（化学工艺专业论文）α生育酚和α生育酚醋酸酯的制备.pdf

湘潭大学硕士学位论文 a- 生育酚和 a- 生育酚醋酸酯的制备 i 摘 要 本文对 a- 生育酚及 a- 生育酚醋酸酯的制备工艺进行了研究。a- 生育酚的制备 包括以含量为 52.3的混合生育酚为原料制备非 a- 生育酚甲基胺盐以及非 a- 生育 酚甲基胺盐的氢解还原。 通过考察反应温度、 反应时间、 胺试剂的选择及用量、反应物料的比例及非 a- 生育酚胺甲基化物的分离精制方法对反应的影响，得到制备非 a- 生育酚甲基胺盐 的工艺条件是：反应温度为 80，反应时间为 40min，胺反应试剂为二甲胺，物 料的摩尔比 n(混合生育酚):n(二甲胺):n(甲醛)1:3:3，反应转化率可达 98.20， 反应产物胺甲基物用乙酸乙酯萃取后，边搅拌边慢慢滴加磷酸至 ph 值为 4.1，使 之生成非 a- 生育酚甲基胺盐，再冷却到 0结晶，过滤得到胺盐晶体。 在对非 a- 生育酚甲基胺盐的氢解还原制备 a- 生育酚的工艺过程中，采用羟甲 基化还原法相结合，即两个反应一步完成的方法。将胺盐溶解于正庚烷中加入 高压釜，以 5的钯炭催化剂为氢解反应的催化剂，用量为胺盐质量的 5.0，对 甲苯磺酸为羟甲基化催化剂，用量为胺盐质量的 3.4，加入多聚甲醛用量为胺盐 质量的 25.1，在氢气压力 2.6mpa，温度 170下反应 2h。反应结束待产物冷却 后从高压釜中移出，过滤后经真空旋转蒸发将溶剂除去，得到精制的 a- 生育酚， 非 a- 生育酚甲基胺盐转化率为 99.54， a- 生育酚含量为 93.60， 收率为 90.58。 以含量为 93.60的 a- 生育酚为原料制备 a- 生育酚醋酸酯，考察了反应时间、 反应温度、醋酸酐与 a- 生育酚的摩尔比及催化剂种类等因素对酯化反应的影响。 通过实验，得到制备 a- 生育酚醋酸酯的优化工艺条件为：醋酸酐与 a- 生育酚的摩 尔比为 1.82:1，催化剂选用对甲苯磺酸, 对甲苯磺酸用量为 a- 生育酚的 0.3, 反应温度为 95， 乙酰化反应时间为 1h， 得到 a- 生育酚醋酸酯。 在该反应条件下， a- 生育酚的转化率可达到 99.48，反应选择性为 98.81，a- 生育酚醋酸酯的收率 可达到 98.30。 关键词：a- 生育酚；非 a- 生育酚甲基胺盐；胺甲基化；氢解；a- 生育酚醋酸酯 湘潭大学硕士学位论文 a- 生育酚和 a- 生育酚醋酸酯的制备 ii abstract preparation of a- tocopherol and a- tocopheryl acetate were studied in this paper. the preparation of a- tocopherol related to two parts: the preparation of non- a- aminomethylated tocopherol salts and then subjected to hydrogenolysis. non- a- aminomethylated tocopherol salts were produced from raw material of 52.3% tocopherols mixture. the following factors were considered in this process: reaction temperature, reaction time, selected of amic reagent, ratio of reactants and the separating method of non- a- aminomethylated tocopherol salts. and the optimal technological conditions were obtained: reaction temperature 80, reaction time 40min, amic reagent was dimethylamine, the molar ratio of tocopherols mixture, dimethylamine and formaldehyde were 1:3:3, translation rate was up to 98.20, then the product was extracted by ethylacetate, and then phosphoric acid was added dropwise with stirring until ph value was 4.1, non- a- aminomethylated tocopherol salts were formed. the solution was heated to reflux, and cooled to 0， crystalline products were obtained. hydroxymethylation- reduction was combined with aminoalkylation- reduction in the process of hydrogenolysis of non- a- aminomethylated tocopherol salts. non- a- aminomethylated tocopherol salts was dissolved in n- heptane and charged to an autoclave with 5 pd/c hydrogenolysis catalyst and hydroxymethylation catalyst toluene- p- sulfonic acid, the quality ratio of pd/c, toluene- p- sulfonic acid, paraformaldehyde and non- a- aminomethylated tocopherol salts was 5.0:3.4:25.1:100. hydrogenolysis was carried out at 170 for 2 hours at 2.6mpa hydrogen pressure. the product was cooled, removed from the autoclave, filtered and the solvent removed under vacuum to yield a- tocopherol, translation rate of non- a- aminomethylated tocopherol salts was 99.54%, purity of a- tocopherol was 93.60%, yield was 90.58%. a- tocopheryl acetate was produced from raw material of 93.6% a- tocopherol, the following factors were considered: reaction time, reaction temperature, the molar ratio of acetate anhydride and a- tocopherol and the kinds of catalyst. the optimal technological conditions were obtained: reaction time was 1h, reaction temperature 95,the molar ratio of acetate anhydride and a- tocopherol was 1.82:1, the ratio of esterification catalyst toluene- p- sulfonic acid to a- tocopherol was 0.27g/100g, and a- tocopheryl acetate was formed，the reaction translation rate was up to 99.48%, selectivity was 98.81% and the yield 98.30%. 湘潭大学硕士学位论文 a- 生育酚和 a- 生育酚醋酸酯的制备 iii keywords: a- tocopherol; non- a- aminomethylated tocopherol salts; aminomethylation; hydrogenolysis; a- tocopheryl acetate 湘潭大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的 研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均 已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权湘潭大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行 检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 涉密论文按学校规定处理。 作者签名： 日期： 年 月 日 导师签名： 日期： 年 月 日 湘潭大学硕士学位论文 a- 生育酚和 a- 生育酚醋酸酯的制备 1 第一章 绪 论 1.1 生育酚 生育酚是一类化合物的统称，有很强的生物活性，当用作人或动物的药品或 保健品时被称为维生素 e，动物缺乏维生素 e 将不能生育。维生素 e 具有化学 合成品和天然品1- 4两类。天然存在的维生素 e 有四种生育酚同系物和四种生育 三烯酚同系物，具有旋光性；合成维生素 e 主要指 dl- a- 生育酚及其酯类衍生物， 是由各种光学异构体构成的外消旋体。生育酚的用途非常广泛，除了用作维生素 e 外，还用作抗氧化剂，以防止药品、食品、化妆品、饲料以及塑料加工及储存 中被氧化。所以，生育酚与维生素 e 不是完全等同的概念。然而，狭义而言， 维生素 e 即指 a- 生育酚及其酯类衍生物(醋酸酯、琥珀酸酯等)。由于天然维生素 e 无论在生物学活性和安全性上均优于化学合成品，因此在医药、食品、化妆品 以及饲料添加剂中，人们都趋向于使用天然维生素 e。 1.1.1 生育酚的结构和性质 维生素 e 是色满醇（chroman）的衍生物，主要由 8 种仅含右旋光学异构体 的两类生育酚同族体组成。 第一类是从母育酚(tocol)衍生而来的四种生育酚系同 系物，带有饱和的 c16侧链；包括：a- 生育酚（d- a- tocopherol） 、 - 生育酚 （d- - tocopherol） 、?- 生育酚（d- ?- tocopherol） 、d- 生育酚（d- d- tocopherol） 。以上 四种化合物仅仅是苯环上甲基的位置与数量存在着差异。 第二类生育酚是生育三 烯酚系的四种同系物，是从生育三烯酚(tocotrienol)衍生而来的；其中包括：a- 生 育 三 烯 酚(d- a- tocotrienol) 、 - 生 育 三 烯 酚(d- - tocotrienol) 、?- 生育三烯酚 (d- ?- tocotrienol)、d- 生育三烯(d- d- tocotrienol)。两类生育酚的区别在于侧链是否 饱和。 第一类生育酚在天然维生素 e 中占绝大部分。 人和动物组织中主要含有 a- 生育酚。 各种生育酚异构体的生物学效价(或生物学活性)依次为：a- 生育酚（活性为 100） - 生育酚（活性为 1050）?- 生育酚（活性为 10）d- 生育酚（活性为 1） 。 但其抗氧化能力正好相反，依次为：d- 生育酚?- 生育酚 - 生育酚a- 生育酚。维 生素 e 是生育酚的混合物，它所具有的功能也是由其所含生育酚的类型与含量 所决定的。这 8 种异构体的结构式如图 1.15所示： 湘潭大学硕士学位论文 a- 生育酚和 a- 生育酚醋酸酯的制备 2 （1）a- 生育酚 （2） - 生育酚 （3）?- 生育酚 （4）d- 生育酚 ch3 ch3 ch3 ho o ch3ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ho o ch3ch3 ch3 ch3 ch3 （5）a- 生育三烯酚 （6） - 生育三烯酚 ch3 ch3 ho o ch3ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ho o ch3ch3 ch3 ch3 ch3 （7）?- 生育三烯酚 （8）d- 生育三烯酚 图 1.1 几种生育酚异构体的结构式 a- 生育酚化学名称为 d- 2,5,7,8- 四甲基- 2- (4,8,12- 三甲基十三烷基)- 6- 苯并二 氢吡喃醇，也称做 d- 2,5,7,8- 四甲基- 2- (4,8,12- 三甲基十三烷基)色满醇6，是淡黄 色粘稠状液体，无臭无味。熔点为 2.5- 3.5，相对密度 d425 =0.950，不溶于水， 易溶于乙醇，混溶于丙酮、氯仿、乙醚和植物油中。对热和酸稳定，露置于空气 中会缓慢氧化，有铁盐、银盐存在时氧化较快，遇光照时颜色逐渐变深色，受紫 外光照射立即失效。a- 生育酚的分子量为 430.9，分子式是 c29h50o2。 - 生育酚是淡黄色粘稠油类，压力为 0.1mmhg 时的沸点为 200210，a （20d）为6.37，不溶于水，易溶于油脂、丙酮、乙醇、氯仿、乙醚等。在光照 时颜色会逐渐变深。 - 生育酚是淡黄色粘稠状液体， 压力为 0.1mmhg 时的沸点为 200210， a（20d）为2.4（乙醇） ，在光照下颜色会逐渐变深。溶解度类似于 - 生育酚。 - 生育酚是淡黄色粘稠油类，15g 在 100ml 乙醇中，10.9g 在 100ml 苯中a （20d）为1.1，溶解度类似于 - 生育酚。 1.1.2 天然 a- 生育酚与合成 a- 生育酚的差异 自然界存在的 a- 生育酚都是 d 型(即三个不对称碳全处于 r 型)的， 广泛分布 ch3 ho o ch3 ch3 ch3ch3ch3 ch3 ch3 ho o ch3 ch3 ch3ch3ch3 ch3 ch3 ch3 ho o ch3 ch3 ch3ch3ch3 ch3 ch3 ho o ch3 ch3 ch3ch3ch3 湘潭大学硕士学位论文 a- 生育酚和 a- 生育酚醋酸酯的制备 3 于一些植物组织中，而目前市场上的合成维生素 e 制品中 a- 生育酚为 dl 型。它 们间的差异主要表现在见如下几方面7- 9。 1.1.2.1 手性差异 由三甲基氢醌与异植醇反应而成的合成维生素 e 为 dl- a- 生育酚。由维生素 e 的结构式可知，有 3 个手性碳，即 2, 4 和 8 位，共计有 23 =8 个旋光异构体。 合成维生素 e 就是由这 8 种旋光异构体等量组成， 每一种旋光异构体各占 12.5%， 因此合成维生素 e 为消旋体，即 dl- 型。这 8 种旋光异构体可分别标记为 rrr- , rrs- ，rss- ，rsr- ，srr- ，ssr- ，srs- ，sss- 。 天然维生素 e 为 rrr 型。也即 d- 型，为右旋体，是上述 8 种旋光异构体中 的一种。因此从手性角度看待天然维生素 e，它要比合成维生素 e 要纯 7 倍。 1.1.2.2 生物活性的差异 组成合成维生素 e 的 8 种旋光异构体，其生物活性是有差异的，其中 rrr 型，即天然维生素 e 的构型，生理活性最高，见表 1.1。 表 1.1 各种生育酚的相对生物活性10 生育酚 生物活性 (相对 d- a- 生 育酚,%) 生物活 性 (iu/mg) a- 生育酚 生物活性 (相对 d- a- 生育酚,%) 生物活 性 (iu/mg) rrr- a- 生育酚 (d- a- 生育酚) 100 1.49 rrr- a- 生育酚 100 1.49 rrr- - 生育酚 (d- - 生育酚) 51 0.75 rrs- a- 生育酚 90 1.34 rrr- ?- 生育酚 10 0.15 rss- a- 生育酚 73 1.09 rrr- d- 生育酚 3.4 0.05 sss- a- 生育酚 60 1.10 d- a- 生育三烯酚 30 0.45 rsr- a- 生育酚 57 0.85 d- - 生育三烯酚 5 0.075 srs- a- 生育酚 37 0.55 d- ?- 生育三烯酚 1 0.015 srr- a- 生育酚 31 0.46 d- d- 生育三烯酚 91 1.36 ssr- a- 生育酚 21 0.31 d- a- 生育酚醋酸酯 81 1.21 dl- a- 生育酚琥 珀酸酯 60.4 0.89 dl- a- 生育酚 73.8 1.10 dl- - 生育酚 23.5 0.35 dl- a- 生育酚醋酸酯 67 1.00 dl- ?- 生育酚 1 0.015 注：1）生物活性国际单位(iu)的定义为:lmg 合成生育酚醋酸酯 d1- a- 生育酚醋酸酯的 生物活性为一个国际单位（iu） ，采用统一的白鼠吸收妊娠试验。 湘潭大学硕士学位论文 a- 生育酚和 a- 生育酚醋酸酯的制备 4 从表 1.1 可看出， 天然的 a- 生育酚具有迄今所知的最大生物活性的维生素 e， 其它生育酚只有其 1- 50的生物活性，而人工合成的 a- 生育酚也只有其 70% 的生物活性。同时还可看出，a- 生育酚经酯化处理后，生物活性有所下降。 1.1.2.3 生物利用度差异 一般讲，天然 d- a- 生育酚的生物利用度为合成维生素的 28 倍。在雄性白 鼠实验中， 天然 d- a- 生育酚较之合成维生素 e， 在白鼠各器官具有更长的保留期， 并随着时间的推移，差距逐渐拉大。如 154 天后，白鼠大脑中存在的天然 d- a- 生育酚是合成的 5.3 倍， 红血细胞中为 3.6 倍， 肺部为 2.6 倍， 心脏为 1.9 倍等11。 1998 年的一项研究显示， 在妊娠妇女维生素 e 吸收的研究中表明， 天然 d- a- 生育酚比合成维生素 e 要好 3.5 倍12。 此外，天然 d- a- 生育酚中还存在一些对人体有益的高活性成分如甾醇等，而 合成维生素 e 中不含有。 表 1.2 d- a- 生育酚及 dl- a- 生育酚生物活性比较11- 13 组织 d- a- 生育酚与 dl- a- 生育酚 相对浓度比 d- a- 生育酚与 dl- a- 生育酚 相对滞留时间比 脑部 5.3 3.2 红细胞 3.6- 4.0 血浆 2.6- 4.0 心脏 1.9 2.6- 3.2 肌肉 1.7 2.6 肝 1.2- 2.3 肺 1.9 另外，值得注意的是，苯并二氢吡喃环上的羟基和侧链对维生素 e 的活性 影响也很大，如去掉羟基则无活性，侧链增长或缩短都会使其活性大大下降14。 1.1.3 a- 生育酚及其同系物的应用 1.1.3.1 食品工业 天然生育酚来源于绿色植物的油脂，是一种性能优良的食品添加剂。作为食 品添加剂， 天然生育酚起到抗氧化和补充营养的作用， 目前已广泛应用于食用油、 乳制品、烘烤食品、婴儿食品、饮料等食品中。例如：在鱼肉加工中添加 0.04% 生育酚可以改善鱼味；在口香糖中加入 1的天然生育酚则可以快速除去口臭； 在香肠原料肉中加 0.05%生育酚可保鲜防腐；生物活性高的天然生育酚还以营养 添加剂的形式补充到婴儿奶粉中，以保证婴儿的正常发育。 由 a- 生育酚醋酸醋强化食品，特别是婴幼儿食品是天然生育酚的一个重要 湘潭大学硕士学位论文 a- 生育酚和 a- 生育酚醋酸酯的制备 5 用途。它能弥补脱脂奶粉及谷类食品在加工中损失的生育酚。a- 生育酚及其酯类 常常以营养胶囊或其它液态食品添加剂形式使用。结晶的 a- 生育酚丁二酸单酯 或明胶包裹的油状液适合制成多种维生素片剂及胶囊。 针剂常使用溶解在亲水介 质中的 a- 生育酚及其酯类，而 d- a- 生育酚丁二酸聚乙二醇(1000)酯为蜡状固体， 能形成浓度达 20%的透明水溶液，由此使生育酚能配成水剂，无需助溶15。 婴儿，特别是早产儿和低重的乳婴由于胎盘限制了 a- 生育酚自母亲进入胎 儿，这样的婴儿易患颅内出血、贫血和视网膜病，因此在婴儿食品中需补充a- 生育酚。 1.1.3.2 化妆品行业16- 19 在护肤霜、沐浴液、洗发乳、洗面奶之类美容品中添加生育酚，可滋润肌肤 毛发，使皮肤毛孔吸收入体内，保持肌肤毛发的水灵和亮丽。 80 年代初，人们发现天然生育酚可恢复弹性，减少皱纹以及延缓皮肤细胞 衰老。 因而世界各大化妆品公司生产的几乎所有高中档护肤化妆品都将天然生育 酚作为主要添加成分。天然生育酚还被加到洗发香波中起脱臭作用。 1.1.3.3 饲料添加剂20,21 由于生育酚能促进性功能，增加受孕率，防止流产，并能提高繁殖力和促进 健康成长，在加快禽畜业的发展中，生育酚勿庸置疑的成为优良饲料添加剂。通 常是将生育酚经过吸附、喷射包埋、固化等预处理后，再配制成预混饲料，在畜 禽兔疫、 疾病防治、 改善肉质、 提高畜禽产品质量等方面都有着非常重要的作用。 1.1.3.4 在医药及保健品中的应用8,9,22 作为医药和保健品用的生育酚主要是 rrr- a- 生育酚及其衍生物如 rrr- a- 生 育酚醋酸酯、rrr- a- 生育酚琥珀酸酯等。天然 a- 生育酚具有维持细胞膜完整， 促进人体正常发育，性激素分泌等生理功能。天然 a- 生育酚在治疗动脉硬化、 冠心病、血栓、习惯性流产、妇女不育症、月经失调、内分泌机能衰退、肌肉萎 缩、贫血、脑软化、肝病、癌症等方面均有很好的医用价值，同时具有调节人体 生理功能及延年益寿的保健作用。含天然 a- 生育酚的保健品是一个极具市场潜 力的领域。 1.1.4 天然生育酚的来源 天然生育酚广泛地存在于绿色植物部分及禾本科种子的胚芽， 日常食用的植 物油中都含有不同含量的生育酚，但是植物油中的生育酚含量通常低于1 ，没 有提取价值。目前开发出的 a- 生育酚生产工艺都是以植物油生产的副产物 脱 臭馏分作为原料的，各种脱臭馏分生育酚含量因来源而有所不同23。 湘潭大学硕士学位论文 a- 生育酚和 a- 生育酚醋酸酯的制备 6 表 1.3 各种油脂脱臭馏分天然生育酚的含量 生育酚各异构体含量（占总含量%） 油脂 生育酚总含量 （wt%） a- 生育酚 ( ?)- 生育酚 d- 生育酚 大豆油 8- 20 15- 20 45- 50 25- 30 菜籽油 7- 10 30 棉籽油 6- 15 48- 50 50- 52 米糠油 2- 5 62 37 1 棕榈油 0.3- 0.5 21- 25 红花籽油 7 84 14.5 1.5 葵花籽油 7- 15 96 4 1.1.5 利用天然 ve 生产高 a- 生育酚 直接从植物油脱臭馏出物中浓缩提取得到的天然 ve，即生育酚混缩液，其 生物活性是很低的。以大豆油为例，lmg 大豆油混缩液(含量 50%)的生物活性为 0.15iu,与 lmg 天然 d- a- 生育酚的生物活性(1.491u)相比，相差 10 倍12。要提高 ve 的生物活性，关键是要增加其中 d- a- 生育酚的含量。只有将非 d- a- 生育酚转 化为 d- a- 生育酚，才有可能大幅度提高 ve 的生物活性，使其附加值增大。 从国内情况看，目前正处于起步阶段。从互联网上虽也看到有关企业高 d- a- 生育酚产品的介绍，但产量很低 ，离大规模工业化生产尚有一定距离。生产工 艺没有一丝透露，且均未提及是否有自己的独立知识产权，能否受到专利法的保 护，令人感到真假难辨。 国外从 50 年代初就开始了这方面的研究。目前，美国、日本、德国等发达 国家已有非 a- 生育酚甲基化的比较成熟的工艺，但是文献报道的均为专利技术， 有关的专业期刊及其它文献中也绝少提及。以下介绍目前文献报道的方法。 1.1.5.1 从天然 ve 中分离 a- 生育酚 （1） 柱色谱法24,25 用色谱柱分离，柱内装填强碱性离子交换树脂，以甲醇为洗脱液。生育酚先 被洗脱出来，剩下的非 a- 生育酚用含二氧化碳气的甲醇洗脱。甲醇可回收再利 用，柱内树脂可复原后再利用。此法不足之处有三点，其一是用强碱性离子交换 树脂会对 ve 产生破坏作用，其二是由于生育酚间结构相差太小，必然导致要求 的理论塔板数过高从而影响分离效率。其三需无机担体调制及树脂再生，溶剂消 耗量大，工艺复杂、效率低。因此此法目前难于工业化生产。 （2） 化学法 主要为酯化脱酰法26 ，27。首先让生育酚混合物进行酯化反应，然后在碱催 湘潭大学硕士学位论文 a- 生育酚和 a- 生育酚醋酸酯的制备 7 化作用下进行脱酰反应，由于 - ，?- ，d- 生育酚酯更易进行脱酰反应而通过蒸馏 的方法与生育酚酯分离，最后得到的 a- 生育酚再皂化即可到 a- 生育酚。此法的 不足之处有两点：其一是此法两次用到碱液，这势必会对 ve 产生破坏作用；其 二是 - ，?- ，d- 生育酚酯脱酰反应的不完全性会导致非生育酚向 a- 生育酚的转化 量偏少的问题。因此此法工业化生产的意义也不大。 1.1.5.2 人工合成的方法 （1） 有机化学法 根据 a- 生育酚的结构特征，基于有机合成的基本原理，一步一步合成。此 法不足之处有两点，其一是 a- 生育酚结构相对较复杂，因此一步一步合成成本 相对较高，也不易保证 a- 生育酚的纯度。其二是很难完全保证在合成过程中 a- 生育酚构型不发生变化。因此此种设想已完全放弃。 （2） 生物化学方法 如以 ?- 生育酚为原料，用甲基转移酶(methyltransferase )使之转化为 a- 生育 酚28,29。另有报道用组织培养的方法生产 a- 生育酚。其过程包括首先制备一种红 花属的植物愈伤组织， 其次在人工合成营养介质中接种这种愈伤组织并进行培养 以生产 a- 生育酚，然后回收 a- 生育酚。这种生育酚中 a- 生育酚含量占多数。 此种方法也许是今后非 d- a- 生育酚转化的一个方向。 但目前此法尚无成熟工 业化的报道，另限于本人知识背景，也很难对此方法进行深入研究。因此在本论 文中暂时放弃。 （3） 半合成法 此法的基本思想是基于非 d- a- 生育酚从结构上仅比 d- a- 生育酚少 1- 2 个甲 基，因此如能采取一定的方法在非 d- a- 生育酚的 5, 7 位上接上甲基，就能实现向 d- a- 生育酚的转化。该方法所用原料为天然 ve。以天然 ve 浓缩液为原料首先 形成烷基化的中间体;然后烷基化中间体氢解后得 d- a- 生育酚。这类工艺包括氯 甲基化还原法、羟甲基化还原法、甲酰化还原法、胺甲基化还原法等。 氯甲基化还原法30 氯甲基化反应是将甲基引入芳香族化合物的一种重要方法， 氯甲基化反应通 常在质子酸或 lewis 酸的催化下， 芳香族化合物与氯甲基化试剂在合适的溶剂中 进行。如果芳烃连有给电子取代基（如酚羟基） ，则有利于氯甲基化。因此，很 早就有人将此方法用于非 a- 生育酚的转型过程。 具体方法是让非 a- 生育酚在某一合适的溶剂中， 与浓盐酸及甲醛反应 ,生成 氯甲基化非 a- 生育酚(中间体)；再利用合适的还原方法将中间体中的氯甲基还原 为甲基,从而实现非 a- 生育酚的甲基化。以 ?- 生育酚为例，其反应式如图 1.2 所 示。其中反应溶剂一般选择乙醚或异丙醚。甲醛可以采用福尔马林或多聚甲醛。 湘潭大学硕士学位论文 a- 生育酚和 a- 生育酚醋酸酯的制备 8 当采用福尔马林作为甲醛的来源时，必须不断向反应体系中通入氯化氢气体，以 保证有机相中盐酸的浓度。 o ch3 ch3 ho c16h33 ch3 hcho+ + hcl o ch3 ch3 ho c16h33 ch3 ch2cl + h2o o ch3 ch3 ho c16h33 ch3 ch2cl + h2 o ch3 ch3 ho c16h33 ch3 ch3 + hcl 图 1.2 氯甲基化- 还原反应方程式 将氯甲基还原为甲基的具体方法有：1) clemensen还原法，即采用锌汞齐和 浓盐酸将氯甲基还原为甲基；2)在镍和钯等加氢催化剂存在下,利用高压氢气将 氯甲基还原为甲基；3)采用锌粉和浓盐酸将氯甲基还原为甲基；4)以锡粉和浓盐 酸将氯甲基还原为甲基；5)以二氯化锡和浓盐酸将氯甲基还原为甲基。 该方法是用得最早的一种方法，但此方法存在以下一些问题：1)在反应过程 中生成的氯代二甲醚是一种强烈的致癌物质，要使它完全还原成甲基比较困难， 而且很难与 a- 生育酚分离；2)反应过程中使用强酸（hcl）作反应物，因此对设 备要求较高，使投资成本加大。 羟甲基化还原法31 非a- 生育酚在质子酸作用下,与甲醛反应生成羟甲基化非 a- 生育酚,然后利用 一种合适的还原方法,将羟甲基还原为甲基。 以 ?- 生育酚为例， 基本反应如图 1.3。 反应可以用酸或碱作催化剂，专利文献报道的酸性催化剂有硼酸、正磷酸及 酸性离子交换树脂以及磷酸三甲酯等。甲醛可以由福尔马林、多聚甲醛和三聚甲 醛( 即 三 氧 杂 环 己 烷) 等 形 式 提 供 。 将 羟 甲 基 还 原 为 甲 基 的 具 体 方 法 有 ： 1)clemensen 法；2)以金属钯(附在活性炭载体上)为催化剂,利用高压氢气将羟甲 基还原为甲基； 3)以金属铂或钯(附在酸性离子交换树脂上)为催化剂,利用高压氢 气将羟甲基加氢还原为甲基。 在我国已有实验室成功实现了非 a- 生育酚羟甲基化- 还原过程32，但未有工 业生产方面的报道。该过程简单，对设备要求不高，但反应过程需要高温高压 （200，5mpa） ，对 ve 有较大的破坏作用，a- 生育酚的收率较低（50- 60） ， 如果能选择适当的催化剂降低反应温度和压力，这将是一个很好的方法。 湘潭大学硕士学位论文 a- 生育酚和 a- 生育酚醋酸酯的制备 9 o ch3 ch3 ho c16h33 ch3 hcho o ch3 ch3 ho c16h33 ch3 ch2oh + o ch3 ch3 ho c16h33 ch3 ch3 o ch3 ch3 ho c16h33 ch3 ch2oh + h2+ h2o 图 1.3 羟甲基化- 还原反应方程式 甲酰化还原法 关于芳香族化合物的甲酰化的文献报道很多， jamesg.baxter33首先采取甲酰 化- 还原法进行非 a- 生育酚的甲基化研究。先将非 a- 生育酚与乌洛托品在酸性缩 合催化剂作用下,在反应溶剂的回流温度下进行缩合反应。然后将缩合产物水解, 得到甲酰化的非 a- 生育酚。最后利用锌与浓盐酸(clemensen 法)将甲酰基还原为 甲基。这种方法对羟基邻位只有一个氢的非 a- 生育酚的甲基化效果较好,尤其是 - 生育酚。这是因为甲酰基是第二类定位基,使芳环钝化,再上第二个基团就比较 困难了。对混合生育酚原料，尤其是其中 d- 生育酚含量较高时，反应结果(a- 生 育酚的产率)不很理想。 胺甲基化还原法34 将非 a- 生育酚与甲醛、胺类试剂在乙醇溶剂回流反应一段时间，进行胺甲 基化反应(mannich 反应)，生成胺甲基化非 a- 生育酚(中间体)；然后利用催化加 氢还原方法,将胺甲基还原为甲基。以 ?- 生育酚为例,基本反应如图 1.4 所示： o ch3 ch3 ho c16h33 ch3 + hcho nhr r + o ch3 ch3 ho c16h33 c h3 ch2nr2 +h2o o c h3 ch3 ho c16h33 ch3 ch2nr2 + h2 o c h3 ch3 ho c16h33 c h3 c h3 + n hr r 图 1.4 胺甲基化- 还原反应方程式 胺甲基化还原反应条件温和，反应时间短，转化率高，且可以与精制相结 合，因此很早就有人探索过胺甲基化- 还原法用于非 a- 生育酚甲基化,方法的不同 湘潭大学硕士学位论文 a- 生育酚和 a- 生育酚醋酸酯的制备 10 在于选择不同的胺试剂和反应溶剂。几种方法比较如表 1.4 所示： 表 1.4 a- 生育酚转型方法的优缺点比较 各方法 优点 缺点 氯甲基化 反应原料易得，非 a- 生育酚转化 率尚可，设备投资小，属常压操作, 工艺条件容易实现 工艺过程较为复杂，浓盐酸对设 备的腐蚀性较强，有一定的污染， 在反应过程中生成的氯甲基中间体 是强烈的致癌物质，产品质量一般 羟甲基化 基本无污染，转化率较高，收率 高 反应过程要求高温高压, 设备投 资较大 甲酰化 基本无污染，设备投资一般，对 羟基邻位只有一个氢的非 a- 生育酚 甲基化效果好 对混合生育酚原料中 d- 生育酚含 量较高时转化率较低，产品质量较 差 胺甲基化 基本无污染，设备投资较小，胺 类物质可以回收利用，可以实现天 然 ve 的精制与非 a- 生育酚甲基化 的结合 胺甲基化产物还原过程不稳定容 易还原成底物，工艺过程复杂 1.2 a- 生育酚醋酸酯 1.2.1 - 生育酚醋酸酯的结构及性质 a- 生育酚醋酸酯（a- tocopherol acetate）是由 a- 生育酚的酚羟基乙酰化得到 的，其结构式如图 1.5 所示： o ch3 ch3 h3c ch3 h3ccoo h ch3 h ch3 ch3 ch3 图 1.5 a- 生育酚醋酸酯的结构式 根据默克索引35，a- 生育酚醋酸酯分子式为 c31h52o3，分子量 472.73，其化 学名为 d- 2,5, 7,8- 四甲基- 2- (4,8,12- 三甲基十三烷基)- 6- 苯并二氢吡喃醇醋酸酯。 若为 dl 混合物，则为浅黄色粘稠液体，在 27.5固化，沸点是 184.4，紫外最 大吸收波长为 285.5nm。不溶于水，易溶于丙酮、氯仿、乙醚等，少量溶于乙醇。 与 a- 生育酚不同的是，a- 生育酚醋酸酯不易受空气、光、紫外线的作用而氧化， 具有较好的稳定性。d 型晶体（即天然 a- 生育酚醋酸酯）熔点为 28。国际单 湘潭大学硕士学位论文 a- 生育酚和 a- 生育酚醋酸酯的制备 11 位中也用合成 a- 生育酚醋酸酯作为生育酚生物活性得标准计量单位（1iu1mg all- rac- a- 生育酚醋酸酯） 。 上述天然 a- 生育酚的用途中，事实上有很大一部分是用天然 a- 生育酚醋酸 酯来实现的。此外，有些厂出品的天然 a- 生育酚（或天然生育酚）事实上就是 其醋酸酯，在中华人民共和国药典 （1995 年版）36中，所谓的生育酚，实际 上就是生育酚醋酸酯。 1.2.2 生育酚酯与生育酚相比较所具有的优点37 ，38 由于生育酚分子量大，又带有一个较长侧链，因而是脂溶性的。这给不论是 用于化妆品还是用于药物、食品等产品都带来了不利因素。当用作药物时，由于 它不能溶于水溶性介质，限制了其在静脉注射中的应用。这是因为肌肉中由于油 性载体的存在而产生“异体反应” 。当用作化妆品时，由于无法与水溶性有效成 分相溶，因而只能制成乳状，这样的产品往往表面活性差，难以发挥其有效成分 的生理功效。水溶性生育酚酯的合成弥补了这些缺陷。与自由生育酚相比，生育 酚酯类产品在医药、化妆品、食品及饲料中具有许多应用优点。 1.2.2.1 化学稳定性提高 由于酚羟基被保护起来，生育酚酯类产品不容易被氧化，因而比生育酚稳定 得多。从而给生育酚制品的储存、运输等带来极大的方便。 1.2.2.2 药理功效增强 生育酚酯类产品是生育酚与一种羧酸或类似化合物发生酯化反应得到的生 育酚衍生物。一般这种羧酸或类似化合物也有一定的药理作用，与生育酚反应后 生成的酯类产品往往不但同时具有两者的生理、药理作用，而且能够消除羧酸本 身可能具有的副作用。 如生育酚烟酸酯可以用于治疗与血液循环系统有关的各种 疾病，而烟酸本身可用于治疗高血脂、和心肌梗塞等；生育酚维生素 a 酯可用 于治疗各种溃疡，而维生素 a 本身有维持皮肤、角膜等正常上皮结构的作用。 1.2.2.3 在化妆品中的功效实现 生育酚酯类产品用作化妆品有效成分时， 往往能得到生育酚不具有的良好效 果。 乳清酸有类似于脯氨酸的对人体皮肤的保湿作用， 但在化妆品中却无法应用， 因为它对水和有机溶剂的溶解性都很低，它的碱金属盐虽然可溶于水，但这种盐 无法在皮肤上长久保留， 因而无法用作美化皮肤化妆品的有效添加剂。 研究表明， 生育酚乳清酸酯不但对美化人的皮肤更有非常好的效果。聚乙氧化 a- 生育酚的 制备既保留了生育酚的抗氧化性和保护细胞活性的特点， 同时由于它的表面活性 好，通过增加与皮肤的亲和性而大大改善了其它有效成分的活性。它还有良好的 湘潭大学硕士学位论文 a- 生育酚和 a- 生育酚醋酸酯的制备 12 保湿性，因而可在化妆品、食品和医药中作为润湿剂、抗氧化剂或表面活性剂。 1.2.3 - 生育酚醋酸酯的制备 a- 生育酚醋酸酯的合成方法很多，根据所用原料的不同可以分为三类，分别 为：三甲基氢醌与植醇（或异植醇）缩合；三甲基氢醌酯与异植醇缩合；a- 生育 酚与醋酸酐反应生成 a- 生育酚醋酸酯。 1.2.2.1 三甲基氢醌与异植醇反应生成 a- 生育酚醋酸酯 以三甲基氢醌和异植醇为原料，在某一催化剂作用下制备 a- 生育酚醋酸酯 （化学合成品）的工艺很多，也是目前生产 a- 生育酚醋酸酯的主要方法。主要区 别在于所用原料的比例不同，还有用作催化剂的酸以及选用的溶剂有差异。 用作催化剂的酸有： （1）强酸和路易斯酸的混合物，如 hcl 和 zncl239,40。 强酸指的是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硫酸氢钠和甲苯磺酸、三氟甲磺酸等41， 或是这些酸的混合物（其中盐酸最常用） 。路易斯酸一般指锌的卤化物。 （2）酸 性离子交换剂42； （3）经质子酸预处理的 sio2/al2o343； （4）三氟乙酸或其酸酐 44； （5）alcl3 和 bf3的混合物45； （6）杂多酸46。另外 bonrath47提到用钌炭催 化剂进行催化。 所用溶剂可以是：脂肪族或芳香族烃（如正己烷、庚烷、苯等） ，卤代烃， 酮，乙酸，烷基酸醋酸酯（乙酸乙酯）等。schulz48等还提到用吡啶作为酯化过 程的溶剂。反应式如图 1.6 所示： oh oh oh + 催化剂 ch3coo ch3 ch3 ch3och3 c16h33 ac2o tmhq isophytol atocopherol acetate 图 1.6（a） 三甲基氢醌、植醇与醋酸酐一步反应合成 a- 生育酚醋酸酯 oh oh oh + 催化剂 tmhq isophytol oh o c h3c oo ch3 ch3 ch3och3 c 1 6h3 3 催化剂 ac2o atocopherol atocopherol acetate 图 1.6（b） 三甲基氢醌、植醇与醋酸酐二步反应合成 a- 生育酚醋酸酯 湘潭大学硕士学位论文 a- 生育酚和 a- 生育酚醋酸酯的制备 13 1.2.2.2 三甲基氢醌酯与异植醇反应生成 a- 生育酚醋酸酯 有关专利49- 51提到用三甲基氢醌单酯或二酯代替三甲基氢醌，与异植醇反应 生成 a- 生育酚醋酸酯，催化剂不变，溶剂为极性溶剂或极性溶剂与水的混合物。 1.2.2.3 a- 生育酚与醋酸酐反应生成 a- 生育酚醋酸酯 a- 生育酚直接乙酰化生成 a- 生育酚醋酸酯原理比较简单，如图 1.6(b)所示。 文献报道较多，主要在于催化剂的不同。催化剂可用前面提到的催化剂酸，另外 还有文献报道的仲胺, 如三乙胺52，另外还有 kf/al2o3固体碱催化剂53等。 从上述文献可以知道，以三甲基氢醌或三甲基氢醌酯为原料合成的 a- 生育 酚醋酸酯均为外消旋体，无光学活性；而以天然 a- 生育酚为原料时，可以得到 天然的 a- 生育酚醋酸酯，有光学活性。用三甲基氢醌或其酯合成 a- 生育酚醋酸 酯时，反应的温度较高，时间较长；而用 a- 生育酚合成 a- 生育酚醋酸酯时，反 应温度较低，时间短，条件温和，且采用三甲基氢醌（或酯）时，所用催化剂相 对较多。另外，要获得天然 a- 生育酚醋酸酯，用三甲基氢醌(或相应的酯)作原料 时，必须进行手性拆分，工艺复杂。 此外， 现有工艺中催化剂用量通常都较多， 从而在后处理时产生大量的废液， 既增加了成本，又对环境产生了影响，但一次用量还是很高，可以尝试减少