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摘要 摘要 以来源丰富的单糖为原料，合成和修饰具有生物活性的糖类化合物是糖化学研究的 重要领域之一。本论文着眼于现代合成化学对原子经济和环境友好的发展要求，针对现 有某些糖类药物或其先导化合物难以满足生物化学、药理学和临床研究的需要，主要对 稀有庚酮糖和糖苷化合物进行了化学合成和方法学研究。 天然稀有庚酮糖的合成上研究了三种方法：( 1 ) 对2 ，3 ；5 ，6 二o 异丙叉d 甘露呋喃 糖的c 2 上引入羟甲基侧链，再脱异丙叉保护后得到2 c 羟甲基d 甘露糖，钼酸催化 下，c 2 上的羟甲基迁移到c 1 上、醛糖转变为酮糖，实现了钼酸催化碳链重排合成d 葡萄庚酮糖，总产率3 7 ： ( 2 ) 以2 ，3 ，4 ，5 ，6 五o 苄基d 甘露糖为原料，通过w i t t i g 反应增长碳链得苄基保护的甘露庚糖烯，进而在k m n 0 4 h o a c 体系中对烯键的选择性 氧化得到羟基半缩酮结构中间体，最后脱保护、酸性水解得到d 甘露庚酮糖，四步产 率3 9 ，纯度 9 9 ；( 3 ) 使用c h 2 1 2 n - b u l i 体系对糖酸内酯的酯羰基进行碘甲基化加 成，并通过碱性水解等步骤，制得葡萄庚酮糖、甘露庚酮糖和半乳庚酮糖的苄基化衍生 物，加成、水解两步产率3 5 。以上三种方法丰富和发展了稀有庚酮糖的合成方法，具 有条件温和，试剂易得的优点，有着重要的理论意义和一定的应用前景。 在本课题组对四o 苄基v a l i o l o n e 成功合成的基础上，初步研究了v a l i e l o n e 、 v a l i d o n e 的苄基化衍生物的化学合成( 产率分别为9 5 和2 0 ) ，还制备了v a l i o l o n e ( 四步产率3 6 ) 、v a l i e l o n e ( 产率9 0 ) 的甘露糖构型的类似物，为此类糖苷酶抑制 剂类药物的先导化合物提供实验基础。 具有生物活性的糖苷合成上包括两方面研究：( 1 ) 以四o 乙酰基仅溴代葡萄糖、 半乳糖为糖基给体，对中药丹皮酚及其在生物体内的代谢中间体2 ，4 二羟基苯乙酮进行 了糖苷化修饰，立体专一性的合成了b 构型的糖昔化产物，糖苷化产率3 0 7 3 ； ( 2 ) 以游离单糖为原料，通过炔丙苷化( 产率5 0 9 0 ) 、碘代( 产率7 5 9 2 ) 等两步反应， 制备了7 种具有抗菌活性的新型1 碘代炔丙基糖苷。选取4 种合成的碘代炔丙基糖苷 化合物对引起农作物疾病的几种常见真菌进行了抑菌活性测试，发现均有一定的抗菌 效果，为此类低毒、环保型农药的研究提供了思路。 关键词：单糖，稀有庚酮糖，糖苷，生物活性，甘露庚酮糖，碳环庚酮糖，铝酸催化， 选择性氧化，碘甲基化，有机合成 a b s t r a c t b d n z o l a m i d e ，a san e wt o p i c a lc a r b o m ca n h y d r a s ei n h i b i t o r s ，i sc u r r e n t l yt h ed r u go f f i r s tc h o i c ef o rt r e a t m e n to fg l a u c o m a , a n dh a sh i g hs e l e c t i v i t y ，a f f i n i t y , a n d9 0 0 ds e c u r i t y t h es y n t h e s i so fi m p o r t a n ti n t e r m e d i a t eo fb r i n z o l a m i d ea n di t sa n a l o g u e sw a ss t u d i e di nt h i s t h e s i s ，a n dt h e nr e a c t i v ec o n d i t i o n so fs o m es t e p sw e r eo p t i m i z e d s t a r t i n gf r o mt h i o p h e n e ，w ec o m p a r e ds o m ef a c t o r ss u c ha sm a t e r i a lc o s t , o p e r a t i o n a l f e a s i b i l i t y a n di n d u s t r i a l i z a t i o n , a n d p r e p a r e d ( s ) - 3 ，4 一d i h y d r o - 6 - c h l o r o - 4 h y d r o x y 4 h t h i e n o - 【3 ，e - e 1 ，2 t h i a z i n e - 1 ，1 - d i o x i d eb y6s t e p si n c l u d i n g c h l o r i n a t i o n , c a c y l a t i o n , e t h e r i f i c a t i o n ,s u l f a m a t i o n , c a r b o n y la - h y d r o g e n b r o m i n a t i o na n d a s y m m e t r i c r e d u c t i o n - c y c l i z a t i o n t h et o t a ly i e l dw a s21 ，e e 9 7 t h ep r o c e s so fb r o m i n a t i o no f 3 - a c e t y l - 5 - c h l o r o - 2 - t h i o p h e n e s u l f o n a m i d ew a si m p r o v e d , b yu s i n gl ，3 - d i b r o m o - 5 ，5 - d i m e t h y l h y d a n t o i n , c o p p e rb r o m i d e ，n b r o m o s u c c i n i m i d e ， h y d r o b r o m i ca c i d , a n dl i q u i db r o m i n ea sb r o m i n a t i n ga g e n t si n s t e a do fp y r i d i n i u mb r o m i d e p e r b r o m i d e a f t e rc o m p a r i s o n , i tw a sf o u n dt h a t1 , 3 - d i b r o m o - 5 ，5 - d i m e t h y l h y d a n t o i nh a s g o o de f f e c t , a n dt h er e a c t i v ec o n d i t i o n sw e r eo p t i m i z e db yo r t h o g o n a le x p e r i m e n t t h e o p t i m i u mc o n d i t i o n sw e r ed e t e r m i n e da sf o l l o w s ：r e a c t i v et e m p e r a t u r ei s4 0 ，m o l er a t i oo f 3 - a c c t y l - 5 一c h l o r o 2 - t h i o p h e n e s u l f o n a m i d et o1 ，3 - d i b r o m o - 5 ，5 一d i r e c t - b y l h y d a n t o i ni s1 ：1 4 ， a n dt i m ei s5h o u r s t h en o v e ls y n t h e s i si n c r e a s e dt h ey i e l dt o7 5 ，a n dr e d u c e dc o s ta n d p o l l u t i o n f i v ea n a l o g u e sw e r es y n t h e s i z e dv i an - a l k y l a t e dr e a c t i o nt o ( s ) 一3 ，4 d i h y d r o - 6 c h l o r o - 4 - h y d r o x y - 4 h - t h i e n o - 3 ，2 - e 】- 1 ，2 一t h i a z i n e - l ，1 - d i o x i d e ，a n dt h e nt w ok i n d so fs u l f ac o m p o u n d s w e r ep r e p a r e db ys u l f a m a t e dr e a c t i o nt op a r t so fa b o v e m e n t i o n e dn - a l k y l a t e dp r o d u c t s k e y w o r d s ：b r i n z o l a m i d e ，t o p i c a lc a r b o n i ca n h y d r a s ei n h i b i t o r s ，( s ) - 3 ，4 - d i h y d r o 一6 一 c h l o r o - 4 - h y d r o x y - 4 h - t h i e n o - 【3 ，2 - e - i ，2 - t h i a z i n e 一1 ，1 - d i o x i d e ，1 , 3 - d i b r o m o - 5 ，5 d i m e t h y l h y d a n t o i n , n a l k y l a t i o n , s u l f a m a t i o n 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本学 位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或公布 过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使用过的 材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文中作了明 确的说明。 研究生签名：亟! 盈超一水月拥 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或上 网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送交并授权 其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对于保密论文， 按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：盟! 鱼生占月碉 硕士论文布林佐胺重要中间体及其类似物的合成 1 前言 1 1 布林佐胺研究背景 碳酸酐酶( c a r b o n i ca n h y d r a s e ，c a ) 是一种分布广泛的含锌金属酶，它可以在睫状 上皮细胞中可逆性地催化c 0 2 的水合反应【l j ，从而产生参与人体多种生理功能的h c 0 3 ， 这样便会导致眼内压升高，使人易患上青光眼【2 j 。碳酸酐酶抑制剂( c a r b o n i ca n h y d r a s e i n h i b i t o r s ，c a i s ) 的作用是使房水q b h c 0 3 生成减少【3 】，使房水的渗透压降低从而使房水的 生成减少进而降低眼压，以起到治疗青光眼的作用。 1 9 5 4 年b e c k e r 【4 1 率先把碳酸酐酶抑制剂作为一种有效的全身性制剂用于各种类型青 光眼的治疗，在其后的几十年时间里碳酸酐酶抑制剂的研究取得了长足的进展。早期的 碳酸酐酶抑制剂主要是口服给药。例如，乙酰嘘胺【5 j ( 图1 1 ) ( a c e t a z o l a m i d e ，商品名 为d i a m o x ，c a s ：5 9 6 6 5 ) 是最早用于降眼压的碳酸酐酶抑制剂，它是一种异环式磺 胺类药物，但因为是口服给药，吸收后眼内分布少，需大量使用，因此会引起全身性的 不良反应。其他类似药物诸如双氯非那胺( d i c l o f e n a m i d e ) 、依素唑胺( e t h o x z o l a m i d e ) 等口服的c a i s 都具有类似的作用功效。一般地讲，当用药不能有效控制眼压时，这就需 要加服c 甜s ，用以维持眼压在一个可以接受的水平。但是如果长期服用的话就会引起全 身性的副作用，从而使其应用受到了一定的限制。 - y 。纣x n s - y n s 0 2 n h 2 o 图1 1 乙酰嘘胺结构式 鉴于c a i s 的全身性副作用，从2 0 世纪5 0 年代开始人们便把眼光投向局部c a i s 的研 究，以求避免全身性副作用。局部c a i s 的发展是青光眼药物治疗史上的一项重要进步， 它对c a 具有高度的抑制活性嘲，有很好的水溶性和脂溶性。1 9 9 5 年多佐胺 7 1 ( 图1 2 ) ( d o r z a l a m i d e ) 介入临床，实现了局部c a i s 研究的一个重大进展。它是第一个上市的局 部用c a i s ，具有良好的穿透角膜能力，局部应用可以被全身吸收，有效地克服了全身性 不良反应。1 9 9 8 年布林佐胺【8 l ( b r i n z o l a m i d e ) 介入临床，它是对多佐胺的一种改进药物， 成功地使药物的局部不良反应进一步减少。 l 前言 硕士论文 h 2 n 0 2 s h n 图1 2 多佐胺结构式 布林佐胺是一种新型的局部碳酸酐酶抑制剂，其结构如图1 3 所示： h 2 n 0 2 s h n 图1 3 布林佐胺结构式 其化学名为( r ) 一( + ) - 4 - 乙胺基一2 一( 3 一甲氧丙基) 一3 ，4 - 二氢- 2 h - 噻吩并【3 ，2 e 】- 1 ，2 噻嗪6 磺胺- 1 ，1 二氧化物( ( r ) - 3 ，4 - d i h y d r o - 4 一( e t h y l a m i n o ) - 2 一( 3 - m e t h o x y p r o p y l ) 一4 h - t h i e n o 3 ，2 - e 】 - 1 , 2 - t h i a z i n e 6 s u l f o n a m i d e1 ，1 - d i o x i d e ) ，c a s ：1 3 8 8 9 0 6 2 7 。 布林佐胺是杂环磺胺类药物，1 9 9 8 年在美国获准上市，它的滴眼液商品名称为派立 明( a z o p t ) 。布林佐胺具有高度的选择性、高亲和力并且明显地抑制碳酸酐酶同工酶 i i 的活性，有效地降低了眼压。它在滴眼后可以快速的进入眼部组织，在虹膜、睫状体、 脉络膜以及视网膜中都有较长的半衰期，因此作用时间大大延长。研究表明，布林佐胺 对眼部刺激较小，其生理性p h 值和混悬液设计使滴眼舒适，耐受性和安全性良好，不良 反应相对与多佐胺大大降低且不严重，通常情况下无需治疗就可以自行缓解，是一种非 常有价值的抗青光眼新药。 1 2 布林佐胺合成方法 1 9 9 5 年d e a n 9 1 在其发表的专利中首次报道了布林佐胺的全合成，其合成路线1 见图 1 4 。该法合成步数较多，从3 乙酰基噻吩出发，经过羰基保护、磺胺化、脱保护、羰基 g t 氢溴化、还原关环、n 烷基化、羟基保护、甲氧基取代、第二次磺胺化、氧化、不对 称还原、以及乙胺化等1 2 步反应合成出了布林佐胺，路线总收率为1 。 2 硕士论文布林佐胺重要中间体及其类似物的合成 o o h h i o 入o 入 h - i ，b r h 2 n 0 2 s l a o c h 3 h2n02sm1m,- o h h n 入 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) 2 , 2 - d i m e t h y l l ，3 p r o p a n e d i o l ，t s o h ；b ) n - b u l i ，s 0 2 ，h o s a ；c ) h c i ；d ) p b p ；e ) n a b i - 1 4 ；0n a h ，1 , 3 - d i b r o m o p r o p a n e ；g ) e t h y l v i n y le t h e r , t s o h ；h ) m e o n a ；i ) n b u l i ，s 0 2 ， h o s a ；j ) j o n e sr e a g e n t s ；k ) ( + ) - i p c 2 b c l ；1 ) ( i ) t e a ，t s c i ；( i i ) e t n h 2 图1 4 布林佐胺合成路线l 此合成路线步骤过于繁琐，多次进行保护与脱保护操作，两次磺胺化均在很低的温 度下进行，并且多步反应需要进行柱层析分离，因此并不适于大规模的工业化生产，但 此路线为合成布林佐胺的进一步探索奠定了很好的基础。 使用3 乙酰基噻吩作为起始原料我们会发现如果要进行磺胺化反应就必须对羰基 进行保护与脱保护操作，这样就会间接地降低收率并带来繁琐的操作步骤，、专利 u s 4 7 9 7 4 1 3 埘、u s 5 1 5 3 1 9 2 1 1 】等均有类似报道。在前人的基础上，1 9 9 9 年c o n r o w f l 2 1 提出 了以2 ，5 二氯3 乙酰基噻吩作为起始原料的合成路线，合成路线2 见图1 5 。此路线从2 ，5 二氯3 乙酰基噻吩出发，经过硫醚化、磺胺化、羰基静氢溴化、不对称还原关环、n 烷基化、第二次磺胺化、胺基保护、以及乙胺化等8 步反应合成了布林佐胺，路线总收 率为1 3 4 。 o 9 h o _ h c i 翎h 一删嗡镶删3 h n 一 g - h 。h 2 n 0 2 s r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) n a s b n , n a o h ；b ) c 1 2 ，n h 3 ，n a 2 w 0 4 ，h 2 0 2 ；c ) p b p , h 2 s 0 4 ；d ) ( + ) - i p e 2 b c l ，n a o h ；e ) b r ( c h 2 ) 3 0 m e , k 2 c 0 3 ；d ( i ) n - b u l i ；( i i ) h o s a ，n a o a c ；曲m e c ( o m e ) 3 ；h ) ( i ) t s c l , e t 3 n ；( i i ) e t n h 2 图1 5 布林佐胺合成路线2 3 1 前言 硕士论文 此路线相对于合成路线1 有许多的改进之处，路线总收率有了极大的提高。首先， 此路线选用2 ，5 二氯3 乙酰基噻吩作为起始原料，价廉易得且合成方便；其次，在第一 次磺胺化的过程中采用先进行硫醚化，再进行磺胺化的方法成功避免了1 1 b u l i 的使用以 及7 0 这个条件的影响，因此也无需对羰基进行保护与脱保护操作；再者，在不对称 还原上，应用( + ) 一二异松蒎基氯硼烷直接进行羰基还原，有着很高的c e 值与收率；最 后，在n 烷基化反应上，首次应用了1 溴3 甲氧基丙烷作为烷基化试剂一步反应接入了 ( c h 2 ) 3 0 c h 3 这个基团，并且纯度与收率都很高，无o 烷基化副产物。此路线不仅减少 了操作步骤，并且各步反应均不需要柱层析分离，在公斤级实验上也有着很好的收率。 2 0 0 8 年5 月o o v i n d b 3 1 对从3 乙酰基噻吩出发的路线作了重大的改进，在合成路线1 的 基础上，融合了合成路线2 的方法，从3 乙酰基噻吩出发，经羰基保护、磺胺化、脱保 护、羰基a 氢溴化、不对称还原关环、n 烷基化、第二次磺胺化、乙胺化等8 步反应合 成了布林佐胺，路线总收率为10 6 ，其合成路线3 见图1 6 。此路线大大减少了操作步 数，收率也有了很大的提高，但两次磺胺化反应均应用了n b u l i 并在很低的温度下进行， 这可能会成为实现工业化的一个瓶颈。 o o _ h o ：h 一哚h 一削嗡镶一洲3 h n 、 h 。h 2 n 0 2 s r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) 2 , 2 - d i m e t h y l - 1 ，3 - p r o p a n e d i o l ，t s o h ；b ) n - b u l i ，s 0 2 ，h o s a ；c ) h c i ；d ) n b s ，t s o h ( e ) ( + ) - i p c 2 b c l ，n a o h ；0k 2 c 0 3 ，b r ( c h 2 ) 3 0 m e ；g ) n - b u l i ，s 0 2 ，h o s a ；h ) ( i ) t e a ，t s c l ； ( i i ) e t n h 2 图1 6 布林佐胺合成路线3 2 0 0 8 年1 1 ) 弓m o n i c a 1 4 j 报道了另一种合成路线，该法从3 乙酰基噻吩出发，经过羰基 保护、氯磺酰化、胺化、还原关环、乙胺化、构型转换、胺基保护、第二次磺胺化、 以及脱保护等9 步反应合成了布林佐胺，路线总收率为5 7 ，合成路线4 见图1 7 。该路 线相对与前三种报道的路线主要有两点不同之处：其一，此路线中在氯磺酰化之后，应 用n h 2 ( c h 2 ) 3 0 c h 3 进行胺化反应，既实现了磺胺化也成功引入了( c h 2 ) 3 0 c h 3 基团，把 第一次胺化反应与n 烷基化反应应用了一步法来实现；其二，应用了( + 二对甲基苯甲 酰酒石酸对乙胺基进行构型转换，但此步收率太低，只有3 3 。此路线为合成布林佐胺 提供了另一种思路，但总收率相对较低，且多步需要柱层析分离。 4 硕士论文布林佐胺重要中间体及其类似物的合成 o n h e t h 旦一 n 叭o c h a g - i a o c h a 。h 2 n 0 2 s o h n h e t r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) 2 , 2 d i m e t h y l l ，3 一p r o p a n e d i o l ，h 2 s 0 4 ；b ) n - b u l i ，s 0 2 ，c 1 2 ； c ) n h 2 ( c h 2 ) 3 0 c h 3 ，h c i ；d xi ) p b p , h 2 s 0 4 ；( i i ) n a b h 4 ，n a o h ；以i ) t e a ，t s c i ；( i i ) e t n h 2 ；f ) o - d i p t o l u y l t a r t a r i ca c i d ；g ) n a h c 0 3 ，t e a ，a c c i ；h xi ) t h i o n y lc h l o r i d e ；( i i ) q u e o u sa m m o m a ；i ) h 2 s 0 4 图i 7 布林佐胺合成路线4 综合来说，合成布林佐胺的工艺路线主要有以上提到的四条路线。在初期的路线探 索中发现3 乙酰基噻吩不仅价格昂贵，而且在实验室内很难合成，同时比较发现以此为 原料的路线工艺大多操作繁琐，总收率也不高，因此如果从3 乙酰基噻吩出发势必会投 入大量的成本。而2 ，5 二氯3 乙酰基噻吩价廉易得，在实验室内就可以高效地合成，并 且此路线合成步数较少，无需柱层析分离，收率为目前最高，在公斤级实验上也有很好 的收率，因此比较来看，合成路线2 适于大规模工业化生产。 1 3 本论文研究目的与意义 上一节中主要介绍了布林佐胺的全合成方法，主要有四条合成路线。综合这四条合 成路线可以看出还原关环产物至关重要，它是合成布林佐胺必经的环节，因此研究它 的合成具有良好的应用价值。本论文在参考合成路线2 的基础上研究了( s ) 3 ，4 二氢6 氯 _ 4 羟基4 h 噻吩并( 3 ，2 e ) 1 , 2 噻嗪1 ，1 二氧化物这个布林佐胺重要中间体的合成，其结构 见图1 8 ： c i 勰h 图1 8 ( s ) - 3 ，4 - 二氢_ 6 一氯- 4 - 羟基- 4 h - 噻吩并( 3 ，2 - e ) - 1 ，2 - 噻嗪l ，1 - 二氧化物的结构式 通过它不仅可以制备布林佐胺，还可以制备一系列的碳酸酐酶抑制剂。c o n r o w t l 2 】 等人在制备布林佐胺的同时，也通过此中间体制备了a l 4 4 1 4 a ( 图1 9 ) 和a l 4 6 2 3 a ( 图 1 1 0 ) 两种与布林佐胺类似的碳酸酐酶抑制剂。2 0 0 2 年k i m 1 5 1 在研究碳酸酐酶抑制剂对 5 1 前言硕士论文 c a i i 和c a 的选择性抑制活性的过程中发现了效果好的a l 6 6 1 9 ( 图1 1 1 ) 和a l 6 6 2 9 ( 图1 1 2 ) 两种碳酸酐酶抑制剂均可以通过此中间体来合成。它已被证明是实验室内合 成不同碳酸酐酶抑制剂的一个万能中间体，具有非常广阔的应用前景。 h 2 n 0 2 s h 2 n 0 2 s h n h2n02s h n 图1 1 0 a l 4 6 2 3 a h 2 n 0 2 s ) o h 图1 1 la l - 6 6 1 9图1 1 2a l 6 6 2 9 o c h 3 此外，由于通过( s ) - 3 ，4 - 二氢- 6 氯4 - 羟基一4 h - 噻吩并( 3 ，2 - e ) - 1 ，2 噻嗪1 ，1 二氧化物可 以合成一系列的碳酸酐酶抑制剂，因此对其活性基团进行修饰也具有很好的应用价值。 研究表明，碳酸酶酐抑制剂不仅可以用于治疗青光眼，而且某些癌症也可能与碳酸酐酶 之间存在着联系【1 6 1 ，因此寻求碳酸酐酶抑制剂与癌症之间的关系也成为研究热点之一。 布林佐胺及其类似碳酸酐酶抑制剂中未取代的s o = n h 2 是其中主要的官能团，它在抑制 剂中发挥着巨大的作用，本论文通过几种烷基化试剂对中间体进行n 烷基化修饰，然后 进行第二次磺胺化反应，得到几种布林佐胺类似物，以期能起到为某些磺胺类药物提供 先导化合物的作用。 1 4 布林佐胺重要中间体的合成方法 本论文从成本投入、操作可行性、以及工业化等方面对合成路线进行了比较，拟定 了以噻吩作为起始原料，经过氯化、c 酰基化、硫醚化、磺胺化、羰基( i t 氢溴化、以及 不对称还原关环等六步反应合成关环产物( s ) 3 ，4 二氢6 氯4 羟基- 4 h 噻吩并 ( 3 ，2 e ) 1 ，2 噻嗪1 ，1 二氧化物。 1 4 12 , s 二氯噻吩的合成方法 噻吩上硫原子上的孤对电子离域参与大7 罐的形成，增加了碳原子上电子云的密度， 使噻吩环活化，因此有利于亲电取代反应的发生，而且靠近硫原子的( i t 碳原子电子云密 6 m 、 钳( l刖9i图 硕士论文布林佐胺重要中间体及其类似物的合成 度要大于d 碳原子上电子云密度，所以反应优先发生在( i t 位。 关于噻吩卤化反应的研究有很多，其氯化在室温下就非常容易进行，甚至黑暗下 3 0 下也可以迅速进行。1 9 4 8 年c o o n r a d t 1 。7 】报导了应用氯气对噻吩进行氯化，随后 h u r d t l 8 】等人也对此法进行了研究，但由于氯气太活泼导致生成多种氯代产物，所以目标 产物2 ，5 二氯噻吩的产率很低且不易分离提纯，很难说有工业应用价值。为了降低分子 氯的反应活性，一些活性相对较低的新型氯化试剂相继出现，比如n c s 驯、s n c l 4 t 2 0 等， 这些氯化试剂选择性较高，为合成2 ，5 二氯噻吩提供了新的方法。 本论文采用n c s 2 1 】作为氯化试剂合成2 ，5 二氯噻吩( 图1 1 3 ) ，n c s 对噻吩( i t 碳原子 有较好的选择性，收率稳定，操作简便。 骂c h c l 3c i 乓k s c i s c i 图1 1 32 , 5 - 二氯噻吩的合成 1 4 22 , 5 二氯- 3 乙酰基噻吩的合成方法 在芳环上引入酰基转化成芳香酮在有机合成中是一类重要的反应，对于合成许多化 学品和医药品具有非常重要的意义。最常用的是f r i e d e l c r a f t s 酰基化【2 2 】反应，其在医药、 农药、塑料、液晶等工业生产上都得到了重要应用。 这类反应所用的酰化试剂有多种，常用的酰化试剂包括羧酸、酸酐、烯酮、酰卤等。 2 0 0 3 年k a w a m u r a 2 3 】报道了以羧酸作酰化试剂在一系列催化剂作用下进行酰化的反应， 部分化合物转化率高达9 9 ，m o h a m m d 等人刚也报道过应用羧酸作为酰化试剂，但羧 酸活性相对较低，一般收率不高。而酸酐是一种强的酰化试剂，反应具有不可逆性，由 于酸酐含有两个羰基，因此所需催化剂的量至少要3 e q u ，这是由于酸酐与催化剂之间形 成络合物的缘故，1 9 4 6 年b a l t z l y t 2 5 】报道了以醋酐作为酰化试剂合成吩噻嗪类衍生物， x i u h u ah a o 2 6 】等人报道了以苯甲醚作为底物时的酰基化反应，但酸酐用量较大，浪费严 重。烯酮类化合物也可以作为一种酰化试剂，在酸催化下也有很强的酰化能力，但多数 烯酮制备困难，因此应用受到很大的限制。酰氯是最常用的一种活泼的酰化试剂，反应 能力强。酰氯容易受到催化剂的影响而形成酰基正离子使反应很快的进行。r e e v e 2 7 和 g o p a l a k r i s h n a n 等人【2 8 】用乙酰氯作为试剂对苯系列芳香化合物进行酰基化研究，部分化 合物的产率高达9 9 。 对于2 ，5 二氯噻吩的c 酰基化反应，d e m u t h 提出了以酸酐作为酰基化试剂的过程， k o h l e t l 2 9 1 贝j 提出了以乙酰氯作为酰基化试剂的反应过程，比较发现乙酰氯的效果要优于 酸酐。 本论文采用乙酰氯作为酰基化试剂对2 ，5 二氯噻吩进行c 酰基化反应来制备2 ，5 二 7 l 前言硕士论文 氯3 乙酰基噻吩，如图1 1 4 所示： c 尽c i + c 岫c - a i c l 3 o 图1 1 4 酰氯法合成2 ，5 二氯3 - 乙酰基噻吩 1 4 33 乙酰基5 氯2 ( 硫苄) 噻吩的合成方法 硫醚是一类非常重要的有机合成中间体，关于其制备的报导有很多，一般由硫醇与 卤代烃反应得到。硫醇的合成方法有很多，一般主要有以下几种方法：卤代烃与硫脲 反应生成异硫脲盐，然后水解得到；醇在碱性溶液中与二硫化碳反应生成原酸盐，再 与卤代烃生成相应的酯，然后再水解或是还原得到；卤代烃与硫氢化钠醇溶液反应生 成硫醇，一般为了避免含有杂质，可以将硫化氢通入醇钠溶液中，然后直接用于合成； 卤代烃与硫代硫酸盐生成b u n t e 盐，再酸催化水解制备硫醇等 3 0 l 。 周则卫【3 l 】用硫脲与二溴乙烷反应制备7 , - - 硫醇，收率为7 1 。由于硫原子的半径比 较大，所以可极化性比较强，因此硫醇具有很强的亲核性。f i n k 3 2 】用苄硫醇作为亲核试 剂与2 ，4 二氟苯乙酮反应制备4 氟2 ( 硫苄) 苯乙酮，收率为6 3 。 本论文应用硫脲与氯苄反应得到苄硫基，然后在碱催化下制备3 乙酰基5 氯2 ( 硫 苄) 噻吩，如图1 1 5 所示： o e t o h c i o 图1 1 53 乙酰基5 氯2 ( 硫苄) 噻吩的合成 n 1 4 43 乙酰基_ 5 氯_ 2 噻吩磺胺的合成方法 1 9 3 2 年德 虱k l a r e r 和m i e t z s e h 合成了含有磺胺基团的百浪多息( p r o n t o s i l ) ，d o m a g l 进 行了动物实验，发现其具有抗细菌感染作用，并因此获得了诺贝尔奖【3 3 1 。在医药化学中， 引入磺胺基团具有非常重要的意义，到目前为止至少有五种不同类别的药剂是引入了磺 胺基团才得到的，1 9 3 5 年d o m a g l 澍磺胺类衍生物进行了研究并把其作为现代化学治疗 药物【蚓。含有磺胺基团的药物具有广谱抗菌性，在化学疗法上其依然扮演着非常重要的 角色，如磺胺类药物碳酸酐酶抑制剂可以作为利尿药、抗青光眼药或是抗癫痫药物。在 芳环或是杂环上引入磺胺基主要有以下几种方法： 8 硕士论文 布林佐胺重要中间体及其类似物的合成 ( 1 ) 先用氯磺酸进行氯磺化反应，氯磺酸可以看成是s 0 3 - h c l 的配合物，氯磺化反 应分两步进行，先是底物与氯磺酸反应生成磺酸，然后再与另一分子氯磺酸作用生成磺 酰氯，这里反应需要加入过量的氯磺酸，因为反应是可逆的，然后再进行胺化反应，如 氯诺西康 3 5 】的合成便是应用此法，但一般氯磺酸用量较大，污染严重。 ( 2 ) 在强碱如正丁基锂作用下实现锂交换 3 6 1 ，然后在s 0 2 作用下形成亚磺酸盐，最 后亚磺酸盐可以与一些羟胺直接作用生成磺胺基团，或者在n c s 或是s 0 2 c 1 2 氧化作用下 形成磺酰氯，然后再与氨基生成磺胺产物。b a l d w i n f 3 7 】在关于噻吩类磺胺药物衍生物的 研究的专利中应用此法引入磺胺基团，d u p r i e s t l 3 8 j 在制备碳酸酐酶抑制剂a l 4 4 1 4 a 时也 应用锂氯交换的方法成功实现两次磺胺化反应，但此法需要在较低的温度下完成。 ( 3 ) 从硫醚出发，因为s c 键很容易极化断裂，因此可以进行氯化作用，然后再用 氨水或碳酸铵等氨化试剂进行氨化，即可得到磺胺化产物，此法简便易行，有着很好的 应用前景。1 9 9 3 年f i n k 3 e l 应用此法合成了用于治疗精神分裂的安定药物h p 8 7 3 。 鉴于磺胺类药物的重要性，如何高效地引入磺胺基团也成为许多化学工作者的研究 热点之一，2 0 0 3 年g a r e a u 3 9 】在研究制备芳香类磺胺药物时应用三异丙基硅硫钾与芳香族 卤化物反应，利用s i s 键的不稳定性很容易得到磺酰氯，然后再氨化，可以得到一系列 的芳香族以及脂肪族类磺胺药物。 本论文从硫醚出发，通过氯化、氨化以及氧化三步反应制备3 乙酰基5 氯- 2 - 噻吩磺 胺，如图1 1 6 所示： oo c 1 2 - 霜i 不+ c i n a 2 w 0 4 ，h 2 0 5 _ _ _ _ _ _ _ _ _ 一- h 2 e t o a c c l 图1 1 63 乙酰基5 氯- 2 噻吩磺胺的合成 1 4 53 溴乙酰基5 氯2 噻吩磺胺的合成方法 羰基a 氢原子由于羰基的影响而具有一定的酸性，因此比较活泼，其q 氢的溴化在 有机合成化学中是一类重要并且常见的反应，广泛地应用于许多原料、医药、农药、日 用化学品以及其他功能化学品中间体的合成。此类溴化方法主要有以下几种： ( 1 ) 液溴直接溴化。反应简单快速，可以在一系列介质中进行，如乙醚、乙酸、氯 仿、四氯化碳、以及d m f 等。1 9 3 0 年w 2 临0 n 【4 0 】应用液溴对一系列羰基化合物进行了溴代 研究，张玉涛【4 1 】等用液溴对苯乙酮类化合物进行溴代反应，有很好的收率。但由于液溴 挥发性较强，有很强的毒性和腐蚀性，且难于定量，所以其在工业上的应用受到了一定 的限制。 ( 2 ) n 溴代酰亚胺类溴化试剂溴化。具有代表性的是n 溴代丁二酰亚胺( n b s ) ， 9 l 前言硕士论文 n b s 是一种新型的具有高度选择性的溴化试剂，广泛用于自由基取代反应和亲电加成反 应，可以认为是溴的替代物，在烯丙位氢、苄位氢以及羰基a 氢的溴代上有着重要的应 用。其具有选择性高、收率稳定、对环境更加友好等特点。p 瑚l v s t 【4 2 4 3 】等人应用此法对 羰基化合物进行溴代反应，有很高的收率。 ( 3 ) 氢溴酸m 】在双氧水( h 2 0 2 ) 或叔丁基过氧化氢( t b h p ) 作用下对羰基化合物进 行溴化。此法具有原子经济高，环境污染小等优点。b a r h a t e e 4 5 】在用此法对苯乙酮进行溴 化时，得到9 0 的单溴代产物。 ( 4 ) 金属溴化物，如溴化铜、溴化锂、溴化镁等均可以作为溴化试剂对羰基化合物 进行溴化。该法具有操作简单、选择性高、环境污染小以及可以回收金属溴化物等诸多 优点。m a d s e n 4 6 1 用溴化铜做溴代试剂高效地合成了治疗糖尿病药物c p 9 9 7 1 1 。 ( 5 ) 过溴季铵盐溴化，如四丁基溴化铵、苯基三甲基溴化铵、苄基三甲基溴化铵等。 过溴季铵盐是季铵盐的三溴化合物，这类溴化试剂具有反应条件比较温和、择性好、产 率高等优点。j i r k o v s k y l 4 7 在合成抗高血压药物时应用苯基三甲基溴化铵作为溴化试剂， 收率为9 2 。 ( 6 ) 吡啶的氢溴酸过溴化物溴化，它是由吡啶、氢溴酸和液溴反应制备。这类溴化 试剂反应条件温和、操作简单、收率和选择性都很高。ha _ b e 册锄【4 8 】用三溴化吡啶( p b p ) 作为溴化试剂对苯乙酮类化合物进行溴代研究，有着非常高的纯度和收率。 随着化学研究的不断深入，也出现了许多新型的溴化试剂，如三溴化1 丁基3 甲 基咪唑 4 9 1 、l ，3 二溴5 ，5 二甲基乙内酰脲t 5 0 l 等。本论文以三溴化吡啶( p b p ) 作为溴化 试剂制备3 溴乙酰基一5 氯2 噻吩磺胺，如图1 1 7 所示： o 塑! ! 生曼尘- h 2 胁沁 c i 图1 1 73 溴乙酰基5 氯- 2 噻吩磺胺的合成 1 4 6 ( s ) - 3 ，4 - - - 氢_ 6 氯- 4 一羟基4 h 噻吩并( 3 ，2 一咖l ，2 一噻嗪1 ，1 二氧化物的合成方法 不对称还原是一种立体选择性还原反应，即作用物分子中前手性基团( 羰基、双键 等) 在不对称因素作用下( 作用物分子中的手性中心、手性催化剂、手性试剂等) 还原 得到不等量的立体异构产物，可以是不等量的对映异构体，也可以是不等量的非对映异 构体。 对于羰基的不对称还原研究的非常多，在这其中手性试剂和手性催化剂的运用是一 种重要的手段，它们可以直接将无手性的反应底物转化为手性产物，比如b a n d “1 5 1 】使用 z n ( o t f ) 2 类手性催化剂还原洳烷氧基酮，e e 8 0 。氢化铝锂与硼氢化钠是最常用的还原 1 0 硕士论文布林佐胺重要中闻体及其类似物的合成 试剂，但选择性都不太理想。 近年来，硼烷类手性催化剂得到了广泛的应用，具有很好的立体选择性，x i a o y o n g f u t 5 2 】在制备治疗高血脂症药物依泽替米贝( e z e t i m i b e ) 时应用硼烷合四氢呋喃( b t h f ) 作为手性试剂对其关键中间体进行选择性不对称还原，选择性和收率良好，h a i - h u az o u 等【5 3 】用硼烷合二甲硫醚( b h 3 m e 2 s ) 作为手性试剂还原溴代苯乙酮，产率达9 0 ， e e 9 9 。其他的诸如手性的锂醇盐、铬氨基酸体系、以及钌化合物等都对羰基具有很 好的不对称还原作用。 除了使用手性试剂和手性催化剂外，应用微生物发酵或酶促催化于羰基的不对称还 原方面也取得了长足的进展，这种生物还原反应具有非常好的区域选择性和立体选择 性，特别适合于光学活性药物合成和工业制备。y en i l 5 4 】等应用微生物发酵的方法对苯 乙酮、a 卤代酮等进行不对称还原反应，取得了非常好的效果。 其中( + ) 二异菘蒎基氯硼烷( ( + ) i p c 2 b c l ) 是一种效果非常好的手性试剂，具有 高度的选择性，并且制备比较容易。研究发现i p c 2 b c l 对许多芳基酮类、杂环酮类、 脂肪族酮类、脂环族酮类、烯基酮类以及酮脂类化合物都有非常卓越的还原效果，有着 很高的e e 值。 本论文应用件二异菘蒎基氯硼烷作为手性试剂反应制备( s ) 一3 ，4 - 二氢一6 一氯- 4 - 羟基 - 4 h 噻吩并( 3 ，2 e ) 1 ，2 噻嗪l ，1 二氧化物，如图1 1 8 所示： o ( 廿i p c 2 b c i - - - - - m 7 i b ec i o h ； b r n h 2 2 h c l o h c i 翎h i i1 1 8 ( s ) - 3 ，4 一二氢一6 - 氯- 4 - 羟基- 4 h 一噻吩并( 3 ，2 - e ) 一1 ，2 一噻嗪1 ，1 - 二氧化物的合成 1 5 研究内容 1 5 1 ( s ) - 3 ，4 - 二氢_ 6 氯- 4 羟基- 4 h - 噻吩并( 3 , 2 - e ) - 1 2 一噻嗪1 , 1 - 二氧化物的合成 本文从噻吩出发，经过氯化、c 酰基化、硫醚化、磺胺化、羰基a 氢溴化、以及不 对称还原关环等六步反应制备关环产物( s