盐均为固体在气相 色谱中不易出峰，且a 一氨基丙酸在高温下会发生化学变化所以不适合采 用色谱法分析。由资料可知【2 7 1 而薄层色谱法可对氨基酸进行有效的定性定 量分析，我们通过实验又得知它能把n 一氨基丙酸和n 一氨基丙酸乙( 或甲) 酯盐酸( 或硫酸) 盐在薄层色谱的硅胶板上分离开来，故采用此法可实现本实 验的定性定量分析。同时薄层色谱法又具有操作简便、灵敏、快速、准确 等优点。所以我们选用它作为酯化反应的分析手段。 下面简单介绍一下薄层色谱法。 l j 薄层色谱法的基本原理： 将薄层色谱的吸附剂涂于薄层板上、风干、活化，样品点于板的一端离 边沿约4 厘米处，在密闭层析缸中展开。当流动相不断地流过吸附剂时，由 于吸附剂多为极性，它对不同极性的组分有不同的吸附力，对极性大的组分 吸附力大，对极性小的组分吸附力小。因此，组分在运行中就会被吸附、解 吸附、再吸附、再解吸附。当一段落时间后，各组分运行速度各不一样而分 离，在薄层板上形成彼此分离的斑点。此斑点用显色剂显色。各组分在板上 的位置，决定于物质与固定相、流动相作用力，即取决于物质本身的结构， 因而是定性的依据，一般用心值来表示。k 表示溶质( 样品) 在固定相中 运动情况，即溶质移动速度和流动速度之比。 - 2 2 浙江人学硕，l 学位论文 艮= 溶质的移动速度，流动相的移动速度 在同一条件下流动相与溶质从同一起点向薄层上方移动。当流动相移动到一 定距离时，溶质也移动到了另一距离。这样，上述关系可以用它的移动距离 来表示： = 溶质移动的距离流动相移动的距离 其中溶质移动的距离是从原来放置样品的起点到溶质斑点中心。测定了斑点 至原点的距离和斑点至溶剂前沿的距离后，即可计算其k 值。在一定的操 作条件下，各组分的k 值是一特征值，因此，可利用r 值进行分析鉴定。 定量分机： 薄层色谱的定性分析分为直接法和间接法。直接法是在同一块板上，在 相同的操作条件下测量斑点的大小或颜色的深浅进行定量。即取标准物配制 出试样，将样品与标准物试样在同一薄层板上点样( 点样体积相同) ，展开、 显色后用目视的方法比较样品斑点面积的大小和颜色的深浅，取与标准样最 接近的斑点，按标准物质的含量进行定量计算；间接法是将斑点从硅胶板上 洗脱下来，再用其他方法进行定量。最常用的方法是与分光光度计联用。先 把斑点从硅胶板上洗脱下来，用极性大的溶剂溶解，离心机沉淀出不溶的硅 胶等物，得到待测组分的溶液，再用分光光度法测出该溶液的浓度，通过换 算得出样品的浓度【2 2 i 。 2 j 本实验所甬薄甚色谱法曩开裁的配比和显色帮的选择： 展开剂：通过实验试出最佳展开剂的配比为： 二氯甲烷：无水乙醇= 1 ：7 显色剂：浓度为o 3 9 1 0 0 m l 水合茚三酮乙醇溶液。 水合茚三酮与a 一氨基酸反应可生成蓝紫色物质，该颜色反应可用作 鉴定n 一氨基酸，也常用作n 一氨基酸的比色测定和色层分析的显色1 2 1 1 ( 反 应方程式见下页1 。 另在我们的实验中发现，水合茚三酮对a 一氨基丙酸乙( 甲) 酯盐酸( 硫 酸) 盐也可以有较清晰的显色。所以选水合茚三酮作为本实验的薄层色谱的 显色剂。 2 3 浙江大学硕j ：学位论文 薄参嗣t锻h一衅ocioh。一+ 也 删h 一o - 一 占i l r 占 衅。一一r 一呤一眦坚呤一 o + + 、 oo 呤h o 一呤 。人c _ n | 屿+ ： 一o l ： ： li o ho joo h ( 董肇色) + 2 h 2 0 3 。本实验采甬薄甚色谱法进行定性定量的捡灏步骤： 标准溶液的配制： o 2 m g m l 丙氨酸的乙醇溶液：即l o 毫克丙氨醇溶于5 0 毫升乙醇溶液 中。标准溶液一定要保持新鲜。 样品的稀释： 先假设反应的酯化率分别为8 0 、8 5 、9 0 、9 5 、9 9 ，则可以计 算出此时产品中氨基酸的浓度。按此浓度把酯化反应的产物分别稀释成浓度 0 2 m g m l 的溶液，编好号待测。 点样： 对编好号的同一酯化反应的不同假设酯化率的待测液和标准液用微量 进样器( o 5 或1 微升规格的平头进样器) 各取0 5 微升，在5 0 4 0 毫米的硅 胶板( 事先在1 0 0 的烘箱中干燥1 小时) 上距板底1 厘米处轻轻画上直线， 在线上用进样器点样。一般一块板上点2 - 3 个样，中间点一般为标准样，两 边点为浓度相临的待测样。样点间距不得小于1 厘米，尽量做到样点的均匀、 整齐、重复性好。 展丌： 将点好样的硅胶板放入盛有展丌剂的广口瓶中，盖好盖子。待溶剂线上 升到距板顶o 5 厘米处，取出硅胶板，画上溶剂上沿线，凉干溶剂。 2 4 浙江太学硕士学位论文 显色： 用喷雾器在板上均匀喷上显色剂后放入1 0 5 c 烘箱3 5 分钟左右即显 色。斑点呈竖直的椭圆型。 定性定量： 先对比标样和待测样的斑点高度，用以定性。再对比标样和待测样的斑 点人小或面积，用以定量。 标样点的大小介于哪两个浓度之间，则产品的酯化率即为该浓度的范围 ( 例如介于9 0 9 5 之间) ，再把这个浓度范围细划一下( 例如划分成9 0 0 , 、 9 1 、9 2 、9 3 、9 4 、9 5 ) ，重复以上实验，当某个浓度的斑点大小与 标准样点一样大( 例如9 2 ) ，则此浓度的酯化率即为酯化反应的酯化率。 二还原反应的分析方法 还原反应产物的分析方法采用色谱质谱联用的分析手段，可直接定性定 量。该方法准确、快速、有效 1 色谱一质谱联甬甬法镝介： 色谱分析法是分析化学的重要组成部分，它的特点是具有高超的分离能 力，所以色谱法成为许多分析方法的先决条件和必需的步骤。但它对所分析对 象的鉴别功能较差，因为一般来说色谱的定性分析是靠保留值定性，此方法在 直观分析l 很好，但在某一色谱系统中，有许多的化合物具有相同的保留值， 利用保留值常可否定混合物中某一化合物的存在，但不可确定某一化合物的存 在。用两种或更多不同的柱子去获得不同的保留指数，这仅仅对简单的混合物 或纯化合物实j j ，所以对于复杂样- 铀的定性分析，色谱法要和其它鉴定能力强 的分析系统配合才能发挥更大的作删4