（应用化学专业论文）苯并噻吩3甲醛的合成研究.pdf

浙江大学硕士研究生论文 摘要 苯并噻吩一3 一甲醛是一个重要的有机合成中间体，而且常用作合成多环噻吩 同系物的基础原料。在参照了多篇文献的基础上，我们选择了一条由苯硫酚为起 始原料，经过硫醚化、环化、光照溴化、季铵盐化、水解共五步反应的合成路线 制得苯并噻吩一3 一甲醛。该路线所需原料便宜易得，步骤简洁，操作简便，总收 率达3 2 ，最终产品纯度达9 8 以上。对各步反应条件进行优化，该路线可以 很容易的实现苯并噻吩一3 一甲醛的定制化生产。 关键词：苯并噻吩一3 一甲醛，3 - 甲基苯并噻吩，合成，n 一溴丁二酰亚胺，光照溴 化，s o m m e l e t 反应 浙江大学硕士研究生论文 b e n z o b t h i o p h e n e 一3 一c a r b o x a t d e h y d ei s a l li m p o r t a n ti m e r m e d i a ei n o r g a n i c s y n t h e s i s ， e s p e c i a l l y i tc o u l db e u s e da sar a wm a t e r i a lf o r p r e p a r i n gs o m e p o l y c y c l i ca r o m a t i ct h i o p h e n e s r e v i e w i n gv a r i o u ss y n t h e t i cm e t h o d s ，w es y n t h e s i z e d b e n z o b t h i o p h e n e - 3 - c a r b o x a l d e h y d ef r o mb e n z e n e t i o lv i at h i o l a t i o n ，c y c l i z a t i o n ， b r o m i n a t i o n , q u m e f i s m i o na n dh y d r o l y s i s t h eo v e r a l ly i e l do f3 2 a n dt h ep u r i t yo f 9 8 w e r ea c h i e v e d a f t e ri m p r o v i n ga n di n v e s t i g a t i n gt e c h n i c a lc o n d i t i o n so fe a c h s t e po fr e a c t i o n s ，as c i e n t i f i cs y n t h e t i cr o u t ea n daf a v o u r a b l et e c h n i c a lc o n d i t i o n s h a v eb e e nf o u n d ，i tp r o v i d et h eb a s i sf o ro u rc u s t o mc h e m i c a lm a n u f a c t u r e k e yw o r d ：b e n z o b t h i o p h e r i e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ，3 - m e t h y l b e n z o b t h i o p h e n e s y n t h e s i s ，n - b r o m o s u c c i n i m i d e ，p h o t o c h e m i c a lr e a c t i o n ，s o m m e l e tr e a c t i o n 4 浙江大学硕士研究生论文 1 1 概述 1 1 1 弓l 言 第一章文献综述 苯并噻吩及其衍生物在医药工业、有机合成工业、农药工业、感光工业、化 工生产等行业中有重要的用途嘶1 。其大多来源于煤焦油，岩层油，以及相关的煤 化工的产品。但由于提取纯物质有相当的困难，而且煤矿资源也越来越缺乏，因 此研究用有机合成的方法来得到苯并噻吩及其衍生物显得非常有必要”。 x = c n ，c 0 0 0 2 h 5 ， ( x ) 2 = c o n h c o n h c o ( 6 ) ( 5 ) 圉1 1 浙江大学硕士研究生论文 苯并噻吩3 甲醛是苯并噻吩的衍生物中的一个非常有代表性的物质【5 1 。通过 苯并噻吩3 甲醛，我们把它转化成很多其他的衍生物。例如：用氧化银氧化可 以制备苯并噻吩一3 一甲酸( 2 ) ；用硼氢化钠还原可以制备苯并噻吩一3 甲醇( 1 ) ； 与甲醛发生交叉坎尼扎罗反应还原为苯并噻吩一3 一甲醇，然后与肼反应得到1 ， 2 - b i s ( 3 - 苯并噻吩一甲基) 二氮烯；发生安息香缩合反应得到( 3 ) ，( 3 ) 经过氧 化再与邻苯二胺反应可合成喹喔啉衍生物；与2 一氨基毗啶发生还原酰化反应合成 物质( 4 ) ；作为典型的芳香醛，还可以发生佩金( p e k i n ) 反应合成一系列含活 泼亚甲基的化合物如( s ) ( 6 ) ( 7 ) 等，如图1 1 所示。 苯并噻吩一3 甲醛还是合成两个噻吩环或两个以上多环芳香噻吩的重要基础 原料 1 f 2 】【3 1 1 4 1 。而且我们也可以用合成苯并噻吩3 甲醛的方法合成其他基本原料， 最后得到更多环的化合物。现举几个例子如图1 2 所示。 护a c , 2 0 _ e t 3 nh 0 2 。伊够 对? 稂 q 凹艘紫 专。取p v 令人s 吣 、，s 、厂= ： 儿沁耵 = ，一乒 图1 2 苯并噻吩3 甲醛的其他用途：合成用于制备俘精酸酐类、杂环丙酮类、叠氮 乙烯基苯并噻唑类、n 一羟基脲、b 一杂环。氨基酸类、吡啶并喹喔啉等化合物；用 作光致变色材料、抗肿瘤剂、o2 肾上腺素能激动剂、l f a 一1 拮抗剂、f a bi 抑 浙江大学硕士研究生论文 制剂、抗癫痫药、抗病毒剂、p t p s 抑制剂和抗菌剂等嘲【3 0 】【3 i ) 3 2 1 。 苯并噻吩3 一甲醛的目前市场情况：需求批量较小，但技术要求高，时间要 求紧迫，产品附加值很高，因此非常适合定制化学品 2 8 2 的生产方式。目前国 内能批量生产苯并噻吩一3 一甲醛的厂家非常少，主要依靠国外进口。因此对苯并 噻吩一3 一甲醛的合成进行研究，并且探索适合的定制化学品的生产方式显得尤为 迫切。 1 1 2 苯并噻吩- 3 - 甲醛的简介 o h 图1 3 苯并噻吩一3 一甲醛的英文名为：b e n z o b t h i o p h e l l e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ，别名3 一 甲酰基苯并【b 噻吩，c a 号n 5 3 8 一2 0 - 4 ，分子式为：c 9 h 6 0 s ，分子量1 6 2 ，结 构式如图1 _ 3 所示，外观为白色或黄色晶体，熔点5 8 。c ，沸点1 6 2 1 6 3 。c 。 1 2 文献合成方法 1 2 1 苯并噻盼3 - 甲醛的合成路线 本节主要讨论已经存在苯并噻吩环后的合成路线，由此确定出成环步骤的中 间体。 早期苯并噻吩一3 一甲醛的合成，是以3 一溴苯并噻吩跟格氏试剂反应生成有机 金属化合物，再与过量原甲酸乙酯或乙氧基亚甲基苯胺等反应，先生成缩醛，继 而用硫酸水解得到产品，收率1 7 一2 5 吲。收率不高，操作也比较复杂。如图 1 4 所示。 7 浙七大学硕士研究生论文 制剂、抗癫痫药、抗病毒剂、王r r p s 抑制剂和抗菌剂等旧3 0 1 1 3 1 眦i 。 苯并噻吩- 3 甲醛的e l 前市场情况：需求批量较小，但技术要求高，时间要 求紧迫，产品附加值很高，因此非常适合定制化学品2 8 儿2 ”的生产方式。目前围 内能批量生产苯并嚷吩一3 甲醛的厂家非常少，主要依靠国外进口。因此对苯并 噻吩- 3 一甲醛的台成进行研究，并且探索适台的定制化学品的生产方式显得尤为 迫切。 1 1 2 苯并噻盼- 3 - 甲醛的简介 h 圈1 3 苯并噻吩一3 一甲醛的英文名为：b e n z o b t h i o p h e n e - 3 一c a r b o x a l d e h y d e ，别名3 一 甲酰基苯并 b 噻吩，c a 号- n 5 3 8 1 。2 0 4 ，分子式为：c d t 6 0 s ，分子量1 6 2 ，结 构式如图1 3 所示，外观为自色或黄色晶体。熔点5 8 ，沸点1 6 2 1 6 3 c 。 1 。2 文献合成方法 1 2 1 苯并噻盼- 3 - 甲醚的合成路线 本节主要讨论已经存在苯并噻吩环后的合成路线，由此确定出成环步骤的中 间体。 早期苯并噻吩_ 3 甲醛的合成，是以3 一溴苯并噻吩跟格氏试剂反应生成有机 金属化合物，再与过量原甲酸乙酯或乙氧基亚甲基苯胺等反应，先生成缩醛，继 而用硫酸水解得产品，i 波率1 7 - 2 5 帆。收率不高，操作也比较复杂。如图 而用硫酸永解得产品，收率1 7 - 2 5 7 。收率不高，操作也比较复杂。如图 l ，4 所示。 浙江大学硕士研究生论文 制剂、抗癫痫药、抗病毒剂、p t p s 抑制剂和抗菌剂等嘲【3 0 】【3 i ) 3 2 1 。 苯并噻吩3 一甲醛的目前市场情况：需求批量较小，但技术要求高，时间要 求紧迫，产品附加值很高，因此非常适合定制化学品 2 8 2 的生产方式。目前国 内能批量生产苯并噻吩一3 一甲醛的厂家非常少，主要依靠国外进口。因此对苯并 噻吩一3 一甲醛的合成进行研究，并且探索适合的定制化学品的生产方式显得尤为 迫切。 1 1 2 苯并噻吩- 3 - 甲醛的简介 o h 图1 3 苯并噻吩一3 一甲醛的英文名为：b e n z o b t h i o p h e l l e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ，别名3 一 甲酰基苯并【b 噻吩，c a 号n 5 3 8 一2 0 - 4 ，分子式为：c 9 h 6 0 s ，分子量1 6 2 ，结 构式如图1 _ 3 所示，外观为白色或黄色晶体，熔点5 8 。c ，沸点1 6 2 1 6 3 。c 。 1 2 文献合成方法 1 2 1 苯并噻盼3 - 甲醛的合成路线 本节主要讨论已经存在苯并噻吩环后的合成路线，由此确定出成环步骤的中 间体。 早期苯并噻吩一3 一甲醛的合成，是以3 一溴苯并噻吩跟格氏试剂反应生成有机 金属化合物，再与过量原甲酸乙酯或乙氧基亚甲基苯胺等反应，先生成缩醛，继 而用硫酸水解得到产品，收率1 7 一2 5 吲。收率不高，操作也比较复杂。如图 1 4 所示。 7 浙江大学硕士研究生论文 叼一q b r o h - - - o # - o h e t h y lo r t h o f o r m a t e 。r 9 弋厂 e t h o x y m e t h y l e n e a n i l i n e 围1 4 其它路线是利用还原反应来得到苯并噻吩- 3 甲醛 8 1 。如利用r o s e n m u d 还原 反应，在b a s 0 4 毒化钯存在下将酰氯催化氢化还原为产品醛；以及利用 m a f a d y e n s t e v e n s 还原反应，把酰基苯磺酰肼用碱处理给出产品醛。但这些路线 的起始原料不易获得，甚至比产品还难以得到，反应过程也较复杂，文献收率也 不高。如图1 5 所示。 吣，器 硝、旷 h 2 b a s 0 4 一p d r o s e n m u n dr e d u c t i o n a l k a i m c f a d y o n s t e v e n sr e a c t i o n 圈1 5 苯并噻吩也可以利用s o m m e l e t 反应来制备9 1 ，该路线是用六亚甲基四胺将 苄卤氨解为卤化氢的盐，然后再水解为相应的产品醛。该路线起始原料3 一卤甲基 苯并噻吩有两种比较简单的方法可以制备。文献报道，该路线氨解成盐收率 7 9 5 ，水解得醛的单步收率7 6 5 。如图1 6 所示。 h e x a m e t h y 1 e n e t e t r a m i n e c h c l 3 c h 2 n 4 ( c h z 对a h 2 0 c h o 图1 6 苯并噻吩一3 一甲醛也可以由3 一甲基苯并噻吩的二卤化物碳酸钠或硫酸存在下 删 洲 可 可 彩 4 浙江大学硕士研究生论文 水解成产品醛，对于芳醛这是一个很不错的反应4 】”0 1 。过程如图1 7 所示。 叼洲3 _ 劬洲鼍 2 3 e q n b r o m o s u c c i n i m i d e 1 e q n b r o m o s u c c i n i m i d e 10 n a 2 c 0 3 2 t o o l 九n a o h c h 0 围1 7 其它设计路线，如由苯并噻吩一3 一甲醇、3 一溴苯并噻吩等通过官能团转化得到 产品。但这些路线的文献报道很少。虽然这些路线理论上是可行的，但不直接简 洁，不利于实际生产。 苯并噻吩一3 一甲醛还可以通过直接甲酰化苯并噻吩得到”】【12 1 。但该路线通常 得到苯并噻吩2 甲醛和苯并噻吩3 一甲醛的混合物。理由如下：从形成稳定正离 子的共振结构式的多少来看，亲电试剂进攻c 一3 位形成的带完整苯环的稳定正离 子共振结构式比进攻c 一2 位的要多一个，理应形成苯并噻吩- 3 一甲醛；但从形成 的中间体正离子的稳定性来看，硫( 第三周期) 与碳( 第二周期) 的p 轨道重叠 形成双键的趋势比碳与碳重叠，以及碳与氮重叠的趋势都要小，因此中间体正离 子的稳定性不强。故亲电试剂进攻c 3 位和c 2 位都有可能，导致苯并噻吩3 一 甲醛的收率不高。文献报道的该路线的收率基本都低于1 0 。如图1 8 所示。 c i 广a d i c h l o r o m e t h y lb u t y le t h e r 圈1 8 0 h c 9 歹 了， & 浙江大学硕士研究生论文 1 2 2 3 一卤甲基苯并噻吩的合成路线 本节主要讨论形成苯并噻吩环的路线。 一般来说苯并噻吩环的合成可分两条路线：先有苯环和先有噻吩环。但由于 噻吩环比苯环容易形成，所以前者是主要的。 由上节讨论可以看出，以3 卤甲基苯并噻吩为中间体合成苯并噻吩一3 一甲醛 的路线是比较好的，而合成3 卤甲基苯并噻吩的主要思路有两条：一条是先合成 不带甲基支链的环，然后反应产生卤甲基的支链；另一条是直接就合成c 一3 位带 甲基支链的环，然后对支链进行卤化。 对于不带甲基支链环的路线，是用苯硫酚与2 一氯乙醛在碱存在下反应生成 2 一苯硫基乙醛，然后缩合成环生成苯并噻吩，再利用b l a n c 氯甲基化反应得到3 一 氯甲基苯并噻吩【1 4 】【1 7 1 9 】。如图1 9 所示。该路线原料之一2 一氯乙醛为限制性 剧毒品，获取非常不方便；文献报道氯甲基化步骤收率6 3 ，但下一步与乌洛托 品反应，然后水解得苯并噻吩一3 一甲醛的总收率为3 1 。该收率比较低是与氯甲 基化反应纯度差有直接关系。 h 。电害 h c i z n c l 2 c h 2 c i p 2 0 5 1 6 0 一1 8 0 图1 9 针对上一条路线使用了限制性剧毒品2 一氯乙醛，也有文献报道使用不是剧毒 品的溴代乙醛缩二乙醇或溴代乙醛缩二甲醇来代替2 - a & 醛旧。但原料价格 相对较高，效果也不是很理想，如图1 1 0 所示。 1 0 9 h 9 0 浙江大学硕士研究生论文 h s 彳飞 = h 悯瓷7 n a o h 0 m e 件汁叫e 图1 1 0 p 2 0 5 1 6 0 1 8 0 对于直接生成c 3 位带甲基支链的苯并噻吩的路线，是用苯硫酚与1 氯丙酮 在碱存在下反应生成1 苯硫基丙酮，然后缩合成环得到3 甲基苯并噻吩，再于 光照和过氧化物存在下，用n 。溴代丁二酰亚胺对支链进行溴化得到3 一溴甲基苯 并噻吩。该路线的关键原料1 氯丙酮的获取比2 一氯乙醛相对容易：文献报道溴 化收率7 8 ，溴化之后的两步总收率6 1 1 1 3 1 1 8 【5 】 2 7 。如图1 1 1 所示。 。飞 、 n b s o 儿c i n a o h9 u 叼洲2 8 r 1 3 合成路线筛选与设计 图1 1 1 p 2 0 5 哂洲3 由以上两节讨论可以看出：由3 一卤甲基苯并噻吩为中间体，然后利用 s o m m e l e t 反应来制备苯并噻吩3 甲醛的路线是最简洁的，而且收率比较高，原 料易得，操作也很简单；而在合成3 卤甲基苯并噻吩的路线中，又以由氯丙酮为 原料，制得3 甲基苯并噻吩再经过光照溴化的路线，原料易得，收率较高，操作 简单为最佳合成路线。 因此，我们设计的合成苯并噻吩的路线如下：以苯硫酚为起始原料，在碱性 条件下与氯丙酮反应生成硫醚；在五氧化二磷存在下，自身脱水缩合成环得到 3 甲基苯并噻吩；然后在光照下，用n 一溴代丁二酰亚胺溴化得到3 一溴甲基苯并 噻吩；再与乌洛托品生成季铵盐；最后在醋酸水溶液中加热水解得到苯并噻吩_ 3 _ 浙江大学硕士研究生论文 甲醛，整条路线所用原料便宜易得，操作简单，收率较高，最终产品纯度9 8 ， 是一条非常理想的合成苯并噻吩一3 一甲醛的路线。该路线全部步骤如图1 1 2 所示。 u s - o 一从唑毋u 羔 v l h v n b s 叼洲扭篙一 v i一 ( c h 2 ) s b r 5 0 a c e t i ca c i d 图1 1 2 2 4 i 一 她 叼叼 浙江大学硕士研究生论文 第二章实验与讨论 2 1 合成硫醚反应研究 苯硫酚先与氢氧化钠反应生成苯硫酚的钠盐，然后与烃化试剂卤代烃1 一氯丙 酮发生亲核取代反应而得到苯基丙酮基硫醚。由于p h s 的亲核性比p h o 。的要强， 而且反应物氯丙酮和苯硫酚钠都是水溶性的，因此反应比较容易，进行速度较快 同时也很彻底。亲核反应机理如图2 1 所示。 g s h 2 1 1 反应过程研究 9 s 图2 1 r - x ，一0 h s 电+ 儿c i 坐蛆 图2 2 9 8 、r + f 文献报道的合成过程为 1 3 t 1 8 ：把氯丙酮滴入搅拌着的苯硫酚和氢氧化钠的 溶液中，滴毕，室温搅拌4 5 分钟，然后用乙醚萃取。乙醚相水洗，干燥，减压 浓缩，冷却，得固体产品。化学反应式如图2 2 所示。 氯丙酮为剧毒化学品，有极强的刺激性气味和催泪性；苯硫酚有强烈恶臭味， 反应完全后的产品中不含有臭味和刺激性气味，因此操作过程中要特别注意通风 和防护措施。 我们用薄层色谱法跟踪检测，发现反应进行半小时后，氯丙酮和苯硫酚钠就 浙江大学硕士研究生论文 基本反应完全。展开剂为乙酸乙酯：石油醚= 1 ：1 ( 体积比) ，苯硫酚化钠的r f = o ， 氯丙酮的r f 0 5 ，苯基丙酮基硫醚的r f = 0 8 。 若过程氯丙酮滴加速度过快，会导致温度迅速上升，这时可用水浴冷却降温。 文献采用乙醚做萃取溶剂，但乙醚操作有危险，并且损耗很大，考虑到中试生产 中很少使用乙醚。我们把萃取溶剂改为二氯甲烷，加热浓缩掉熔剂后，趁产品为 液体，直接投入下步反应。 2 1 2 工艺条件探索 按照文献的条件操作收率比较高，经过微调即满足我们的要求。因此我们确 定的条件为： 投料比：苯硫酚：氢氧化钠：氯丙酮( t 0 0 1 ) = l ：l ：1 0 0 5 反应温度： 2 0 2 5 反应时间：苯硫酚钠盐：1 5 分钟 硫醚化反应：4 5 分钟 后处理方法：二氯甲烷萃取，干燥浓缩溶剂的产品。 1 4 浙江大学硕士研究生论文 2 2 成环反应研究 该步机理推导：苯环上取代基的邻位有较浓密的电子云，可以对同一分子内 的羰基碳进行亲核进攻而形成羟基，同时在五氧化二磷的存在下可以脱去一分子 水以形成噻吩环。由于酸性介质对亲核进攻有利，通常该反应是在多聚磷酸存在 下进行的。当然五氧化二磷跟反应生成的水加热下也能转化为多聚磷酸。因此该 反应在加热条件下，直接加五氧化二磷与先制备多聚磷酸然后加入反应是一致 的。我们推导该步反应的机理如图2 3 所示。 否二例o h l 一耐心 圈2 3 2 2 1 反应过程研究 文献报道的合成过程为【1 8 ：投1 一苯硫基一丙酮( 5 4 8 9 ，o 3 3 m 0 1 ) 于五氧 化二磷( 7 1 9 ，o 5 0 m 0 1 ) 中，剧烈搅拌下混合物缓慢加热到1 6 0 1 8 0 。c 。然后再 投入1 - 苯硫基一丙酮( 1 0 9 5 9 ，0 6 6 m 0 1 ) 和五氧化二磷( 2 5 9 ，o 1 7 6 t 0 0 1 ) 。再保 持混合物5 0 分钟于1 6 0 1 8 0 。c ，冷却，用乙醚萃取产品。反应瓶内残留物加入热 水分解，过滤，滤饼用乙醚洗。再合并乙醚相，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，再 减压蒸馏得到纯的无色透明液体3 甲基苯并噻吩。化学反应式如图2 4 所示。 p 2 0 5 一h 2 0 1 6 0 一1 8 0 1 6 61 4 8 图2 , 4 我们在按照文献方法的实验过程中发现，在加八五氧化二磷后温度上升很 快，经常会出现反应太剧烈失去控制的情况。我们觉得有必要对反应温度进行控 y 9 浙江大学硕士研究生论文 制。因此我们调整了加料方式，先一次性投入全部l 一苯硫基一丙酮，然后分批少 量多次加入五氧化二磷，加之前让温度先降到1 4 0 。c 左右，加之后控制温度到 1 6 0 1 8 0 。这样由于五氧化二磷没有累积，加入就反应掉了，因此反应就易于 控制。 我们也是采用薄层色谱法检测反应的终点。展开剂为：乙酸乙酯：石油醚( 体 积比) = 1 ：2 ，1 - 苯硫基一丙酮的r f o 5 ，3 - 甲基苯并噻吩的r f = o 7 5 。 文献的处理方法是反应完全后用乙醚萃取，浓缩，蒸馏。过程比较繁杂，而 且主要问题有，反应混合物冷却后为粘稠稀糊状，萃取的效果很差，即使加水处 理后又萃取滤饼后，收率仍然很低。我们对处理方法进行改进，当反应完全后， 直接把产品从混合物中减压蒸馏出来，操作简便，产品纯度也很高，收率也比较 理想。 我们对蒸馏后烧瓶内的残余物的处理方法是：待其温度降到7 0 8 0 。c 时，缓 慢加入热水，搅拌使其分解转变为废的磷酸溶液。 2 2 2 工艺条件探索 影响反应收率的主要因素是五氧化二磷的用量和反应温度。我们在此做了几 个平行实验，找到最佳条件，具体见表2 1 和2 2 所示。 衰2 , 1 五氧化二磷投料量对收率的影响 墨塾些三壁塑垫堑重! g !垦生堕塑! ! !重! g !坚墨! 墅1 2 0 3 2 5 4 5 2 2 523 0 16 1 6 3 3 l 3 4 2 7 0 4 0 l3 4 97 1 4 4 5l3 5 3 7 2 2 注：各次反应卜苯硫基一丙酮的投料量均为5q 8 9 ( 0 3 3 m 0 1 ) ，反应温度为 16 0 - 18 0 。 浙江大学硕士研究生论文 表2 2 反应温度对收率的影响 反应温度( ) 反应时间( h )产量( g )收率( ) 1 4 0 1 5 032 5 8 5 2 8 1 5 0 1 6 0 22 9 66 0 6 1 6 0 1 7 0 13 3 96 9 4 1 7 0 1 8 013 4 5 7 0 6 1 8 0 1 9 011 5 ，冲料 3 0 7 注：各次反应1 一苯硫基丙酮的投料量均为5 4 8 9 ( o 3 3 m 0 1 ) ，五氧化二磷的 投料量为3 3 9 。 结论：根据以上合成工艺条件的研究，我们认为从1 - 苯硫基一丙酮反应至3 一 甲基苯并噻吩的较适宜的合成1 ：艺条件如下； 投料比：1 一苯硫基丙酮：五氧化二磷( m 0 1 ) - - 1 4 2 ：1 反应温度： 1 6 0 1 8 0 反应时间： 1 小时 后处理方法： 直接减压蒸馏得产品 浙江大学硕士研究生论文 2 3 溴化反应研究 n 溴代丁二酰亚胺在光照和过氧苯甲酰存在的情况下，对芳甲基发生的溴化 反应是自由基取代反应，该反应的机理文献讨论的很多，历程也有许多种，我们 比较倾向于认同g o l d f i n g e r 提出的以溴自由基链递体为基础的反应历程【2 0 1 ，如图 2 5 所示。 引发：b r 2 传递：b r + a r c h 3 2 b r arch3+hbr 黑h n r 一。o + b 眨 终止：a r c l 2 1 2 + b r 2 a 忙h 24 - a r c h 2 b r +b r 2 3 1 反应过程研究 岱3 + 1 4 8 图2 5 a r + a r c h 2 b r h 2 c a r c h 2 a r b r 2 c c l 4 图2 6 文献报道的合成过程为 5 【2 1 1 ：带两个冷凝回流管的2 升烧瓶中投入3 珥j 基苯 。归。 一b 浙江大学硕l 研究生论文 并噻吩( 1 4 8 2 9 ，1 0 m 0 1 ) ，过氧苯甲酰( 2 9 ) ，4 0 0 m l 干燥的苯，搅拌，加热至 剧烈回流，再加入2 9 过氧苯甲酰和1 7 8 9 n 一溴代丁二酰亚胺( 1 0 m 0 1 ) ，控制加入 速度以至于不产生大量泡沫。加毕，反应混和物再回流3 0 分钟，然后冰浴冷却， 过滤，滤饼丁二酰亚胺用2 5 0 m l 干燥的苯洗。合并上述苯相，无水硫酸钠干燥， 过滤，母液减压浓缩溶剂，残余物减压蒸馏，收集1 3 1 1 5 1 。c 5 m m h g 的馏分， 得到浅黄色的油状物产品。化学反应式如图2 6 所示。 我们在按照文献的方法实验的过程中，用薄层色谱法跟踪检测该反应，发现 当原料反应完全时，除有产品点出现外，还有其他杂质点出现，其中一个与产品 很接近，我们怀疑是二溴代物，这个后面讨论。展开剂为：乙酸乙酯：石油醚( 体 积比) = l ：3 ，3 - 溴甲基苯并噻吩的r u 0 5 5 ，3 - 甲基苯并噻吩的r u 0 4 5 ，二溴 代物的r f o 7 。 当我们把溶剂和原料包括过氧苯甲酰做无水处理，并且反应过程严格杜绝水 分进入，这样杂质点明显少了很多，基本除产品点和二溴代物外，其他的杂质都 明显消失。原因是在有水分存在下，芳香环上比较容易发生的亲电取代反应，产 生了许多杂质。因此反应过程中要做到无水的环境。还要在反应前对溶剂四氯化 酸和过氧苯甲酰进行无水处理。 该步反应为光照反应。我们曾经尝试在闭光、不闭光也无灯光照射、有灯光 但照射效果较差，其它各步反应条件完全一样的三组平行实验，结果都导致失败， 杂质太多，没有得到最终产品。由此得出，该反应只用热引发自由基反应是不理 想的，会发生芳香环上取代的副反应。反应前一定要搭配好装置保证光照良好。 我们也尝试用偶氮二异丁氰代替过氧化苯甲酰作为引发剂，结果是该反应进 行正常，但在当反应进行到最后一步，减压蒸馏提纯的时候，物料发生了比较剧 烈的聚合反应的现象，导致试验失败，我们认为还有引发剂或自由基残留，最后 就放弃了用偶氮二异丁氰做引发剂的方法。 有文献报道，该步产品在减压蒸馏之前的棕黑色固体可以用石油醚( b p ： 9 浙江大学硕士研究生论文 6 0 一8 0 ) 重结晶得到较纯的产品，熔点6 4 - 6 6 ；但也有文献报道，该步产品不 稳定，不能通过简单的重结晶得到较纯的产品。我们认为，没有必要对该步产品 进行提纯，可以直接投入下一步反应，当得到最终产品时再进行提纯。 2 3 2 工艺条件探索 我们对该步反应的溶剂进行过试验，选择苯，氯仿，四氯化碳作平行实验， 结果是用氯仿做出来的收率最好，杂质点也不多。结果如表2 3 所示。 表2 3 溶剂对溴化反应收率的影响 注：各次反应3 一甲基苯并噻吩的投料量均为7 4 9 ( 0 5 m 0 1 ) ，过氧苯甲酰的 投料量为1 9 ，反应时间为2 小时，反应温度7 6 8 。 由机理知该步反应过氧苯甲酰的用量应该为催化量，但各文献报道的过氧苯 甲酰用量差异很大，因此我们对过氧苯甲酰的用量也进行了试验，最后发现按文 献其他原料投料量不变的情况下，过氧苯甲酰l g 已足够满足反应需要了，用量 太多对实验结果无明显改善。结果如表2 4 所示。 表2 4 过氧苯甲酰的投料量对收率的影响 塾塾茎里塾塑墨盟量! g !童! 璺!坚主! 丝1 0 38 1 2 6 7 1 7 0 6 58 5 1 2 7 5 1 18 8 3 67 8 38 8 6 2 7 8 2 5 8 9 1 57 8 7 注：各次反应3 一甲基苯并噻吩的投料量均为7 4 9 ( 0 5 m 0 1 ) ，溶剂为四氯化 碳，反应时间为2 小时，反应温度76 8 。 浙江大学硕士研究生论文 加；还有当反应回流一个半小时之后，原料基本反应完全，延长反应时间超过四 小时后，二溴产物的点明显变大起来，含量慢慢增多。因此，我们最后确定的 n 一溴代丁二酰亚胺的量和反应时间分别为等当量和两小时。 结论：根据以上合成工艺条件的研究，我们认为从3 一甲基苯并噻吩反应至 3 溴甲基苯并噻吩较适宜的合成工艺条件如下； 投料比：3 一甲基苯并噻吩：n 一溴代丁二酰亚胺( m 0 1 ) = 1 ：1 反应温度： 四氯化碳回流7 6 8 。c 溶剂： 四氯化碳 引发剂用量： 1 9 反应时间：2 小时 后处理：冷却过滤减压浓缩溶剂，得粗产品直接投入下步反应。 浙江大学硕士研究生论文 2 4 成盐反应研究 活性有机卤代物，通常是苄卤和乌洛托品反应生成的季铵盐用水或含水乙醇 ( 或5 0 醋酸水溶液) 加热水解得醛类，即为沙米而脱反应( s o m m e l e t ，m ) 。 其可用以制备芳香醛( 收率5 0 8 0 ) ，脂肪醛( 收率5 0 ) 及杂环醛等。该步反 应的机理解释有两种：由w i l l i a me s m i t h 提出的机理如图2 7 所示】：由阿盖 亚尔( a n g y a l ) 以苄氯的季铵盐的微酸性水解为例初步阐明了沙米尔脱反应形成 醛的历程【硎如图2 8 所示 馥 a r 飞x g h 3 固a l g 也 政援+ 寸 半氨基缩醛 簿 9 h 3 啦 固献埋 o h ， 图2 7 心c + ( c h 2 ) o n 4 一碱( h 2 c ) e h 2 0 上r 茹 h c h o 圳。c 亚甲基苄胺 加瓣错 弩 。 h 2 c 舶。c h 2 c = 寺c 舀+ 一尚c n - 甲基苄胜 圈2 8 n ，n 浙江大学硕士研究生论文 2 4 1 反应过程研究 文献报道合成的过程为2 1 7 ：溶解乌洛托品( 1 2 2 9 ，o 8 7 2 m 0 1 ) 于9 0 0 m l 干燥的氯仿中，搅拌加热至回流，缓慢加入3 - 溴甲基苯并噻吩( 1 5 5 9 ，o 6 8 6 m 0 1 ) ， 加毕，继续回流3 小时，然后降温至5 c 搅拌过夜。抽滤，滤饼用5 0 m l 氯仿洗， 滤饼烘干，得季铵盐固体。化学反应式如图2 9 所示。 c h 2 b r r ，n 乱 + 3 c h c l 3 = = c h 2 n 4 c h 2 j 6 卣 s 2 2 6 h e x a m e t h y l e n e t e t r a m i n e 3 6 6 图2 9 通过分析机理可知，叔胺跟卤代烃特别是活性比较强的卤甲基芳香物反应生 成季铵盐是比较容易的，在过夜反应和乌洛托品过量的情况下，卤代物是可以反 应完全的。实验中我们用薄层色谱法检测也发现确实3 一溴甲基苯并噻吩是反应完 全了。展开剂为：乙酸乙酯：石油醚( 体积比) = 1 ：2 ，3 - 溴甲基苯并噻吩的r e = 0 6 5 ， 季铵盐的r f 0 0 5 。 文献报道，该步反应的母液中经过处理可以得到2 一溴一3 一甲基苯并噻吩，但 这不是我们需要的产品，故未对其尝试。还有文献报道该步产品亲溴酸盐的性质 比较稳定，可以用甲醇重结晶两次，得到白色针状晶体，熔点1 7 5 。c ( 变黑) ， 1 8 3 1 8 5 ( 分解) 。我们仍然没有对该步产品进行提纯，也是直接投入下一步反 应，对最终产品进行提纯。 2 4 2 工艺条件探索 按照文献操作的实验结果比较满意，重复性也比较好。经过稍微调整，我们 得到了合适的工艺条件： 投料比：3 一溴甲基苯并噻吩：乌洛托品( m 0 1 ) = 1 ：1 2 7 反应温度： 氯仿回流6 1 7 c 5 浙江大学硕上研究生论文 反应时间：回流3 小时低温过夜 后处理：抽滤烘干得产品。 2 5 水解反应研究 叫：c + ( c h 2 ) “讯c ) 6 】h 2 c 3 h c i ，6 h 2 0 ( c 2 h s o h ) b r h 厂i 磊i i ! ! 旦璺! 垄些竺坐 ( p h 5 ) s o m m e l e t 反应 心州2 c + 6 h c h o + 3 n h d c i o h h 2 n h 2 c o 飞 o h c c j 7 、+ 3 h c h o + c h n h 2h h 2 b r + 3 n h 3 ：= ： 图2 1 0 在图2 9 中我们已经把s o m m e l e t 反应中水解的机理也列出来了。不过有一 点要注意的是，另一个叫做狄立宾( d e l 6 p i n e ) 的反应很相似，成盐一样只是水 解过程不同，结果是一个得到伯胺一个得到醛【24 1 。以苄氯表示反应如图2 1 0 所 不。 2 5 1 反应过程研究 c h 2 n 4 ( c h z “邺叼叫。 图2 1 l 文献报道合成的过程为【5 l 【1 7 】【2 1 ：投季铵盐( 1 6 0 9 ，0 4 3 6 m 0 1 ) 于8 0 0 m l 浓度 5 0 的醋酸水溶液中，搅拌回流2 5 小时。然后加入2 0 0 m l 浓度6 m o l l 的盐酸搅 浙江大学硕士研究生论文 拌回流1 0 分钟，再冷却到5 搅拌过夜，产品苯并噻吩一3 一甲醛固体析出。产品 用3 1 5 0 m l 乙醚萃取，合并乙醚相，2 4 1 0 0 m l 饱和食盐水洗，2 + l o o i i l l 浓度1 0 的碳酸氢钠溶液洗，1 0 0 m l 饱和食盐水再洗，无水硫酸钠干燥，减压移出乙醚溶 剂，残留物减压蒸馏，收集1 2 5 1 2 8 。c 2 m m h g 馏分即为产品。乙醇重结晶后得 到白色晶体，m p ：5 7 5 5 8 5 。化学反应式如图2 1 1 所示。 由反应机理可知，该反应在浓盐酸下水解生成伯胺，而在微酸性条件下水解 生成醛。因此，实验中要先在醋酸溶液中回流，然后加入稀盐酸回流。但我们经 过多次实验发现，加入稀盐酸后适当延长回流时间，不5 。c 搅拌过夜，对收率不 影响。对于摹取溶剂乙醚我们也改为了二氯甲烷，也是为了中试考虑。 由于前几步反应的产品我们没有提纯，最后这步反应蒸馏后出来的产品由于 杂质可能跟文献情况不一样，采用文献报道的乙醇重结晶不能达到足够的纯度。 在实验了多种溶剂后，我们采用了丙酮：石油醚= 1 ：1 0 的混合溶剂来重结晶达 到了很好的效果，纯度到9 8 以上，单次重结晶收率也在9 0 以上。在实验快 要结束之际，我们根据其他醛酮提纯的方法，提出了一种新的提纯产品的方法， 机理如图2 1 2 所示。 + n a h s 0 34 。 图2 1 2 h h s 0 3 n a 具体方法是泌：将二氯甲烷提取液与4 0 亚硫酸氢钠溶液一同搅拌，溶液 中析出的亚硫酸氢盐加合物用z - 氯甲烷洗涤，最后将此加合物与2 m o l l 硫酸共 热，直到二氧化硫不再放出为止。用二氯甲烷提取析出的固体，干燥浓缩溶剂后， 得产品，如纯度不够的话也可以再重结晶可以轻松达到9 8 。该方法比蒸馏再重 结晶得到产品操作简单收率较高，纯度也有9 8 以上。但由于该方法使用较晚， 没能在中试的时候进行试验。 浙江大学硕士研究生论文 2 5 2 工艺条件探索 按照文献操作的实验结果比较满意。经过稍微调整，我们得到了合适的工艺 投料比： 季胺盐：醋酸：盐酸：= 1 6 0 9 ：8 0 0 m l ( 5 0 ) ：2 0 0 m l ( 6 m o l l ) 反应温度：1 0 0 反应时间：醋酸回流2 5 小时 盐酸回流0 5 小时 后处理方法：二氯甲烷萃取，洗涤干燥减压浓缩溶剂得粗品。 精制方法：粗品减压蒸馏，然后重结晶得产品。 或者粗品与亚硫酸氢钠加成，甲苯洗涤抽滤，加酸水解得产品。 渐江大学硕士研究生论文 第三章典型实验及产物分析 3 1 原料、仪器和设备 3 1 1 主要原料介绍 苯硫酚( b e n z e n e t i 0 1 ) 分子式：c 6 h 5 s h别名：硫酚 性质：具有强烈刺激臭味的无色透明液体，沸点1 6 9 5 ，相对密度1 0 7 2 8 ( 2 5 。c ) ，折光率1 5 8 6 ( 2 5 。c ) ，难溶于水，可溶于乙醇、乙醚、苯及二硫化碳。 化学性质类似苯酚，空气中易氧化。 一氯丙酮( c h l o r o a c e t a l d e h y d e ) 分子式：c 1 c h 2 c o c h 3 别名：氯丙酮 性质：具有刺激气味和催泪性的液体，熔点舶5 ，沸点1 1 9 7 ，相对密 度1 1 2 3 ( 2 5 。c ) ，可溶于水，溶于醇、醚、氯仿，能与多种有机物质形成共沸， 能与格利雅试剂反应生成均- - n 代乙烯化合物。本品有极强的刺激性气味和催泪 性作用，对眼睛、皮肤、黏膜有强刺激，人在1 0 0 x1 0 。6 环境下忍受不到l n f i n 。 n 溴代丁二酰亚胺( n - b r o m o s u c c i n i m i d e ) 分子式：b r c h 2 c h ( o c 2 h 5 ) 2 别名：n b s 性质：斜方晶体，熔点1 7 3 1 7 54 c ( 稍分解) ，1 8 26 c ( 分解) ，相对密度2 0 9 7 易溶于丙酮、乙酸乙酯、醋酐，难溶于水、苯、四氯化碳、氯仿等。 浙江大学硕士研究生论文 六驱甲基四胺( h e x a m e t h y l e n e t e t r a m i n e ) 分子式：c 出1 2 n 4 别名：乌洛托品 性质：白色斜方式晶体或无色有金属光泽结晶，微甜，无臭。2 3 0 。c 开始升 华，2 6 3 以上则部分分解，无明确熔点，加压下的熔点2 8 5 ，相对密度1 2 7 ( 2 5 c ) 。燃烧时无火焰，水溶液p h = 8 _ 9 。易溶于水、氯仿、甲醇，难溶于四 氯化碳、丙酮、苯、乙醚，不溶于石油醚和汽油。吸湿性较强。中等毒性，能刺 激皮肤，引起皮炎。大鼠l d 5 0 = 1 2 0 0 m g k g 。 过氧苯甲酰( b e n z o y lp e r o x i d e ) 分子式：( c 6 h 5 c 0 ) 2 0 2 别名：过氧化二苯甲酰、b p o 憔质：白色结晶性粉末，无臭，略有苯甲醛味。易溶于丙酮和氧仿，溶于甲 醇和乙醇，微溶于水。本品为危险的高反应氧化物，呈强氧化性，遇撞击可自发 爆炸，本品的氧化性具有漂白作用。贮藏时必须保存一定水分，含水不得少于 2 0 。 3 1 2 分析仪器 h p 5 9 8 9 a 质谱仪 e l e c t r o t h e r m a l9 2 0 0 型熔点仪 a v a n c ed m x 5 0 0 型核磁共振仪 a g i l e n t1 1 0 0 型高效液相色谱 浙江大学硕士研究生论文 冰醋酸 无水乙醇 氯化钠 二氯甲烷 无水硫酸钠 金属钠 墓 硫酸 亚硫酸氢钠 五氧4 t ；- 二磷 四氯化碳 乙酸乙酯 氯仿 盐酸 氢氧化钠 石油醚( 6 0 9 0 ) 分析纯 分析纯 分祈纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 杭州创高化工厂 新昌化工三厂 成都华融化工厂 上海南翔化工试剂厂 上海四试赫维化工有限公司 启东恒昌精细化工厂 杭州化学试剂厂 杭州双林化工试剂厂 永嘉县化工试剂厂 杭州捷尔思化工试剂厂 上海南翔试剂厂 杭州双林化工试剂厂 杭州双林化工试剂厂 余杭城南化学试剂厂 萧山化学试剂厂 宜兴第二化学试剂厂 3 2 1 - 苯硫基- 丙酮合成的典型实验过程 室温下，将氢氧化钠溶液( 5 0 9 氢氧化钠溶于1 ，5 l 水中) 和1 3 7 9 苯硫酚 ( 1 2 5 m o i ) 搅拌1 5 分钟，然后滴加氯丙酮( 1 1 6 3 9 ，1 2 5 m 0 1 ) ，滴毕，再室温 搅拌4 5 分钟。用3 2 5 0 m l 的二氯甲烷萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过 滤，减压浓缩溶剂，得到无色油状液体2 0 1 9 ，收率9 7 ，b p ：1 3 5 1 3 7 1 2 r a m h g ，m p ：3 2 3 4 。c 。 浙江大学硕士研究生论文 3 3 3 - 甲基苯并噻吩合成的典型实验过程 投1 一苯硫基一丙酮1