（应用化学专业论文）两个手性化合物的合成及其化学拆分.pdf

东南大学硕士学位论文 摘耍 手性化合物用途很广，是一类很重要的有机化合物，它们是重要的医药中间体，手性氢基酸还具 有厦要的生理意义。然而，手性化合物的两种对映体在多数情况r ，具有不同的生理作用，有时甚至 药性完全相反，无效的异构体不但是一种浪费，有时甚至是极其有害的。但是很多用化学方法合成出 来的光学活性物质都是外消旋体，要得到具有较好光学活性的对映体就必须对其进行拆分，冈此我们 必须研究手性化合物的拆分技术，从而得到单一构型的异构体。 本文对手性化合物d l 磺苯乙酸的合成以及d 丙氨酸和d 磺苯乙酸的化学拆分方法做了比较深 入的研究。 用化学法合成外消旋磺苯乙酸二钠盐。先将二恶烷与三氧化硫反应，然后与苯乙酸进行磺化反应， 再与n a o h 反应得到d l 磺苯乙酸二钠盐，中和后得到目的产物d l 磺苯乙酸。研究了最佳合成条件， d l 一磺苯乙酸总收率达到5 2 3 4 ，用红外光谱、元素分析进行了表征。并初步讨沧了d l - 磺苯乙酸的 不对称性质以及外消旋性的产生。 使用化学法拆分了d l 磺苯乙酸。以l 赖氨酸盐酸盐为拆分剂，先使d l 一磺苯乙酸_ 二钠盐l jl 一 赖氨酸盐酸盐分别形成光学活性和溶解度不同的对映体盐，通过正交试验，确定了最佳反应条什，使 得d 磺苯乙酸单钠盐l 一赖氨酸盐收率达到7 0 8 。然后采用静态离子交换法，用7 3 2 阳离子交换树 脂对d 磺苯乙酸单钠盐l 赖氨酸盐进行分离，得到d 磺苯乙酸，确定了离子交换法制备光学纯磺 苯乙酸最佳t 艺条什，使d 磺苯乙酸纯品收率达到8 6 5 。整个拆分过程中d 一磺苯乙酸的总收率为 5 8 5 4 。初步埘论了离子交换法拆分手性化台物的反应机理。 用化学拆分法拆分d l 。丙氨酸。以l 扁桃酸为拆分剂，与d - 丙氨酸和l 一丙氨酸分别形成不司的 对映体盐，通过两者之间的溶解度差异达到分离的目的。通过正交试验，确定了最佳反应条仲，使得 d 一丙氨酸l 一扁桃酸盐和l 一丙氨酸l 扁桃酸盐的收率分别达到6 3 7 9 和6 20 1 。然后采用离子交换 树脂分别对d 丙氨酸l 扁桃酸盐和l 一丙氨酸l 一扁桃酸盐分离得到d - 丙氨酸和l - 丙氨酸，确定了 离予交换法提纯光学纯丙氨酸的最佳工艺条什，使该过程中d - 丙氨酸和l 一丙氨酸的收率分别达到 7 4 0 3 r j7 2 3 8 。整个拆分过程中d 一丙氢酸和l 一丙氨酸的总收率分别为4 7 2 1 14 4 8 8 。 关键词：d 一磺苯乙酸，d 丙氨酸，化学拆分，离子交换，l 赖氢酸，l 一扁桃酸 查直奎堂塑兰垡堡壅 a b s t r a c t c h i r a lc o m p o u n d sa r e ak i n do fi m p o r t a n to r g a n i cc o m p o u d sw h i c hh a v em a n y u s e si np h a r m a c e u t i c a i i n d u s t r y c h i r a la m i n oa c i d sa r ev e r yi m p o r t a n ti nb i o l o g y u n d e rm a n yc i r c u m s t a n c et w oe n a n t i o m e r so f c h i r a c o m p o u n d sh a v ed i f f e r e n tb i o l o g i c a la c t i v i t i e s s o m et i m e s ，t h e ye v e nh a v eo p p o s i t ep r o p e n i e sa s m e d i c i n e b u tm a n y o p t i c a la c t i v ec o m p o u n d s w h i c hp r o d u c ei nc h e m i c a lw a y sa r er a c e m i cc o m p o u n d s t o g e to p t i c a la c t i v ec o m p o u d sw i t hg o o do p t i c a la c t i v i t i e s ，w em u s tr e s o l u t et h e m s oi ti s i m p o r t a n tt od o s o m er e s e a r c ho nt h e t e c h n o l o g yo f r e s o l u t i o nt oo b t a i no n eo f t h et w oe n a n t i o m e r s t h i sp a p e ri n v e s t i g a t e ds y n t h e s i so f d l s u l f o p h e n y l a c e t i ca c i da n dr e s o l u t i o no fd l - s u l f o p h e n y l a c e t i ca c i d a n dd l a l a n i n e s o d i u ms a l to f d l - s u l f o p h e n y l a c e t i ca c i dw a ss y n t h e s i z e di nac h e m i c a ip r o c e s sf r o ms u l f u ra n h y d r i d ea n d p h e n y l a c e t i ca c i d t h e n ，s o d i u mi o nw a sr e p l a c e db yh y d r o g e ni o nt op r o d u c ed l s u l f o p h e n y l a c e t i ca c i d t h ev a r i o u si n f l u e n c e so ff a c t o r ss u c ha sr e a c t i o nt i m e ，t e m p e r a t u r ew e r es t u d i e d ab e s tr e a c t i o nc o n d i t i o n w a so b t a i n e d ，t h ef i n a lp r o d u c t y i e l do f d l s u l f o p h e n y l a e e t i ca c i dc a nr e a c h5 2 3 4 t h ec o m p o s e o f d l - s u l f o p h e n y l a c e t i ca c i dw a sc o n f i r m e db yi r - s p e c t r aa n de l e m e n t a r ya n a l y s i s a s y m m e t r i cc h a r a c t e ra n d r a c e m a t i o no f s u l f o p h e n y l a c e t i ca c i dw e r ed i s c u s s e d r a c e m i cs u l f o p h e n y l a c e t i ca c i dw a sr e s o l u t e db yc h e m i c a lm e t h o du s i n gl l y s i n ea sar e s o l u t i o nr e a g e n t r e a c t i o nw i t hl l y s i n eh y d r o c h l o r i d ea n dd i s o d i u md l - s u l f o p h e n y l a c e t a t e ，w eg e td a n dl d i s o d i u m s u l f o p h e n y l a c e t a t el l y s i n es a l t s ，w h i c h h a v ed i f f e r e n t o p t i c a l a c t i v i t i e sa n ds o l u b i l i t y t h ev a r i o u s i n f i u e n c e so f r e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r ei n v e s t i g a t e da n dt h eb e s tr e a c t i o nc o n d i t i o nw a sd e t e r m i n e dt h e l lt i l e o p t i c a l a c t i v e d - - s u l f o p h e n y l a c e t i c a c i dw a sp u r i f i e di nt h ew a yo fn e g t i v e i o n e x c h a n g eu s i n g7 3 2 c a t i o n e x c h a n g e ，a n dt h eb e s tp u r i f i c a t i o nc o n d i t i o nw a sd e t e r m i n e d u n d e rw h i c ht h ep r o d u c t i v i t yr a t ec a n r e a c h8 6 5 t h ep r o d u c t i v i t yr a t eo ft h ew h o l er e s o l u t i o np r o c e s sc a r lr e a c h5 8 5 4 t h em e c h a n i s mo f r e s o l u t i o ni ni o n - c h a n g em e t h o dw a sd i s c u s s e d r a c e m i ca l a n i n ew a sr e s o l u t e db yc h e m i c a lm e t h o du s i n gl m a n d e l i ca c i da sar e s o l u t i o nr e a g e n t r e a c t i o n v i t hl m a n d e l i ca c i da n dd l a l a n i n e w eg e td a n dl - a l a n i n el m a n d e l i ca c i ds a l t s w h i c hh a v ed i f i e r e n t o p t i c a la c t i v i t i e sa n ds o l u b i l i t y t h ev a r i o u si n f l u e n c e so fr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r ei n v e s t i g a t e da n dt h eb e s t r e a c t i o nc o n d i t i o nw a sd e t e r m i n e d u n d e rw h i c ht h ep r o d u c t i v i t yr a t eo fd a n dl a l a n i n el m a n d e l i ca c i d s a l t sc a r lr e a c h6 37 9 a n d6 2 0 1 r e s p e c t i v e l y 7 f h e nt h eo p t i c a la c t i v ed 、a l a n i n eo rl - a l a n i n ea n dw a s o b t a i n e di nt h e w a yo fn c g t i v ei o n e x c h a n g eu s i n g7 3 2c a t i o n e x c h a n g e ，a n dt h e b e s tc o n d i t i o nw a s d e t e r m i n e d u n d e rw h i c ht h ep r o d u c ty i e l dc a nr e a c h7 40 3 a n d7 2 3 8 t h ef i n a lp r o d u c ty i e l do fd a n d l a l a n i n ec a nr e a c h4 72 2 a n d4 4 8 8 k e yw o r d ：d s u l f o p h e n y l a c e t i ca c i d ，d a l a n i n e ，r e s o l u t i o n ，i o n e x c h a n g e ，l - m a n d e l i ca c i d ，l - l y s i n e 东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构 的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 研究生签名：日期： 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位 论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人 电子文档的内容和纸质论文的内容相致。除在保密期内的保密论文外，允许论 文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包 括刊登) 授权东南大学研究生院办理。 研究生签名：导师签名：日期 东南大学硕士学位论文 第一章绪论 1 1 概述 手性化台物的存在是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸，糖类等都是手性 大分子。手性化合物的拆分是一个对生命科学具有重人意义的课题，住有机化学、生物化学、药物化 学等领域尤为突出。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对 其纯度的要求也越来越高。 就医药1 二业而言，已知的药物中约有3 0 一4 0 是手性的，而这些手性药物中只有2 0 以纯的列映 体销售，其余的人都以外消旋体的形式进入市场。在最畅销的1 0 0 种药物中，具有手性中心的药物有 2 0 种。而这2 0 种药物巾有1 7 种以消旋体形式销售口j 。由于人类牛物系统的不对称性，这些外消旋体 药用化台物进入人体斤，和人体内部的不对称糖、酶、蛋白质等发生作用，在药物动力学和毒性模式 等代谢途径上都有明显的差别。其服用后果不十分清楚。例如：6 0 年代在欧洲市场l # e j 售的镇静药 酞胺哌啶酮的治疗活性来自r 一( + ) 一对映体，可是直到很晚才发现s 一( ) 一对映体能引起胎儿畸形。还 有的药物两种对映体具有不同的药理作用，典型的例子是p r o p r a n o l 0 1 其中s 异构体是一种治疗心 脏病的药，称为心得安，而r 异构体却是一种避孕药。大多数情况f ，除掉不想要的异构体，约效会 得到改善。已有一些国家规定，在制药 二业中，必须对有效成分的对映体，进行分离，而不能再把消 旋混合物以种纯药物来销售。对于种类多、用途广并且分子结构著别较大的精细化工产品( 如杀虫 剂、杀菌剂、植物生长调理剂和香料等) ，其分子的光学异构体也表现出不同的性质”j 。如s u l c a t o l 是一种树皮甲虫的聚集信息素，其中1 0 0 s 构型完全没有生理活性，但当掺入1 的r 构型的异构体 的时候便开女台具有生理活性；r 一( 一) 一薄荷醇有薄荷的香味，而s 一( 一) 一薄荷醇却发霉味；s 天冬酰胺是 甜的，而其对映体却是苦的。 另外，在材料科学方面，材料的性能与其立体构型有密切关系。手性大分子的重要性不仅表现在 与生物相关的领域，在功能材料领域，如液晶，非线性光学材料，导电高分子方面也硅示出诱人前景。 由旋光活性单体聚合而成的旋光性高聚物与相应的外消旋体的聚合物相比，具有很多特殊的性质。例 如，1 0 0 光学纯度的bi 氯甲基一0 一丙内酯聚合物的熔点高达2 7 5 ，而相应的外消旋体在相同条 件下得到的聚合物接近2 0 0 。c 便分解了”】。此外，液晶材料、非线性光学材料的应用等很多重要领域 的进展都与立体化合物的制备有关”。 山丁- 光学活性物质的特殊性质，未来的需求量越来越犬，如何制备高效、低毒、低副作i | = j 的各种 约物、农药、性诱剂、生长素等是向合成手性化合物提出的挑战。其次，只含单一对映体的备类合成 物质势必大大减少其对环境的污染作州，这也是环保方面所提出的重要课题。最后，从经济角度看， 提高了产品的光学纯度，也即提高了其经济价值。因此，对映体的分离已引起人们的普遍关注”j 。因 此开展光学活性物质生产和对映体分离技术的研究是化工列制药工业不可同避且亟待解决的课题”1 。 1 2 手性合成方法概述 单。手性物质的获得方法大致有以f 三种 1 2 1 山手性源合成光学活性化合物 手性源是指价格低廉、米源方便的天然产物。如：氨基酸、羟基酸、碳水化合物及其衍生物、萜 类、生物碱等。这些手性底物，我们可以通过适当的化学手段，包括构型保留、转化、手性转换等方 法j f j 来合成具有光学活性的化合物j 。 1 ) 氨基酸：氮基酸作为一种来源方便、光学纯度高的原料，也是最早使用的手性源之一。它在合成 药物方面的作用，止日益受到重视。如血管紧张转化酶抑制剂：l i s i n o p r i l ，e n a l a p r i l ，c a p t o p r i l 都 含有l 一脯氨酸的成分。 薹亘茎兰堡土堂堡笙苎 2 ) 羟基酸：常用的手性源有乳酸、酒石酸、苹果酸( r ) 聚一( 3 一羟基丁酸酯) 等。 3 ) 糖及其衍生物：这种碳水化合物大多为单糖类，是价廉而丰富的手性源，由丁分子中存在多个手 性中心，往往可转变为更有用的手性分子。d 一葡萄糖用于抗坏血酸的生产是一个手性源合成另一 个手性的例子，每年用于生产已超过3 5 0 0 吨。 4 ) 萜类：某些常月j 的光学活性萜类化合物k n t ：( 一) 薄荷醇，( 一) 一香芹酮，( + ) 一樟脑，( + ) n 蒎 烯，( 一) 一n 一水芹烯。通常萜类化合物作为拆分试剂的前体及不对称合成中手性助剂 5 ) 其他：金鸡纳碱类是用于光学活性物质合成的最常用的生物碱。但它们价格较贵。通常用作手性 助剂及少量手性化合物的拆分试剂。以手性物质为原料合成其他手性化合物，这是最常用的方法。 但由丁天然手性物质种类有限，要合成多种多样的产物会遇到很大困难，而目台成路线步骤繁多， 也使得产物成本十分高昂。 1 2 2 不对称合成【1 不对称合成是利用前手性底物与手性助剂反应，生成光学活性产物。手性助剂可以是化学剂量或 者催化剂量的。从经济角度看，手性助剂应是催化剂量的，或是简单的化学催化剂或生物催化剂。不 对称氢化反虑起始丁可溶性手性膦配体催化剂，它导致7 0 年代初m o n s a n t o 公司_ _ l 业生产左旋多巴， 这是一个工业不对称合成的重要标志j 。不对称合成另一重要实例足( ) 薄荷醇的大批最生产【”1 。由 0 - 蒎烯热解生成月桂烯，然后由_ 二乙基香叶基不对称异构化生成香茅烯基一：乙胺，自1 9 8 5 年以米每 年生产( 一) - 薄荷醇约1 0 0 0 吨。即使如此，所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高；生物的不对称 台成具有很高的选择性，反麻介质通常为稀释缓冲水溶液，反应条件温和，但对底物要求高，反应慢， 产物的分离困难，因而在应用上也收到一定的限制【l ”。 1 2 3 酶法 此法涉及有关微生物或离析酶的催化反应，这种复杂的生物体系可作为还原或氧化作用的手性催 化剂。 ( 1 ) ( 2 ) ( 3 ) ( 4 ) ( 5 ) 氧化作月：可以用米合成：a ，手性的环氧化物。这类微生物氧化是立体专一性的。b 二氢邻 苹二酚。i c i 公司利用酶催化不刑称合成生产一系列的( 顺式，1 s ) 二氯邻苯二酚类化合物， 产量达吨位级规模”“。c 立体选择性侧链氧化。s h e l l g i s t b r o c a d e s 公司研究了类似的催化反 应用米合成( s ) n a p r o x e n 及( r ) 芳氧基丙酸酯除莠剂【i 。 还原作川：目前很多科学家都会考虑到使用面包酵母。原闪有：成本低；比较成熟：不需要 精密的没祷和高超的技术；适用丁各种不同的反应底物；有很高的光学纯度【1 7 o 还原性胺化作用：此作用是w a n d r e y 发现并由d e g u s s a 移植丁t 业化生产，每年生产氨基酸 约2 5 0 吨。 转移胺化作用：l 苯基丙氨酸的上业产量达到6 0 0 吨年【| ，这是个令人感兴趣的反虑，由天 冬氨酸转移氨基给苯基丙酮酸。最初的副产物j 二酸酮脱羧生成丙酮酸。 氰羟化作用u j ：此法对拟除虫菊酯的合成特别有用。通过前手性醛的酶促进程可得氰羟类化 合物。 1 2 4 于性拆分方法概述 外消旋体拆分法是在拆分剂的作_ = j 下将外消旋体拆分成对映体。因为化学法合成外消旋体比较简 单，这种方法成本相对较低，因而得到j “泛应用。据统计，大约有6 5 的非天然手性药物是由外消旋 体或中间产物拆分得到的。外消旋体的拆分方法主要有机械拆分法、化学拆分法、生物化学拆分法、 萃取拆分法、色谱拆分法以及膜拆分法等六火娄本课题主要采用的是化学拆分法。 1 2 4 1 机械拆分法 2 东南大学硕十学位论文 一直接结晶机械分离法：这是利用外消旋混合物中的d 型和l 型异构体分别地形成晶体( 这 是两种对映体的晶体的机械混合物) 。对于个外消旋混合物，其两种对映体常自发地以宏观晶体分 别析出，如果这些晶体可以用肉眼区别，那么就可以在放大镜的帮助下，用镊子之类的工具将他们捡 出分开，从而达到拆分e i 的，这就是所谓的直接结晶机械分离法。用直接结晶法分离成功的关键在于 两种对映体结晶速率的差异的大小及熔点图和溶解度曲线图之问的关联情况。直接结晶机械分离法很 方便，但遗憾的是，只有不到2 0 的外消旋物质能够使用机械拆分法进行拆分，因此这种方法只适用 于出现得不多的一些d l - 混合物的拆分。工业生产的例子有。甲基l 多巴、氯霉素的母体氨基醇以 及氨苄p q 林等物质的拆分。 二接种结晶拆分法：接种结晶拆分法又称优先结晶法，该方法是直接结晶机械拆分法的改进。 该方法就是利用化合物的消旋异构体在一定温度时较外消旋体的溶解度小、易析出的性质，在一个热 的外消旋体混合物的饱和溶液中，加入适量的某一种旋光异构体作为晶种，适当冷却，诱使相当量的 这一旋光性的对映体从外消旋混合物溶液中先行析出，交替加入两种对映体晶种，可以获得两种对映 体分子。优先结晶过程中对于不生成外消旋混合物的化合物，将其转化成盐，往往可以满足要求，接 种结晶拆分法工艺简单，成本较低且效果较好，但通常只能间歇生产，一次收率较低。 1 2 4 2 化学拆分法 化学拆分法是“泛使用的一种方法。根据手性试剂与外消旋体反应所得生成物不同可分为以f l 种： 一生成q e x , l 映异构体的拆分法：该法是利用手性试剂作为拆分剂加入外消旋体混合物中，使它 与外消旋体发生反麻，生成两个1 f 对映异构体，再利用它们物理性质( 例如溶解度、蒸气缢、吸收系 统等) 的不同，用常规的方法将其拆分，最后再把着两个非对映异构体分别复原为原来的对映体。生 成非对映异构体的拆分法是目前普遍采用的用于光学活性物质拆分的重要方法，大多数化学化工的研 究人员对此都比较熟悉。实践证明，这种拆分方法在许多情况下都是行之有效的，其一般步骤如下： 二二叵i 亟 i d 一对映体( t ) 拆分剂与l 一对映体。( + ) 拆分 剂的混合物 这是一个通用的方法，不限丁拆分咧；一类化合物的哪一种d l 对映体，只要能找到合适的拆分剂， 就能够进行拆分。所谓合适的拆分剂可以是手性的酸、碱、羰基试剂和各种手性的配位试剂，也可以 是色谱分离法中应i _ j 的具有手性的吸附剂等。通常拆分碱性物质用酸性拆分剂，拆分酸性物质崩碱性 匾。一一。圈i一一一 东南火学硕士学位论文 拆分剂。常用的拆分剂有溴化樟脑磺酸口”，a 苯基乙胺2 ”，酒石酸，脱氢枞胺2 3 1 等。y a m a d a 等用溴 化樟脑磺酸作为拆分剂，对d l p h p g 进行拆分，多次循环d h p g 的最终收率可达9 2 。 这种方法的一次理论产量是5 0 。实际产品的光学纯度 9 5 。如果在一次结晶中产量达到4 0 以上，就可以认为是最好的拆分方法。此外，非目标对映体的消旋化的难易程度也是经济可行性的前 提。产率高于5 0 且在溶液中的非对映体又能自动消旋的现象，通常称为非对映体之间的自动转换。 整个的过程是结晶导致的不对称转换，并可使理论产率达到1 0 0 。典型的例子是羰纂化合物( 如苯 甲醛或丙酮) 存在下，用洒石酸来拆分一系列烷基甘氨酸酯，其产量达8 5 一9 6 ，产品的光学纯度 可达到9 5 以上。此法反应步骤长，且通常拆分剂价格昂贵。关键是选择蚶拆分剂，使其达到使用周 期 乏，回收容易等目的。 二动力学拆分法：对映体a 与a 与一个手性试剂( 拆分剂) b 反应的过渡态分别为a b 和a b ，它们之间已不呈镜像关系，两者的能量也不同；因此a 和a 分别与b 反应时，他们的活化能电 不同，反应迷度也不一样，例如扁桃酸的阿个对映体与光活性薄荷醇酯化的速度比为o 8 9 7 。如果 用不足鼍的拆分剂与外消旋体作用，则反应怏的对映体将优先完成反应，而剩下反应慢的对应体，从 而达到拆分的目的。 1 2 4 3 生物化学拆分法 这种方法是利用微生物的活细胞所含的酶，或自细胞中分离出来的酶来进行拆分。酶拆分得独特 作用是由= i _ 它们是由l 氨基酸 n 成的，其活性中心构成了一个不对称环境，有利于识别消旋体。在一 定的条件下，酶只能促使d l 一异构体中的一个对映体发生某个反应而形成不同的化合物，从而使阿个 对映体彼此分开。另外，某些微生物和霉菌在外消旋体的稀溶液中生匠时，破坏其中一种对映体速度 比另一种快。例如酵母在d l 一氨基酸中，易与l 对映体反应而剩下d 对映体，从而达到拆分的目的。 i j 微生物的方法通常称为发酵法：用酶的方法又称为生物催化。近1 0 年来，山丁- 生物技术的发展和 酶工程的发展，利用微生物和酶拆分以及将其固定化、多相反应器等新技术引入酶促反应系统使生物 化学拆分法取得了较大的发展，成为生物合成的一个十分活跃的领域。以前酶法生产受到限制，其主 要原囚在下酶的立体选择性问题。解决这个问题有两个方法：一是用基因上程，由于基因的复杂性， 要从这个角度解决问题，对于现在的技术来说，j 一作量和难度相对大一些；另夕卜一种方法是非水相酶 催化技术中的溶剂工程，即在非水溶剂中酶的活性及选择性与溶剂的物理化学性质有很大关系，可以 通过政变溶剂米改变酶的立体选择性。但是生物拆分法也有菌种筛选困难、酶制剂不易保存、产物后 处理工作量大以及通常只能得到一种对映体等缺点。尽管酶法拆分外消旋体在实验室制备或：_ 1 一业上生 产手性化台物已取得了匠足的进展，但真正能用这种方法制各的化台物类型还不多，还没有成为一种 普遍使用的方法。丰要限制源于以下原冈：( 1 ) 酶制剂的品种有限，现今用于工业生产的只有几十种， 州于手性化合物的只是其中的一小部分；( 2 ) 酶的稳定性问题；( 3 ) 酶的价格相对来说还是比较贵， 且操作需要辅助因子，与一些高度发展的化工过程相比较，酶法仍无法竞争。 1 2 4 4 色谱拆分法“ 各种色谱技术均可用于手性拆分。可以将外消旋体与手性试剂作用生成非对映异构体，用普通的 色谱技术拆分：也可以使用手性流动相或手性固定相进行拆分，而以后者最为简便私i 廉价。用高效液 相色谱( h p l c ) 解决立体化学问题，由于它具有快速、操作方便等优点，已经受到“泛重视。选用拆 分能力很强的手性吲定相填充剂，用大柱子已能一次拆分几r 克的外消旋体，并能达到9 9 的光学纯 度。色谱法能处理的样品量很小，目前主要用于分析目的或获得少量纯异构体。国外有采用模拟移动 床技术，实际就是模拟色谱分离原理，可以得到千克级的产品，但是该法技术复杂，设备投资较高。 1 2 4 5 萃取拆分法 萃取拆分法是将传统的溶剂萃取技术应用于外消旋体的拆分但5 】，与传统的溶剂萃取技术相比，除 4 至里奎堂堡主兰堡堡苎 待拆分的外消旋体外，两互相接触的液相至少有一相要有旋光性。从理论上讲，两对映体的分离因数 只要大于1 ，在足够多的级数下，即可实现两者的高纯度分离。对于各种外消旋体的拆分，尤其是水 溶性外消旋体的拆分，根据拆分体系的不同，又可分为： ( 1 ) 亲和萃取拆分法“ 在亲和萃取拆分体系中，外消旋体和拆分剂之间至少分别有两个作用点，这样一对外消旋体由于 构型上的差异，与拆分剂之间形成的非对映体配合物的稳定性便不同，其物理性质如溶解度也就有差 异；而且，对映体与拆分剂之间的作用位点越多，这种差异就越大，从而使对映体得以萃取拆分。李 俊等用d 一酒石酸止丁酯的等作萃取剂口”，以辛烷为稀释剂，并以微量辛醇作调相剂，分别就麻黄碱 对映体水溶液和假麻黄碱对映体水溶液进行萃取试验。结果发现，含有d 一酒石酸酯的辛烷溶液中富 集了更多的左旋麻黄碱或左旋假麻黄碱。 ( 2 )配位萃取拆分法 该法是以手性试剂为配体与中心离子( 多数为过渡元素的离子) 形成配合物( 络离子) 作萃取拆 分剂，于对映体形成鳌合物。由于剥映体构型上的差异，所形成的鳌合物的稳定性不同，其物理性质 表现出极大的差异，在两相问的分配行为表现不同，从而实现对映体的拆分。h i r o s h i 2 8 3 等以镧系元 素为中心离子( 镱、镨、铑等) 、p - 烈酮为配体所形成的配位化台物作萃取拆分剂，二氯甲烷作稀释 剂，萃取拆分水溶液中的氨基酸，结果表明，萃取劫能与对映体形成i ：1 的鳌台物，且萃取剂能与对 映体在两个位点成键。由于对映体空间构型上的差异，一对对映体与苹取剂所形成的鳌合物稳定性差 别较大，分配行为也表现 b 较大差别，从而成功实现对映体的拆分。据文献报道，配位萃取拆分法曰 前主要应用于氨基酸对映体的拆分。 ( 3 )形成非对映异构体的萃取拆分法 分了手性相互作用会引起非对映体分子物理和化学性质的差异，其作用强度与溶剂有关，冈此， 利j 1 j 手性试剂是对映体转化成非对映体，依据非对映体物化性质的差异就叮实现对映体的拆分。这也 - i e 是形成非对映异构体的萃取拆分法的拆分机理。f o g a s s y 等以手性碱化合物作为拆分剂，与被拆分 的对映体形成| l = 对映异构体，然后，以超临界，一氧化碳为萃取剂成功地苯取拆分了5 种酸性外消旋体 物质 2 9 1 。 萃取拆分法有望成为连续、高技、廉价的人规模拆分方法，但目前的研究报道还不多。对不同类 型的对映体混合物，关键在于选择合适的拆分体系，开发选抒性较高的拆分剂。 1 2 4 6 膜拆分法” 氨基酸的牛物转移通常是由婵在生物膜中的载体蛋白来传递的，这种转移的对映体选择性很高。 很久以来，人们就希望将这种对映体转移体系用于分离技术中，通过膜分离进行旋光异构体的拆分正 是这种生物过稗的模拟。膜拆分法又可分为液体膜拆分法和手性固定膜拆分法。前者基丁选择性萃取； 后者基于对映体间亲年盯_ 性的差异。在各种膜技术中，选择性比较好的是适用流动载体的液体膜方法。 选择性的人小取次于所使用的载体分子的性质。载体分子通常为人分子配体化台物，如冠醚、穴状配 体等。膜拆分具有低能耗、连续生产的特点，有良好的应用前景，但是该技术的研究才刚起步，并且 对膜的选择性要求比较高，目前尚处于实验室研究阶段，该方法的放大试验的研究还未见报道。 前面提及的拆分方法中，化学拆分法仍然是目前普遍采用的用于光学活性物质拆分的重要方法 3 1 j 3 2 3 3 。实践证明，这种拆分方法对设备和人员要求比较低，操作比较稳定，这在工业生产中是非 常重要的。但是这种方法也有其局限性：生成1 f 对映异构体的拆分法操作过程冗长，条件苛刻，而且 多数情况f 得不到满意的收率及光学纯度；对复杂的化合物难于找到合适的拆分剂，适用的化合物类 型不够多；能够形成良女子结晶的固体有机物不多，且还有许多手性化合物不是问体，化学拆分法剐于 这些不能形成良好结品的手性化合物无法奏效。综台上述因素，在设计拆分过程时，必颂考虑底物的 价格、拆分剂的价格、化学和光学产量、非目标对映体的消旋化、所需步骤的简繁等多种因素，选择 出最经济的方法。 东南大学硕七学位论文 总之t 在未来的一段时间内化学拆分法仍将是主角，生物化学拆分法【”i 、萃取拆分法i ”1 、色谱 拆分法闭及膜拆分法【卅在弥补化学法的不足方面将有巨大潜力。 1 3 本文研究i ：1 的及内容 手性化合物是类用途。、用量小但十分重要的有机化合物p 8 1 ，它们是医药j 二业中重要的中间体， 手性氨基酸还维持着正常的生命活动，具有重要的生理意义。但是，手性化合物的两种对映体也并不 是都是有用的”w ，在多数情况下，具有的生理作用各有差别，药性有时完全相反【4 0 1 。而很多光学活 性物质用化学方法合成出来的都是以外消旋体的形式存在的，要得到其中一种别映体就必须对其进行 拆分，冈此必须研究手性拆分技术，生产单一的异构体。 本文主要研究d l 磺苯乙酸的合成以及d l - 丙氨酸和d l 一磺苯乙酸的化学拆分方法。茸先，州化 学法台成d l 一磺苯乙酸，对产，吊进行表征并确定最佳反应条件，。= ：f = 初步讨论d l 磺苯乙酸的不对称 性质以及外消旋性的产生等等冈素。 其次，使用化学法拆分d l 磺苯乙酸。以l 赖氨酸盐酸盐为拆分剂，用d l 磺苯乙酸一钠盐与 l 赖氨酸盐酸盐形成光学活性和溶解度不同的对映体盐，讨论反应时间、反应温度、溶液配比、结晶 温度等条件对拆分的影响，通过正交试验确定最佳反应条件。然厉采用静态离子交换法对左旋磺苯乙 酸进行提纯，确定该方法制各光学纯磺苯乙酸的最佳工艺条什，初步讨论离子交换法拆分手性化合物 的反应机理。 最斤，使用化学法拆分d l 丙氨酸。以l 扁桃酸为拆分剂，使d l 丙氨酸与l 扁桃酸形成光学 活性和溶解度不同的对映体盐，讨论反应时间、反应温度、溶液配比、结晶温度等条件对拆分的影响， 通过正交试验，确定山最佳反应条件。然后采用刚离子交换柱分别对d 丙氨酸l 一扁桃酸盐和l 丙 氮酸l 一扁桃酸盐进行分离，讨论上柱液浓度、离子交换温度、流速等条件对离子交换拆分的影响， 确定离，交换法分离光学纯丙氨酸和l 扁桃酸的最佳上艺条件，初步讨论离子交换法拆分手性化台物 的反应机理。 参考文i i | c 陈庆华等，有机化学，1 9 9 4 ，1 4 ，l l 2 】d e u t s c h ，d h ；c h e m t e c h ，i 9 9 3 ，1 5 3 ( 3 ) 3 h u t t ，a j ；c l i np h a r m ，1 9 8 4 ，9 ，3 7 1 4 1l a v a l l e c ，c ；e ta 1 m a e r o m o l e c u l e s ，19 8 4 ，10 4 4 【5 】g l e e s o n ，t t f ；m o lc r y s tl i qc r y s t , 1 9 8 9 ，1 7 0 ，9 6 w a n g ，y ；c h e m 、p h y sl e t t ，1 9 8 5 ，1 0 2 ，4 4 1 【7 叶秀林等，立体化学，北京，高等教育出版社，1 9 8 3 【8 s h e l d o n ，r a ；c h e m i s t r y i n d u s t r y , 1 9 9 0 ，2 1 3 ，4 9 】r o t h ，h j ；k l e e m a n ，a ；b e i s s w e n g e r , t ，p h a r m a c e u t i c a lc h e m i s t t y ；e l l i s ，h o r w o o dl t d ：“c h i c h e s t e r ” v 0 1 1 ，1 9 8 8 ，p 2 7 0 1 0 f o r r e c e n ta r t i c l e sc o n t a i n i n gr e f e r e n c e st oa p p l i c a t i o n so f i n d u s t r i a l 1 1 s c o t t ，jw ，i n t o p i c si n s r e r e o c h e m i s t r y ：v 0 1 1 9 ，e l i e l ，e l ，w l i e n s h ，e d s ，w i l e y ，n e w y o r k 1 9 8 9 ，p 2 0 9 1 2 t a n i ，k ；y a m a g a t a , t ；a k u t a g a w a ，s ；k u m o b a y a s h i ，h ；t a k e t o m i ，t ；t a k a y a , h ；m i y a s h i t a ，a ；n o y o r i ，r o t u s k a ，s ，j a mc h e m s o c1 9 8 4 ，1 0 6 ，5 2 0 8 1 13 1a 千瑾，周洵钧，有机化学，1 9 9 2 ，1 2 ，2 4 1 b c o r e y , e j ，p “w a p p l c h e m ，1 9 9 0 ，6 2 ，1 2 0 9 【14 】t a y l e r , sc ，s p e c i a l i t yc h e m i c a l s ，19 8 8 ，8 ，2 3 6 6 东南大学砸士学位论文 1 5 】c r o s b y , j ，t e t r a h e d r o n , 1 9 9 1 ，4 7 ，4 7 8 9 16 】d a v i s ，h g ；g r e e n ，r h ；k e l l y , d r ；r o b e , s ，s m c h e m i s t r y , a c a d e m i cp r e s s ，l o n d o n ，1 9 8 9 ，p 9 9 17 w a n d r e y , c ，w a r w i c kw o r k s h o p ，e n z y m e sa sr e a g e n t s 1 8 b i o t e c h n o l o g y n e w s ，1 9 8 4 ，1 9 ，4 b i o t r a n s f e r m a t i o n s i n p r e p a r a t i v eo r g a n i c w a r w i c ku n i v e r s i t y , u k ，1 9 8 7 ，v 0 1 1 p 1 1 5 【1 9 a s a d a ，s ；k o b a y a s h i ，y ；l n o u e ，s ；m a k r o m o l c h e m ，1 9 8 5 ，1 8 6 ，1 7 5 5 2 0 s h e l d o n ，r a ，c h e m i s o t a n d i n d u s t r y ，1 9 9 0 ，2 1 2 2 1 】y a m a d a ，s ；h o n g o ，c ；r y u z o ，y ；a g r i cb i 0 1 c h e m ，1 9 7 9 ，4 3 ( 2 ) ，3 9 5 3 9 6 【2 2 】s h i r a i ，下；t a s h i r o ，r ；a o k i ，s ；【p 】u s ：4 0 0 2 0 0 6 ，1 9 9 7 0 1 1 1 2 3 d e g n e r , d ；p a n d e r , hj ；s i e g e l ，h ；【p 】u s ：4 3 5 0 6 4 1 ，1 9 8 2 0 9 - 2 1 2 4 冯海嶷等，有机立体化学 m ，北京：高等教育出版社，1 9 8 3 ，1 6 7 2 5 y n k o z e k i ，k ；n a k a m o r i ，s ，；e g n c h i ，c ；a g r i e b i 0 1 c h e m ，1 9 8 7 ，5 i ( 2 ) ：3 5 5 【2 6 许激扬等，中囤药科大学学报，1 9 9 8 ，2 9 ( 5 ) ：3 9 4 3 9 6 【2 7 】李俊，蔡水洪，手性化台物的拆分研究，化学世界，2 0 0 1 ，( 5 ) ：2 3 3 2