（应用化学专业论文）化学拆分法制备D缬氨酸研究.pdf

摘要 ；) 缴氨酸烛重要的医药中间体，广泛应 j 。- 合成抗生素等药物，应j j 前景十分广阔。研究开 发1 艺简单、成本低、易于1 一业化的d 一缬氨酸制备技术具有重要意义。 研究了由化学合成和消旋化方法制备d i i 一缬氨酸的t 艺条什，探索了手性拆分剂二笨甲酰油i i 酸的合成方法，j = 以其作为拆分剂研究了化学拆分方法制备d 缬氨酸的l 一艺条件。 j js 1mc 、k c 】r 法合成d l 一缬氨酸，对反应温度、时间等网素进行了分析讨论。氰化钾、氯化铵、 氨及异j 醛在2 5 。c 反应6 小时生成氨基异戊腈，其在盐酸水溶液中回流1 2 小时肝得到i ) 缬氮酸， 收率为6 4 6 。 卜缬氨酸在有机酸中与醛类催化剂形成希丈碱，在高温下通过有机酸的作川，消旋化为i ) 卜 缬氨酸。研究结果表明，有机酸和催化剂对消旋化反应影响很人，溶剂和催化荆种类不同消旋 化程度和收率都不同。其中在1 1 0 的乙酸溶液中用水杨醛作催化剂反应2 小时消旋化效果最好， 此时，可以将i 。一缬氨酸完全消旋化，且收率相对较高。 手性拆分荆二苯甲酰酒石酸的合成分蕊步完成，苯甲酰氯和d 或l 洒石酸反廊生成d 或i 二 苯甲酰氧基丁二酸酐，经水解后得d 或l - 二苯甲酰洒石酸。合成。苯甲酰氧基】。二酸酐的反府温 度在1 4 0 1 4 5 ，反应时间2 小时较为合适，此时二苯甲酰氧基丁_ j 酸酐收率为8 1 。二苯甲酰 氧基r 二酸酐在丙酮的水溶液中回流水解2 小时，处理后得到d 或i ，二苯甲酰酒石酸，水解收率 9 6 以上。 d 或l j _ _ 二苯甲酰酒石酸均可用丁d l 缬氨酸拆分。研究了拆分的温度、n 十问以及其它因素对拆 分反应的影响。当d 一二苯甲酰酒石酸作为拆分剂时，最佳条件是在9 0 * ( 2 左右的盐酸水溶液中加入 拆分剂并使其与d l 一缬氨酸反应4 0 分钟，经过缓慢冷却至室温，得n - - - - 苯甲酰洒石酸d 缬氨酸盐， 该盐氨解后得到d 一缬氨酸，收率可达8 0 ，光学纯度为9 8 以上。以l 一二苯甲酰酒石酸作拆分剂时 反应过程相同，不同的是d 一缬氨酸以盐酸盐的形式留在溶液中，通过用碱调p l i 值至5 5 后，d 一缬氨 酸沉淀出来，收率可达6 8 ，光学纯度9 8 。 关键词：d - 缬氨酸，d 1 一缬氨酸，拆分剂，s t r e c k e r 法，消旋化 a b s t r a c t o p ii e a l l ya c t i v ed - v a l i n e isa ! s i g n i f i c a n im e d i c a lm a t e r i a ! a n dh a s m e “w i d e | y u s e da sa ni n t e r m e d i a t eint h es y n t h e s e so fa n t i t u m o rd r u g sa n da n t i b a c l e t i a l s i te a n b ep o t e n t j a j l ye m p l e y e di nc o m m e r c i a lp r o d a c t i o n s o i 1isv a l u a b t et od o v e l o pad c w te c h n i q n of 1 0 f p r e p a r a ti o no fd v a l jn e f 1 1t hjsp a p er 、，i ti sr e p o r t e dt h a td l v u li l i ew a sp r e p a r e db yc h e m i e a ls y , s t h e s i s lr l ( j r a e e m iz a t i o ni nv a l i o u st e n d i t i o m s ，da r i dl - 2 ，3 - d i b c n z o y lt a r t a r ；ca c dw e r es y n t i l e s iz e d a n dd v a l i n ew a sp r o d u c e db yc h e m ic a lr e s o lul i o r t e m p e * a ，u r e t i m ea n do t h e rf a c t r a m so fr e a c t i o nw t r o s t u d ie di at i l es y n h e s i o f v a l i o ev j at h es t r e c k e rm e t h o d a m jn o is o v a l e r o n il r i lew a so b “f l o ( jb vr 州c t i ( ) ( 1 r d o t n s s i a mc y a n i d e a l n m o a i u l l l c h l o r i d e ，a i l l m m n i ha n d i s o b u l y a l d e h y d e a t2 5 两r # f o u l ，s a n dt h e ni l ，w a sr e f l u x e di ot h ea q u e o u sh y d r o c h l o r ca c i df o l l1 2h o u l l s 1 ) l ，一v a iif l i p w a so b t a i n e dw i t hy i e i do f6 4 6 d l v a l i n ew a so h t a i n e db yr a c e m i z a ti o no fl v a l i n ev i as c h i f fb a s er f r m e df l r a m a l d e h y d e sa n da m i n oa c i di nt h ep r e s e n c eo fo r g a n ca c i d sg th i g h1 e m p e r a t u r e ，i lw a s f o u n dt h a tt h ed e g r e et ow h i c hl v a l in ew a sr a c e m iz e da n dy e ido fd l v a i i o ew a so b t a i n e ( d e p e n d so na l d e h y d ea n do r g a n i ca c id lv a l l n ew a sc o m p le t e l yr a e e m i z e din1h ep r e s e n c e o fs a li c y l a l d e h y d ei na e e t i ca c i da t11 0 f o r2h o u r s t h er e s o l y i n gr e a g e n t ，do rl 一2 ，3 - d i b e n z o y lt a f t a r i ca c idw a ss y n t h e s z e db yt w os tc p f i r s t ，d ( ，j 一2 ，3 - - d i b e n z o y lt a r t a r i ca n h y d r i d ew a sp r e p a r e db y1 1 e a e t i o no fb e n z o y e h l o r i d e w i t hdo rl t a r t a r i ca c i da t1 4 0 1 4 5 f o r2h o u r sw i t hy i e l do f8 1 s e c o n d t h ea n h y d r l ( e w a , sh y d r o l y z e di na q u e o u sa c e t o n eu n d e rr e f t u xf o r2 l o u i 。sg i v n gdo rl - 2 ，3 - d i b e n z o y l t a r t a r i ca c t dw i t ht h ey i e l da h o v e9 6 b o t hd 2 ，3d j b e n z o y lt a r t a r i ca e i da n di 。2 ，3 - d i b e n z o y t a r t a r ica c idc a l lb eu s e da s r o s e l v i n gr e a g e n tt or e s o l v ed l v a lir e t h ei n f l u e n c e so ft e m p e r 、a t u r e t i m ea n do t h e f f a c t o ro nt h er e s o l u t i o nw e r es t u d i e d i ti so p t i m u mc o n d i t i o nt h a td l v a lin ew a sr e a c t e dw i t ht h e r e s o l v i n gr e a s o n d 一2 3 - d i b e n z o y lt a r t a r i ca c i da t9 0 f o r4 0m i n u t e si nt h eh y d r o c h l o r i cu e j da q u e a u , s s a t t0v a li n ed 一2 。3 - d i b e n z o y lt a r t a r a t ef o r m e da n dd e c i p i r a t e dw h e n h er e a e t i o nm i x l u r e w a sc o o l e dt or o o mt e m p e r a t u r e t h es a l tw a sr e a c t e dw i t hb a s eg i v i n gdv a l i n ew i t hy i e l d o f8 0 a n do p t i c a lp u r i t yo f9 8 。 t h ep r o c e s so fr e s o l u t i o nw a ss i m i i a rw h e n l 。- 2 3 - d i b e n z o y l t a i 、i a t 、i ca c i dw a su s o t l a q p e s o v i n gr e a g e n te x c e p tt h a t s a l tl _ v a l i n el 一2 3d i b e n z o y lt a r t a r a t ef o r m e ( 1a n d p r e c i p i t a t e da n ddv a l i n eh y d r o c h l o r id es t a y e di ns o h , t i o r l t h er e s o l v i n gm o t h e 1l i q u o i m l sa d j u s t e dt op h5 ，5w i t hb a s e ，a n dt h e nd v a t i u ew a so b t a i n e dw i t hy i e l do f6 8 a n d m p ic a lp u t t yo fo v e r9 8 k e y w o r d s ：d - v a l i n e ，d l v a l i n e ，r e s o lv i n gr e a g e n t ，s t r e c k c rm e t h o d r a c e m i z a t i o n 东南大学学位论文独创性声明 0 g 4 4 3 5 7 z 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导j j | | j 指导下进行的研究l i 作及取得的研究 成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文l j 不包含其他人已经 发表或撰写过的研究成果，电不包含为获得东南人学或其它教育机构的学位或证书m 使用过的材料。与我一同1 ：作的同志对本研究所做的任何贞献均已在论文中作了明确 的说明并表示了谢意。 研究生签名： 日期： 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文 的复印件和电予文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档 的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借 阅，可以公布( 包括刊鹭) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权东 南大学研究生院办理。 研究生签名：导师签名： i 二j期： 寐毒丈攀鹾二l 一学穰论文 j 1 氨基酸概述 第一章绪论 氮赫酸是既含有氢基又含有羧基的两性化台物，魁拥成磷自质的雄木缔构中元，是生命的物 瑷基穑，广泛应蠲j 医药、食t 毽及纯敏晶等舒娩。 1 【i 氨基酸的应用 氯基酸驰特殊结构及特殊 坐厦，决定了其在食晶、医药、添热刘及化牧，躺叠i k 魏泛s j j t 。 中国2 ( ) 世纪年代，氧基酸在食晶上她的片；j 麓占t 4 t ) ，饮料】。业的j ；| j 煞 ：埘，在跃药、日朋化 、生物王程技术等方褥i i 量占1 0 。近年束随着医药：业的迅速发蠼，氯基酸在医药领域的需求 善 逐年埔弼 ，西前全世粹氨基酸每年的产量为l 万吨，医麴l ：q , k 群jj 1 鼙已边z ( ) 万吨左z i 。 1l1 l 在食品行业的应用 氰基酸在食醅 i 、莹赢 l 广泛。答氨酸铺、 氨酸、蔼氨酸、脯氨壤、犬冬氢酸簿其有稍睬作 川，h j 件食，铺调味剂i i i ；赖氨酸足食品蒋养强化剂，可人幅度增加蛋r ? l 质的营养价值提高粮食中 攥瞧囊的稠羽枣；天瞳冬氨酸冀苯蠢羲骥、嚣筑酸与赣氨酸台壤靛著鞋睬二蔌( 蒋稳豢自蘸) ，舔 艘为蔗糖的1 5 0 倍左右，是非糖类甜味剂，可h 作糖腻病患者的食品改味剂； 氩酸具有抑制氧 纯的修j | l ，可捌俘食晶绦鲜刘。迎癸，氮基酸还可蠲作食晶鸯秘，食鹣菠色裁菩“j 。 ili 2 在医药行业的应用 氨基酸是构成蛋白矮的基本单位，整合成激素、酶及抗体豹骧料，参与a 髂耨跨找谢幕 嚣张 生理活动，在生命过程中显示出特殊作用，因此可以件j 来治疗各种疾病。由几种、l 种氨基酸 按定比例配制的氨基酸口服液和输液，品种由单一嚣舞发展到能渝，f 尿毒癌、册斌、肾功能衰 鹚等多羊牵痰病酶专用输液l 4 l 。 不但氨基酸本身有治疗作用，氨基酸的衍生物也有治疗作用。以氨基酸为原料皋成激素、 按生囊等生耪活性多获瓣益增多，嚣蓊已经生产3 7 ：, t 。泛斑蠲的有多薹蠹脊谷髋曾获、德胃液索、催 产索、促a c t h 及降钙素等。2 0 多年来，氨基酸在医药、保健方面的廊用进展迅速，作为营养荆、 代瓣馥善裁、撬蕊裁、靛溃疡魏、澹癌莼器为特殊痰人粥翻秘入上台畿耩禽等意瑙越来越多 “。 近年来又开发了复台氨基酸制剂如赖氨酸一维生素滴剂、精氨酸和脱轼胆酸复合剂等，它 嚣j 具有键进) l 童生长发蠢、治疗梅毒及提裹盘球数等功效。 2 0 世纪9 0 年代以前，氨基酸通常被作为营养性输液原料( 占药j ； ；j 氨基酸的8 0 ) ，2 0 世纪 9 0 年代骶期起，氮基酸及其衍生物逐濒成为台戏光学滔性药物的重要艇料。撼匿， 统计数字袭明， 1 9 9 8 年全球5 0 0 种畅销药物中约有1 8 ( 9 0 种) 使用甄基酸及箕衍生物作为凝本中问体或关键巾 m 1 体；1 9 9 8 年作为合成药物中间体的氨基酸原料销售额酋次超过营养性( 输渡州) 氨基酸原料的 镑售额，这是氮蒺酸工渣发展变上的一个堡稳礴。 1 11 3 在饲料添加剂行业的成用p 1 氨蘩酸广泛翊终键睾霉舔鸯曩雾l ，最主裴豹育黉氨酸、耧氨酸、苏氨酸茕 缬毓酸，乏们具有增强 肖禽食欲、提高抗病能力，是合成脑神经及生魈细胞、核蛋白质及i f n 红蛋向的必需物质：健进动 物2 ：托笈霄；改善肉矮，提裹鸯鸯生产裁力，增掬产餐；提惑镭蛰剥髑率，萤省蛋舟矮蠲辩，簿 低成本。 l 。1 1 4 在化妆端行业的应蜊 氮鏊酸及蕻衍生物与人体皮肤中臻1 3 质臻构相似，易被皮肤吸收，使老化和硬化的表皮恢复 水台性和弹性，延缓皮肤衰老，因此氨基酸在1 ：3 用化上：的应用已有取代常川化i 掀料的趋势。 氮基酸和高级耪肪酸南成的表蕊活性剂、抗蘸铷，已成为高级的添加莉而被“泛用】jf 化j “ ； 精氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸的碳酸盐、聚天门冬氨酸等制成护发剂、染发剂、永久，i _ ! 东南大学碳士学挺论文 烫笈剂：用氨基酸合成的氨基羧酸犁两性表面活性剂，具有毒性低、刺激小、禁软、抗静电、杀 确锋性能，在洗涤州 、化妆品、纺织印染、制特等方面有较火用途1 。 t ，12 氮基醛l 她的发震壤提 1 i 2 i 传统的毓鏊馥生产方法 氨基酸i 。业从1 9 0 8 年开始，先后开发了蛋白质水解提取法、化学合成法、微生物发酵法和酶 法增- 羝摹酸生产方法。蛋白质水解法娃最传统的氯基酸生产方法，从1 9 l ( ) 年口术味之索公t d 采川 酸水解人豆蛋良提取谷氨酸钠开始，剑1 9 5 7 年发酵法生产谷氨黢成功前，全郝氧基酸产；马挪魁采 删撬数法裂羲麴。仡擘台或法跫2 0 爱纪每伐发曩莛寒麓方法，讫学台藏法生产露氨基数t 谲种 r 总餐，目前攥氮酸、甘氨酸、苯丙氨酸、能氨酸等丰要聚 | 此法生产。传统的提取法生产氮 蘸酸成本高，i 。艺艇杂，已经不能满足市场的需要。 l t 2 2 运删生物法生产氨基酸 酶法生产氨纂跤贻于2 0 世纪7 0 年代。疆本于1 9 7 3 年蠲固定藩嚣成功进行。r 天冬氯残的7 f 产， 扦翻了应罐酶法生产氩基酸楚先铡，酶洼生产的蘸基酸晶静f 总鼙的1 0 。发醇法楚1 9 5 7 年由豳 本首先成功开创的，近年来，随着遗传生化学和生物工程技术的发展，发酵法已成为e 前牛，一、氨 蕺黻的主要方法，旗生产的品种占总量的6 0 y o 左高。国内在这方瑚也取得，许多成就，如已绎获得 ，多种州丁符氨酸及其钠盐生产的菌种并应用，t 业化生产，另外，还聚用诱变簿选法获褥多种 热 1 ：致簿生产其宅氢基酸嚣蓥稼。生物继铯法燕淹完整靛骰垒镪绥缝箴胰镞生钨中提取翁酶佟为 生物催佬剂生产氪纂酸的方法，此法的f ) ( 域选择性和立体选择陡强、反应条件温和、操作简馊、 成本较低、公害少，且能完成一些化学合成难蛆进行的反应，很肖发展前途。 1 1 2 3d 氨基酸蕾玎究进展 缒袋a 体肉生奄秘囊豹2 0 季孛基本氨基酸豫魏氨酸女 ，帮有薅势互残镜象瓣对妖体零拳| i 型 历来试为生裔物震中_ 凝存在l 一氯基酸，膏将l 一氨基酸箍戳“天然”，丽d 一氨基酸就成了“非天然”， 随莆分析方法的教展，人们相继谯动物、植物和人体内发现了各种旷氨基酸，d 一氟基酸才引起人们 的麓视，爿。意识到d 一氨基酸作为隧药、农药和食晶等的重要组成部分所起的重臻作用1 ”i 。另外，还 发现人体的一些痰瘸与体内d 一氨赫酸豹窘量水平有关1 ”1 ”，磺魏爨内障晶体滋浊、早老苯痴瘸以 及蘩些骛醚疾病麴瞒久，萁俸肉菜整维缓中d 一氯蘩羧翡含量均离予爱泰入。 d 一氩基酸除其备特殊的生理活性外，也是重联的药物中间体。与l 一氨基酸相比，【) 氨基酸的种 类较少，只占自然界已发现的3 0 0 多种氨基酸的1 0 左右，一般舷台成制得。现在流干亍的合成方法 有内酰城胺法、眯唑环法等”】，这些方法均有一定缺陷，有的合成步骤较& ，宥的手性助剂价格 舄爨，有熬光学缝发选不垂要求等，嚣魏，d - 型氮蒸簸熬竣揍+ 分暴费。陵羞0 一懿萋酸纛拳鼙熬增 失番辩技瓣发震，酶究薪的拆分技术和生物转他技术生产d 一氨麓酸成为氨基酸研究热点之。 1 2 缬氨酸的概述 1 2 。l 缬氨酸鹣笈疆 1 8 5 6 年g r o u p m 8 e s a n e z 在研究不同腺器官的己醇提取物时，除了鉴定出亮氯酸和酪氨酸，他 还意外地发现r 种从热乙醇中铺品柝山的速度比亮氨酸快的朱知物质，并推出这种物质的经验 分r 式为c s h il n 0 2 。1 8 8 3 年，s d m l 2 e 和b a r b i e r i ：”镪究从才；同的植物胚芽中得到的乙醇提取物时 也笈凌了疑毒莩藏分熬龋兹质。蠢裂1 9 0 6 年才壶f i s c h e r i “1 遥过囊验囊正逡试识这静耪囊款结蝓， 把它网其它的同分弹构体区别开采，正式命名为v e l i n e ( 中文名：缬氨酸) ，弗旺测得它的d ，# 和 t ，测光学异构体在2 0 盐酸中比旋光度分别为2 8 4 。和+ 2 8 + 8 。 l ，2 2 缬氨酸的性质 缬氨酸又称a 一氮基异戊酸或3 甲基一2 氮鏊丁酸，分子式为e ，h ；，o - ，n ，分子鼙11 7 1 5 。奇 耱殊蕾臻，无寞，蠢毪螽俸袋结赫穗耪末，盎乙醇中结晶为小b l + 片歌萃斜晶系燕体，相对密度1 2 3 ( 2 5 ) 。缬氯酸的两种对映体1 型和d 型比旋光度分别为【一= + 2 7 6 。( 6 m o i 1f i c l ) 和 2 查妻盔竺鍪苎望堡笙茎一一 8 费，2 9 1 。( 6 t o o l 1h c l ) ，鑫蠡然赛中存在酌绝大多鼗缀笺酸为 黧n c 0 7 j l i ，n ei i ：! c g 一 c h 3 c o b 1 i - - c n 1 1 2 电c c - - h c h 一 獭氨酸楚鼢祷旗氨基酸。分子 含商一个羧鏊鞫个氮肇，氯纂晕l 羧蓥形馥连盐结构，箕t 鞴 体是以偶极离r 形式存在，具有相当高1 j 勺熔点，外消旋缬氨酸、1 ) 缬氨酸和l 一缬氨酸的熔点 毋别为2 9 8 、3 t 5 | 。c 和2 9 a c ( 在整萎蓉中) 1 2 2 1 ，在熔点雕近郊有受热势簿麴域雾1 2 ”。 缬氩酸翁溶于水，难溶下有机溶剂。它是r l 性甄基酸，等电点为5 9 6 ，在水溶液中的荷电状 态羊| i 存在形式与溶液的p h 有关，如f 式所示( r 为( c h 3 ) 2 c h 一) 。 呼j c o o 嘹r c it t c o 哮r c l i i c 0 0 i 跌 ”3 0 + 对 删 破离子偶极离一f煎离子 1 2 3 缬氨酸的作用 l2 3 1l 一缬钒酸的作抖 l ，一鳜氨馥楚天体磐霈氨基酸之一，爨多静生淫功链。卜缀氨酸簸袒_ 末要弼子氮蒸酸壕滚零 氨基酸口服液。近年来，l 一缬氨黻在医学研究和疚病治疗中的作用日益受到重视，如可用于肘t 蒋 迷、慢性肝硬化以及肾功能衰弱的治疗，先天性代谢缺陷的膳食治疗，败血藏及糖尿瘸患者的治 疗，辩瘤患嚣的营养支持治疗等，它也襻为加倏辩辩剖伤愈台的药物f a l l 。 i 。缬氨酸也是合成药物的重凝原料，如合成的应用于治疗带状癞疹与单纯性疱疹痰病的药物 激氢藏伐昔滤书( v a l a c y c l o v i r ) “”。其对单筑蛙疱疹瘸毒和带凝疱疹痍毒鲮麴制捧鞠最强，生物到翊 度可选5 4 a i 右，而同粪药物阿黄洛韦仅为2 0 。又如由其合成的药物缬沙坦( v a l s a n a n ) “，楚继钙 离子通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制糊之后又新型抗高血压药，由丁| 其副作j 1 j 小，耐受性 好，驻磺方囊，大有焉缝取栈奠窀药秘舔裁为率餐纪撬高歉慝骜方磷营建药物。 卜缬氨酸还f 以作为手性剂，_ f t n n a o b u m 2 7 1 用由i ，缬氨酸制备的酒石酸单酰胺衍生物作手性 嗣定相，色谱法拆分氪基酸、羧黢和氨基薛等，取褥缀好的效果。 1 2 ： 2 b 缬氯酸的俘鞯 ”缬氨酸广泛应j j 于医学科研中，如可以用下生物医学研究中抑制纤维细胞的生长1 、廊 | 于影蛹辣动昱隶内疫细艟的形态鞠磅裁磅究b 8 镪阻j ：子富逡麟闻覆技纾缍缎瞧攒生等研究”i 。d - 缬 氨酸也是重要的手性药物原料，广泛应用于医药的合成。例如可用于台成抗肿瘤药物一：芳基硎氨 类化合物i “”。”i ，合成具有治疗乳腺癌显著疗效的抑制剂删p ，还可以台成抗糖尿病药物n 二：芳 甲基氯基酸酸技簿生物”及台蠡蔓浚疗耱球瘸、g 黪癌及蘸淤慢性耱菇病蒡发痰的异晖l 豫樊 露生物 约物”。d 缬氨酸也嫩合成抗菌性药物的重要原料，如台成抗苗活性药物更生霉素的t 1 问体t 7 3 9 i 及二碘代苯二甲酰类衔生物药物o ”j ，台成青霉素前体苯酰旗一i 。一半_ 8 j ! l 瓤酰d 缬氯酸二硫化物原料 t 4 1 1 合成具存瓒强免疫力抵抗a i d s 等疾辅的俸用鞠青霉胺粪衍童锈“1 合成其有增强，f 物体抵抗 痫砸体的作 - t 的a 一酰基胞壁二肽衍生物1 4 2 t 。 ，至窭盔皇篓墨鲎垄竺塞一一 萨缬氨黢氇霹辩 手合成耨型辫矮农蕊撅狳虫掰精和氯氟戊辩酝” 。交0 一缫氧酸与秘瘟豹黔经 酯化而制得缬氨酸杀虫菊酯是一畿广谱的很有发腱前景的系虫杀螨别，具有能抑制跳虫酶系统 活性起到越系靼褥霉搏蛾，裁宙效地防按揭裁、袋树、蔬蘩等壬馨物霸毽捂鳞翅强鄹裂翘疆等磅： j 9 斡i 。受害虫，其中n 犯一氯4 一( ：二氮学基) 苯基】n 簸氯酸n 氰耩一国苯氧荤鉴荦穗( 台成越黪虫 粥瞒，f l u v a l i n a l e ，中译名氟胺氰蒋醑) ，系虫荆鬣为1 0 2 0 p p m ，它的系虫活性比僻通农曲 岛5 0 ( 0 蠹。 l 。3 奉文研究的露舞及内容 缬氯酸煅蕾理的氮基酸之，它在匮麴领域成用日益广泛，特别是【卜缬氪隈作为医麴中间体， 在套成抗饿、抗黜瘸慧载物土成棚兹景广捌。毯翁凋内尚没有厂窳生产旷缬筑黢，只熊车茈赖进! j ， 辩爨瓣原辩避“徐捂袋裁 毽内辍笑跃慈产晶瓣肇产。嚣此辑究e 邕麓擎、成零较蕺、纂f ；、渣 纯的沪缀氧酸潮餐技术霰有价俊。 瀑癸对燎氨黢割餐麓疆糍热点延蹙秘涟铡巷，援稼学拆努方法裁螯的掇遵攫少。生豫法涮 祷”缬氨酸，立体选择性强，魇应条件濡和，对环境污染小。织魁生物法龋种筛选斟癣、研究弼 蚓缀长，产物赢处理1 ：馋量人。拣们曾慕埔海囡法制各d 一绑氨酸，出于萤弛筛选诱变敬：需臻根 醚瓣蹲阚，矮黠蕊砖藏子凑效，敬本文没奏簸述。 本文采用亿学拆分法制备d 一缬氨酸，但它艾不弼于传娆的化攀拆分法，其最显番的特点鞫 优 点媳辑分割 鼙怒捉缆豹化学摧分法豹一、h 掭分割易于岔藏翦 凰收； 二岂瓣棼、成奉铰低，发 普环境和翁j ：l ：娩纯生产。 蓠先采瑚皲r e c k e r 法合或d l 一缀氮黢，对赍溅王艺袭 譬进行磷究，确定最攮嬲爱鹰条嚣；嗣 礴轿巍霹亲灏广泛赡l 一鳜氨蘸滴链耗裁器蕊一缀氨酸，霹英溱旋强祭嚣进 i 探讨，薨对萁滔艇像 ，能机理进行简单的讨论。 其次是拆分刺d 及l _ 苯甲眺酒石酸的合成研究，对合成反应的温度、反应时间和原料比锋畿 得避 寻势薪讨论，确定豢栊夏艨羔艺参数。 疆螽搽索t 及卜苯甲醚潺聂酸舔努乳一臻笺酸霹经+ 戮燮了影氡簿努麓嚣豢，筏到了辑 箭陡一缬氨酸的较谯的二 艺路线。 本文的主要研辩成果己牵请阉家发明专和并公开。 矗 系禹又学碳t 学鞋论文 第二章缬氨酸静制备文献综述 2 1 外消旋缬氦睃的台成 辨消旋缬氨酸般都是通过他学方法台或露锶。最早台成缬筑羧妁是c i “r k 鞠f i t t i g ”“，他们 在 8 5 b 年避过澳代舜戊酸在1 0 0 6 cf 氯解2 4 小时米合成外消溉缬氨酸。r c d e m a n n 和d t l n n ”“ 耱蕊羧豹螽髻生麴成功建月 一缬簸簸靛合成，纛+ 黢翡经建与苯攀戆氨摹辑生铵瘦瘫，獒产物袭 氢浚鬻滚滚q t 零勰褥戮流绻氯酸，蕊转诧率2 4 。n y m a n 积h c r b s t i 4 8 嚏s t r e c k e r 洼台成篓l 氨酸， 他们将氯和氰氢酸j 辩j 醛作j j 一生氨基异戊腑，氨基异戍脯水瓣后得外潲旋糍氨酸，收率：。 o a u d r y l ”酬车羊心s t r e c k e r 法会成缬氯酸，但他进行了改进，j ； _ | 毓化铘和氯化铰、碳酸铵象j 氰化钠 马辩j + 醛反威劳裂镒氯基舅残女拳i 争代舞再墓海黼，宅雷j 承瓣获释d l 一缬氨酸，产枣最高麓达盼 a - g j 。 t a t s u y as h o n o t “h 喾人提班，惫 甲氧煽基氨基申酸醮l 台成静滔艇缬懿酸， 与苯巽臻在 r j t l 一作硝f t 7 ：反应生成氨纂酸衍生物2 ，2 在澳纯氯溶液中永解得到井消旋缬氯酸，牧率为 袋 r廷 l|。 f 葶，酱弋n 嚣p 啼弋k 鞋 6 。：嚣33 。，c 鲢， 珏 12 3 1 9 5 5 年m a r v e l ! “疆异戎黢为簸辩台残a 滚我券袭疆，羲佬嚣褥鬟纛氨酸，投攀为4 8 ，务成 上芑毙较藏熬，在- d l k 生产中鬻遮疲褥。爱瘫式魏下： 2 c i c i l 2 c o 2 i t ( c h 3 j 2 c i | c f 衙c o 。“ 堡( c 2 c c h ( n i t 2 ) c 0 2 l i 2 。2 己一缬氨酸的制各 l ，一鳜氯赣耱割蔷蠢蚤匀矮承释疆取法、徽生黪发鳝法、纯学不瓣稼台藏法懿爱纯学爨分臻。 蛋岛餍承籍键鞭法生或雾耱氯萋黧溜台镌，罐于劈离，盛瘸冀二燕镁j “泛。 近年来t 人们，i 1 = 始关注化学不对称合成法制铸l 。缬氨酸，如王捅慧p “等人以手性r h 复台物为 缆化越不对髂台藏一缀氨酸。艟粕将争泽基一2 一筑- t 酸漆鼍二绎簿秘氨豹末溶渡串，破：蹬拳 替体 豫b 鼗p t n 氇等瓣光程诧裁与手瞧瓢霆台魏不对称薤纯刘戆终瘸下，予丽楚爱箍器趣藩氧螽鲨 5 ( ) 0 w x e 翔f 辐射1 0 & m ，然舞缝蕊效液螺色谱分离得到l ，一缬氨酸，光学纯度为6 4 。 鸯j 二手瞧健他 列滩l 割冬，秘辏爨爨，戴法避不能捉l 予监垒产。 微牛物发酵法制取i 。缬氮酸1 _ 艺成熟，是e l 前世界上生产f ，濑氨酸主要方法【” 。只本松躏川 选嚣麴获气 ； = 越在1 0 秘蔼甍糕培莽基中产t ，5 姻。一缬氨酸p ”】。t t s c u l s d a 等选蠢嬲乳糖发酵趣轷 营盎1 0 潞葡旃藜中产乳缀氨酸述3 t g l l ，$ “，器本梅帮发酵 ，缬氨黢发酵产酸承乎达d 一一i 霄2 。 闺内卜t 僦纪7 ( ) 年代开始丁 。一缬氨酸菌种的选育，1 一缬氨酸的产酸水平掇陌得比鞍快，中科 查堕茎兰堡! ：望垡堡苎 院北z i 微生物研究所选育雕j - i l 京棒丰千菌a s i 5 8 6 ，椭瓶产酸浓度2 6 8 ，大罐产酸浓度达2 o ”t 后进步育成多煎抗性标记突变株，摇瓶产酸遮3 1 9 ；唐天任、郭永复选宵的钝齿棒杼陶 瞒l + 1 0 0 l 撼瓶产酸5 ”j ；沈阳药学鲩的采彩霞选育1 6 2 1 3 藏种，卜缬氦酸产醴零乎达2 8 6 ”； 豫伟淘培寿的黄色短耪藩存5 ) t 发酵罐产酸2 蹶： f ) l ”l ；壬平、满军平等在蜜骏室内遂过多次爨 变，获得了一株多煎抗性标记的产【，一缬氨酸菌株，其 f j 发菌株为产l ，一谷氨酸的乳糖发酵矩杆菌椭 瓶产酸边： 5 以上，最高超过40 ，该菌株产酸商副生杂酸少，于2 0 0 1 年在、f 太公司发酵1 ：问j 行试验，3 0 t 发酵罐产酸水平达0 i - 一3 蛳，转化攀越过2 0 ”。 2 ： 0 一缬氨酸鹣钢备 综合国内外的文献报道，u 一缬氨酸的制籍冉法有化学小对称台成法、外消旋体优先结d 6 浊、 外消旋体化学拆分法和生物不对称合成及拆分等方法。 2 曩l 纯学不对稔台戏割备 ) 缴氨酸 不对称合成法奁接裁籍d 一缬氯酸是d 一缀簸酸研究懿热点之。s a b e l l e ”等搬遴璀 r 1 ，4 。p h e n y l 一2 一o x a z o l i d i n o n e 作手性剂台成旷缬氨酸，( k ) 4 苯基2 嗯唑酮1 和单取代硝基j 烯 轭加成产生d 一缬氨酸的前体2 ，在n a n 0 2 、乙酸和：二i ； ：i 基亚砜溶液中，化含物2 下4 0 。cf 反廊l ”一 3 ( ) 小时，氧化生成氮基酸衍生物3 ，在四氢蚨蝻和敏丁醇溶液q l ，他台物3 在镪氨躲搬一蝈fj 。7 8 反赢凳静最终生藏d 壁缀羲黢，透过裹予交换辫l l 辖进钶分凄，总牧率为3 0 左表，毙学缝 鹰0 6 。( r 为异丙艇) 2 坠型! ， l c e tl ( ：雒e j d n 1 + d v a lii l e n i t 3 k a o r uh a r a d a 等人4 臻竞学溪性苄驻秘异丁醛台残热氯诧台耪l ，锾氯诧会豹i 与氯趣氧强缝 对乙醇中室温f 反应2 0 小时生成n 一烃基氨基精他台物2 ，2 在酸性溶液中东辩生成n 一烃摹氨黎睃 3 ，3 在氯氧化钯倦化下与t t 2 作用脱去n 一烃基得到d - 缬氨酸，产攀为92 2 ，光学纯度7 4 。( 1 为 异瑚蕊，r 为( r ) 一( + ) c , ；i t 。c h c h ；) r c h ：n r 鳖 r c h n h r 兰r c h n h r lhl c nc o o h 1 23 | 鍪 ， p d ( 0 t 1 ) j c r c h c o o h n h 2 刘棰兰等a 5 “捌( + ) 一棒蕊 秘一营氨酸墓酪的蓝鞍s 稼为会戏子翩器陟缀氯酸。合成路线颤 卜t ( + ) 樟腑和( + ) 薄荷醇酯在三氟化硼的作用下生成( + ) 一樟脑年i i ( + ) 一甘氨酸譬酯的、l t 胺： ， 6 拳蔫文学镬 掌像逢室 然后矾：二异瑚脾 1 1 t 1 m 件f hf 在一一7 8 。c 反应生成化合物4 ，冉与礅代髯丙烷反麻襻到“) clt7 ， 7 一三甲揍一般环【2 ，2 ，1 淡烷2 一_ f 甲氨基) 一n 异疆越一乙酸一( + ) 一游旖醇酝5 ，s 在般液中网流水 螂壤衍搿g 蛔缀链酸+ 想敬攀为5 溉发，光学缒痰9 5 。术弦使用了柬滚丰甯、份鞲馁矗鹩f ： 勋剡f ，樟赫和( + ) 游蓊簿酶，遣合成弘囊氨漩熬静藏靛青赫途龙法。 舯 川 n t l ；z c t 敞 6 2 ：j 2 外消旋体优先结晶法制取d 缬氨酸 外消旋体优先络品枣斥出法是抬谯外消旋混合物的热饱和溶液中加入一种她的光学异构体的掮 稚，然后冷却，鳓弱耪对跤尊籍辫在龋体上轿赉，滤去晶体不，褥滚艇黼撵热，并餐粕矫滇旋混合镑 攘之德帮，然嚣麓入努释对鼷髂静箍释，冷却馕妥一耱j l | 跌悔橱礁，循珏1 麓蠢强2 。1 联示。褒鳋 蛰瀵 替魏挣 酒藤镩 煳2 ，1 优先结晶 滢1 艺流穰示崽圈 潲竣溉龠糖戆热键秘淤渡中，掰释对映传都跫过键鞠阳，在一裳过落粒程凄z 内，漆液赶j 二介稳定 状态r 对于这种介稳定状态，本多变裁酗4 等有较详缁豹谂述。巍遮辩溶滚中漆滚魏避馋番l 凄尤其楚 貅分对象的过镪薷 鹰，怒结晶过程麓推动力。戮诧，沓船入一种对映诲的品种辩，渤丁| 对映体阏种努 7 0 翌貅 一hr 整p ；一 番 嚣氛 末寝夫学酶1 ：擘盐论文 子溯鸿t 链阍力大予灏晕孛搿淤钵分乎溜秘鑫瓣力藏冀存魏a 黼辩勰渡释黠获髂绱黼舂选弹地生l = = = ， 优先结晶h 来。朱播种晶种的对愀体， 乃以过饱和状态继续存在n r 溶液巾”“l 。粥虑剖术播种对映体 躲过德罨 状态繇定性较蓑，潺渡的进瞧和凌- t 袋焱：定。 1 9 6 5 年黄瓣专聪援导“，亵斑秘鼗避穗琴瓣琵一豢氯簸蘸酸瑟滚滚孛，瓣辩：黧天鑫癸蠛 + 濑氮黢盐酸盐，可班分j 3 l 结晶 i b 举l l 缬懿酸曲捻酸盐，然届中和褥 ) 一缬氯麟永 卜缬簸黻，艇兜 s 艘为9 3 ，牧率糕，1 蹶。1 9 8 8 零毅本n o h i r ah i r o y u k i p 戎秘，。蛰链酸盐酸热，援，一溺艇酸熬蝼 赫舢磁鳆存在f ，穗过诱导优先鼯晶，让d 一缬氯酸赣酸盐优先从溶液中析经多次熊理厩，群 剥j ) ”缝氨酸，巍学缝瘦瓣；救攀泰霓爨遵；弱努趣在霹二举摹礅酸存在卜，趱# 簿懿夔遴符鬣 凳精麓 ”2 ，产蕊光掌缝磨是s s ，黼，诱导髓先站菇零g 取争缬鬣酸收搴禳糕，毙学缝度不裹，矗，# 产过椒中为了使外消旗、混合物憾籼，必须采用间歇或绱品，避惦了生产的周圳，增加了牛产成本。 2 ，x3 化学= | ：啄分法铡取d 一缬僦酸 纯学舔努法挞镥撬熬攥分巍学器穆蒜匏方法，燕嚣真瓣努方法串鬻究最簪，壤瑾、 。艺撼继 熬滟矗法，多年米袁靛荐企眵、泛采瑶，并拙鬣生产。笺鏊隈瓣耀努熏碟瓣f ：羚瓣辘氯基酸 竞j 光学活健掭分剂反瘴生袋具肖不蕊旋毙矮链瀚氮基酸街生蜘( 秘氦基酯，戳麟或翁) ，却辩尉 魄怫，利f l 非对嚷体物理化学憾臌的差异将萁分奸，然后礴通道反随，将已婿赫分i 出的氧蕞懿衍 牛薯匆转变为游离氨基酸。常翔的瓣分剂谢酒石酸、溴 也搏酗磺酸、苯碘酸等。 1 9 3 4 军d f h o l m e s “楚手筏蠛甏l - 薄薷黪惑蕊己囊薰对耩。壤鬣鏊遴孬辫癸，渡嚣努鏊与懑。 鞭氯酸在氯羲诧铺浴滩中手室淞。f 反应生我饕对酿俸酰胺，然爝褥萁懂慢期入刘稀盐酸溶液中。 搅她肖慰体生成，避滤搿1 薄赫簿飘基乙醮一n 蜘甄酸，将疑寇五醇水溶液中岛n 3 rn 流反戍6 小 时褥n 缬氨酸。掰阁手经拆分粥宿成需翻步完硪，拆势产赫的光学纯度和敬率没宥揪驿。 1 9 8 4 年l h d 窘s h i 飘i 穗 “将等瘁家鹣l 。一苯蕊蘸酸彝缬懿酸 z ；酸 谢羧，它 j 豹酸掇受离子嘏g 鹱予憨筢力是l l c c o o i l ：；c f d c i b c l i 。c 0 0j 9 8 】，夺取纯裔 秘( 3 ) g 醭上的矮子秘瑟力趣愚 i c o c h 。c o o c 卜rf 二竺i x 一卜k 。 。 。1 i 7 0 1 i l 簸蹩说宅莲反癍箨凄较大，不稠，藉续的溪旋化爱瘴。 竖蹩魏繁荣夫碱结构上趣酸煮l 氮琢f 。 一 连接个或两个以k 晌芳基时，刚该希夫碱楚较稳定的化台物”，有利r 淌旋化反应继续进行， 所以水杨醛和辈f i 醛的催化作用比正j 醛强。水杨醛比苯甲醛相比，前者多一个邻何羟基，该邻 他髓基一方面可以葶u 羰基氧形成氯键，使羰基碳艨子上的正电性增强，亲接加成更茹r 进行：另 矗垂，羟基的存在，增大了蓉夫溅共轾臻系，蠢弱手嚣夫碱熬稳定髅。嗣戴氯蓥酸5 0 承橛黪夔 察翁生成希太碱丽霄利于后矗几步反府，所噬东枥醛对1 缬氮酸的消旋纯谴化散粟更好。 h4 其它因素对消旋化效果的影响 牛成中问体希失碱的反应是一个脱水过程，闲而水的存在：可吐抑制该反廊的进行，掂文献。 报道，搏系中的水分的减少非常程稠于爱应进行，摄以在试验赫擐辩要充分子蠛，相笑溶剂要重 燕照耀。 ：气t 小结 l 一缬氨酸来源容易，价格较低，由其消旋化制备d l 一缬氨酸有一定的1 ：业成j ：f = | 价值。卜缴氨 酸淌旋化是通过与麟生成希夫碱，辑与有机酸避 予质子交换，最终形成消旋化缬氯酸。不同的有 撬酸疼舞矮子旋力不弱，宅嚣j 鞠浅瞧共囊碱对矮子麓亲台麓力毽i 小淘，这些戮素列港壤纯瓣彩濑 很丈，以甲酸、乙酸和丙酸为例，在乙酸中消旋他效果最佳。不问的醛催化效襞4 i 同，由下水杨 醛国r a 结构的特殊性，易与氨基酸