（应用化学专业论文）新型N哌嗪咔唑类化合物的合成及抗菌活性研究.pdf

中北大学学位论文 新型n 一哌嗪咔唑类化合物的合成及抗茵活性研究 摘要 咔唑环和哌嗪环是具有生理活性的环系，两种含氮杂环化合物的有机结合极大地增 强了单个化合物的生物活性，用哌嗪杂环化合物修饰咔唑有可能获得抗菌活性良好的潜 在药物和医药中间体。本文研究了三种新型n 哌嗪咔唑类化合物9 一( 2 ( 4 甲基哌嗪一1 一基) 乙基) 一9 h 一咔唑、3 , 6 一二溴9 ( 2 - ( 4 一甲基哌嗪一l 一基) 乙基) 一9 h 咔唑、3 , 6 一二氯一9 一( 2 ( 4 甲基哌 嗪1 基) 乙基) 9 h 咔唑的合成，产物结构经红外光谱和核磁共振氢谱得到了确证，并对 其进行了抗菌活性测试。 以n 甲基哌嗪和1 ，2 二氯乙烷为原料经n 烷基化反应合成n 甲基n ( 2 氯乙基) 哌 嗪，通过正交实验得出1 ，2 二氯乙烷法合成的较佳工艺条件为：n 一甲基哌嗪：l ，2 - 二氯 乙烷：n ，n 二甲基甲酰胺的物质的量比为l ：2 ：6 ，5 ，反应时间为5 h ，反应温度为5 0 。 在此反应条件下平均收率可达4 3 7 3 ；最后以咔唑和n 甲基。n ( 2 氯乙基) 哌嗪为原料 经n 烷基化反应合成新化合物9 ( 2 一( 4 一甲基哌嗪1 基) 乙基) 9 h 一咔唑，收率为4 6 8 1 。 以咔唑和n 一溴代丁二酰亚胺为原料经卤代反应合成3 , 6 二溴咔唑，通过正交实验确 定了硅胶法合成3 , 6 二溴咔唑的较佳反应条件为：室温下反应时间为1 2 h ，原料咔哗、 n 溴代丁二酰亚胺、溶剂二氯甲烷、催化剂硅胶的物质的量比为l ：2 ：1 3 1 ：4 7 时，在此反 应条件下产品的平均收率可提高到8 9 2 5 ：最后3 , 6 二溴咔唑与n 甲基- n ( 2 氯乙基) 哌嗪经n 烷基化反应合成新化合物3 , 6 二溴一9 ( 2 ( 4 甲基哌嗪1 基) 乙基) 9 h 咔唑，收 率为6 6 5 2 。 以咔唑和n 氯代丁二酰亚胺为原料经卤代反应合成3 ，6 二氯咔唑，然后与n 一甲基 n ( 2 氯乙基) 哌嗪通过n 一烷基化反应合成新化合物3 , 6 二氯9 ( 2 一( 4 甲基哌嗪一l 一基) 乙 基) 9 h 咔唑，收率为7 2 0 3 。 通过分析三种新合成的n 哌嗪咔唑类化合物对大肠杆菌的抗菌活性结果表明：3 , 6 一 二氯9 ( 2 ( 4 甲基哌嗪1 基) 乙基) 9 h 咔唑无抗菌活性；3 , 6 二溴一9 ( 2 ( 4 甲基哌嗪- 1 一基) 乙基) 9 h 咔唑有微弱的抗菌活性；9 ( 2 ( 4 甲基哌嗪一l 一基) 乙基) 9 h 咔唑的抗菌活性较 强，其最小抑菌浓度( m i c ) 为0 。1 5 m g m l 。 中北大学学位论文 关键词：咔唑，哌嗪，9 - ( 2 ( 4 甲基哌嗪1 基) 乙基) 9 h 咔唑，3 , 6 二溴9 ( 2 一( 4 甲基哌 嗪1 一基) 乙基) 一9 h 一咔唑，3 , 6 一二氯一9 - ( 2 ( 4 一甲基哌嗪1 基) 7 - - , 基) 9 h 一咔唑，抗菌 活性 中北大学学位论文 s t u d i e so nt h es y n t h e s i sa n da n t i b i o t i ca c t i v i t yo ft h en e w n - a l k y l a t ec a r b a z o l ec o m p o u n d s l il i r o n gc u i j i a n l a n a b s t r a c t c a r b a z o l er i n ga n dp i p e r a z i n er i n gb e l o n gt ot h er i n gs y s t e m st h a te x h i b i tg o o d p h y s i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，t h eb i o l o g i c a la c t i v i t yo fi n d i v i d u a lc o m p o u n dw a sg r e a t l ye n h a n c db y o r g a n i c c o m b i n a t i o no ft w o n i t r o g e n c o n t a i n i n gh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s ，c a r b a z o l e c o m p o u n d sw h i c hw a sb e e nm o d i f i e db yp i p e r a z i n eh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sa r ec o n c e i v a b l e t oo b t a i nt h ep o t e n t i a ld r u g sa n dp h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e sw i t he x c e l l e n ta n t i b a c t e r i a l a c t i v i t y s y n t h e s i so ft h r e en e wn p i p e r a z i n ec a r b a z o l ec o m p o u n d so f9 一( 2 - ( 4 一m e t h y l - p i p e m z i n y l 1 y 1 ) e t h y l ) 一9 h c a r b a z o l ea n d3 , 6 - d i b r o m o - 9 - ( 2 一( 4 - m e t h y l p i p e r a z i n y l 一1 - y 1 ) e t h y l ) - 9 h - c a r b a z o l ea n d3 , 6 - d i o c h l o r o - 9 - ( 2 - ( 4 一m e t h y l p i p e r a z i n y l 一1 - y 1 ) e t h y l ) 一9 h c a r b a z o l ew e r e i n v e s t i g a t e di nt h i sp a p e r t h ec h e m i c a ls t r u c t u r e sw e r ed e t e r m i n e db yi ra n d 1h n m r ，a n d h a db e e nc a r r i e do nt h ea n t i b a c t e r i a la c t i v i t yt e s t n m e t h y l - n - ( 2 - c h l o r o e t h y l ) p i p e r a z i n ew a so b t a i n e db yn a l k y l a t i o no fn m e t h y l p i p e r a z i n ea n d1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n ea st h er a wm a t e r i a l s ，t h eb e t t e rt e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n so f t h ep r o d u c t ss y n t h e s i sw i t h1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n et h r o u g ht h eo r t h o g o n a le x p e r i m e n th a db e e n o b t a i n e d ，i e t h em o l a rr a t i oo fn m e t h y lp i p e r a z i n et o1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n et on d i m e t h y l f o r m a m i d ew a s1 ：2 ：6 5 ，u n d e rt h e5 0 。ct e m p e r a t u r et h er e a c t i o nt i m ew a s5h o u r s ，t h eb e s t y i e l d o ft h e p r o d u c t c o u l dr e a c h4 3 7 3 u n d e rt h i sc r a f t c o n d i t i o n f i n a l l y9 一( 2 一( 4 - m e t h y l p i p e r a z i n y l 1 y 1 ) e t h y l ) 一9 h - c a r b a z o l ew a so b t a i n e db yn a l k y l a t i o no fc a r b a z o l ea n d n m e t h y l - n - ( 2 一c h l o r o e t h - y 1 ) p i p e r a z i n ea st h er a wm a t e r i a l s ，t h ey i e l do ft h ep r o d u c tc o u l d r e a c h4 6 8 1 3 , 6 t l i b r o m o c a r b a z o l ew a so b t a i n e db yh a l o g e n a t i o no fc a r b a z o l ea n dn - b r o m o s u c c i n i - m i d ea st h er a wm a t e r i a l s ，t h eb e t t e rt e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n so ft h ep r o d u c t ss y n t h e s i sw i t h 中北大学学位论文 t h ea e r o s i ll a wt h r o u g ht h eo r t h o g o n a le x p e r i m e n th a db e e no b t a i n e d ，i e t h em o l a rr a t i oo f c a r b a z o l et on b r o m o s u c c i n i m i d et os o l v e n td i c h l o r o m e t h a n et oc a t a l y z e rs i l i c a g e l i s 1 ：2 ：131 ：4 7 ，u n d e rt h er o o mt e m p e r a t u r et h er e a c t i o nt i m ew a s12h o u r s ，u n d e rt h i sc r a f t c o n d i t i o n ，t h eb e s ty i e l do ft h es t r u c t u r ec o u l dr e a c h8 9 2 5 f i n a l l y3 , 6 一d i b r o m o 一9 一( 2 ( 4 - m e t h y l p i p e r a z i n y l 1 - y 1 ) e t h y l ) 一9 h - c a r b a z o l ew a so b t a i n e db yn - a l k y l a t i o no f3 , 6 - d i b r o m o - c a r b a z o l ea n dn m e t h y l - n - ( 2 - c h l o r o e t h - y 1 ) p i p e r a z i n ea st h er a wm a t e r i a l s ，t h ey i e l do ft h e p r o d u c tc o u l dr e a c h6 6 5 2 3 , 6 - ；l i o c h l o r o - c a r b a z o l ew a so b t a i n e db yh a l o g e n a t i o no fc a r b a z o l ea n dn c h l o r o s u c c i n i m i d ea st h er a wm a t e r i a l s ，f i n a l l y3 , 6 - d i b r o m o 一9 一( 2 - ( 4 - m e t h y l p i p e r a z i n y l - 1 - y 1 ) e t h y l ) - 9 h c a r b a z o l ew a so b t a i n e db yn a l k y l a t i o no f3 , 6 一d i o c h l o r o - - c a r b a z o l ea n dn m e t h y l n - ( 2 - c h l o r o e t h y 1 ) p i p e r a z i n ea st h er a wm a t e r i a l s ，t h ey i e l do f t h ep r o d u c tc o u l dr e a c h7 2 0 3 t h er e s u l t so fa n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e so ft h r e en e wn p i p e r a z i n ec a r b a z o l ec o m p o u n d st o e s c h e r i c h i ac o l i ( e c o l i ) i n d i c a t et h a t3 , 6 一d i o c h l o r o - 9 - ( 2 一( 4 - m e t h y l p i p e r a z i n y l 1 一y 1 ) e t h y l ) - 9 h c a r b a z o l eh a sa l m o s ta n t i b a c t e r i a la c t i v i t y , a n d3 , 6 一d i b r o m o 一9 一( 2 ( 4 一m e t h y l p i p e r a z i n y l 一1 一y 1 ) e t h y l ) 一9 h - c a r b a z o l eh a sw e a ka n t i b a c - t e r i a la c t i v i t y , a n d9 一( 2 一( 4 一m e t h y lp i p e r a z i n y l - 1 - y 1 ) e t h y l ) - 9 h c a r b a z o l e h a sb e t t e ra n t i b a c t e r i a l a c t i v i t y w h i c hm i n i m u m i n h i b i t o r y c o n c e n t r a t i o n ( m i c ) i s0 15 m g m l k e y w o r d s ：c a r b a z o l e ，p i p e r a z i n e ，9 一( 2 一( 4 一m e t h y l p i p e r a z i n y l 一1 一y 1 ) e t h y l ) - 9 h c a r b a z o l e ， 3 , 6 - d i b r o m o 9 一( 2 - ( 4 - m e t h y l p i p e r a z i n y l 一1 - y 1 ) e t h y l ) 一9 h c a r b a z o l e ， 3 , 6 - d i o c h l o r o - 9 一( 2 一( 4 一m e t h y l p i p e r a z i n y l 一1 - y 1 ) e t h y l ) 9 h c a r b a z o l e ， a n t i b a c t e r i a la c t i v i t y 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在指导教师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含 其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人 承担。 论文作者签名：左亟整日期： 如只占弓 关于学位论文使用权的说明 本人完全了解中北大学有关保管、使用学位论文的规定，其中包括： 学校有权保管、并向有关部门送交学位论文的原件与复印件；学校可 以采用影印、缩印或其它复制手段复制并保存学位论文；学校可允许学 位论文被查阅或借阅；学校可以学术交流为目的，复制赠送和交换学位 论文；学校可以公布学位论文的全部或部分内容( 保密学位论文在解密 后遵守此规定) 。 签名：查塑兰 导师签名：壁蓬兰 日期：兰丝! ：笪：兰 日期： 2 丝2 。笸! 兰 中北大学学位论文 1 1 本课题的目的和意义 1 绪论 抗生素的发现、研制和广泛应用是2 0 世纪医药科学的重大成就，在人类抗击细菌 这类生物入侵者的战争中发挥了巨大的作用。然而，近年来随着抗生素等药物的广泛使 用，细菌通过病原体种属增加、病原体分布的变迁等途径对抗生素等药物产生了严重的 耐药性问题。据世界卫生组织( w h o ) 统计，世界有1 3 的人口携带结核分枝杆菌。 专家预言，我国有可能率先进入“后抗生素时代 ，即回到抗生素发现之前的时代。因 此解决细菌耐药性问题已经到了刻不容缓的地步，研发新型抗耐药性抗菌药物已经成为 抗生物的发展趋势。低分子量的杂环分子是理想的医药合成起始物f l - 2 】，特别是在合成 某些具有生物活性的药物中，杂环化合物是及其重要的原料。含氮杂环化合物由于其类 似生物体内生物碱结构，对靶标具有高度的专一性，具有极好的环境相容性，而含卤素 杂环化合物由于卤素原子的电子和模拟效应改变了分子内部电子密度的分靠，提高了化 合物的脂溶性，使其在生物膜上的溶解性增强，从而促进其在生物体内吸收、传递与代 谢。因此结构新颖的杂环化合物日益成为医药界研究的热点。 目前咔唑衍生物在医药领域仍未见系统的研究报道，其构效关系的研究更是无人涉 足。用杂环化合物修饰咔唑( 或卤代咔唑) 制备n 杂环咔唑化合物、研究其药效及构 效关系的工作具有很好的研究价值和研究前景。本课题拟用哌嗪杂环化合物修饰咔哗制 备系列新型n 哌嗪咔唑化合物以期得到药效优良的抗菌药物。 目前，抗菌剂的种类可大体分为有机、无机和天然三大类 3 1 。n 烷基咔哗类化合物 属于有机类抗菌剂。有机抗菌剂主要包括季铵盐类、酚类、卤素类、有机氮类、醛基水 溶液类、异噻唑及咪畔类等。其抗菌机理主要是与细菌和霉菌的细胞膜表面阴离子相结 合，或与硫基反应，破坏蛋白质和细胞膜的合成系统，从而抑制细菌和霉菌的繁殖，起 到杀菌、防腐和防霉的作用1 4 j 。 药物的抗菌活性，也就是药物活性，是指药物对病原体作用的强弱。一般可用体外 和体内试验两种方法来测定。尽管体外试验不能完全等同于药物的体内活性，但体外试 中北大学学位论文 验对于临床用药具有重要的指导意义【5 】。由于长时间使用一类药物会产生强烈的耐药性， 所以能研究出咔唑类化合物的抗菌活性将能减少这类情况，并能很好地为人类服务，对 现实生活具有实际的指导意义，研究结果将对咔唑类化合物的构效关系有初步的认识， 对此类化合物的药理活性有更进一步的补充，并能填补这类化合物作为药物的空白。 本文研究的目的即是用体外试验的方法来测定被测抗菌药物的抗菌活性，可以为 n 一杂环咔唑类化合物的药理活性及其它方面的研究提供理论依据，同时为新型抗菌药的 研究提供新的方向。 本文用常规n 烷基化反应，用哌嗪类化合物修饰咔唑( 或卤代咔唑) ，制备系列新 型n 哌嗪咔唑化合物，并进行抗菌活性测试。本研究对充实完善咔唑衍生物药效的系 统研究具有重要意义，对筛选出新型有药用价值药物，对缓解广泛存在的耐药性严重问 题具有重要的理论和实际意义。 1 2 本课题的国内外研究现状 咔唑是煤焦油产品之一，咔唑及其衍生物有着广泛的用途，是国内外精细化工和材 料科学研究热点之一，咔唑及其衍生物被广泛用于合成药物，颜料及光电材料等领域。 关于n 一烷基咔唑类化合物的研究，已经有一些文献报道。较有实用价值的合成法是在 氯苯中加热咔唑与固体氢氧化钾，使氯苯与生成的水共沸而除去，以获得较高浓度的咔 唑钾盐，再与烷基化试剂作用，即得较高收率的n 一烷基咔哗1 6 】。 越来越多的研究表明，由于咔唑独特的电子共轭系统及氮原子诱导效应使咔唑衍生物也 具有多种生物活性【7 】，如抗菌和抗病毒【8 - 1 0 l 、抗抑郁、消炎、抗惊厥等【1 1 1 2 】；有报道【协1 5 】 表明咔唑生物碱具有抗肿瘤、抗菌等生理活性。翟富民等也报道甲氧基咔唑类化合物具 有对h t - 2 9 及k b 肿瘤细胞具有较好的抑制作用【l6 1 。朱冰等报道吲哚咔唑类化合物则是 一类具有较好药学和生物活性的天然产物，具有广泛的生物学活性，如抗菌、降血压、 抑制血小板凝聚以及细胞毒性等【1 7 】。 李笃信等合成了一种多芳基化合物3 , 6 双( 二苯胺基) 一9 乙基咔唑，以n 一乙基咔哗代 替了苯或联苯母体，使得兀电子共轭效应增强【1 8 】。在合成方法中，采用先碘代后烷基化 的合成路线，不需要进行减压蒸馏就可以得到很纯的产物，简化了工艺。该化合物的结 2 中北大学学位论文 构经红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析等测试，证明是正确的。同时测试了它的荧光 光谱。 哌嗪是医药、农药、燃料等的重要中间体，有着广泛的应用领域，可以合成哌嗪磷 酸盐、氟哌定【1 9 1 、喹诺酮等，还可用于合成树脂、表面活性剂和染料等。哌嗪的某些衍 生物如n 甲基哌嗪、n - 乙基哌嗪、2 一甲基哌嗪分别是生产氧氟沙星、恩氟沙星、洛美沙 星的主要原料【2 0 1 。 国内外对于咔唑及其衍生物的研究已有一些报道。3 【4 ( 咪唑) 苯乙烯基 9 乙基咔哗 具有较好的平面性、良好的热稳定性和光学性质另外，其具有良好的配位性能，如果将 其与合适的无机盐进行超分子组装，还可以合成出热稳定性更好、综合性能更为优良的 无机一有机杂化材料【2 。蔡颖等人已经研究出咔唑生物碱h y - 1 对人慢性骨髓性红白血病 k 5 6 2 细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用，并阐明了其作用机制1 2 2 1 。而咔唑经过亚硝基化 后在醋酸溶液中用锌粉可还原得到9 氨基咔唑，后者在弱酸催化下与不同取代芳醛反应 1 2 引。合成了9 种新型的咔唑席夫碱，收率6 3 8 7 。采用红外光谱、核磁共振谱、质谱 和元素分析等测试技术确证了它们的结构。初步生物活性测试结果表明，目标化合物具 有较好的抗菌活性，其中化合物3 和化合物7 对测试菌种的抑菌率高于8 5 。另外有学者 从乔木山小桔g l y c o s r n i sa r b o r e a ( r o x b ) d c 的茎中分离出3 个新的咔哗生物碱和1 8 个已 知生物碱，研究得出了其中9 个生物碱的抗爱一巴病毒早期抗原( e b v e a ) 的活性【2 4 1 。 虽然国内外医药界有关于n 一烷基咔唑及其衍生物在医药和农药领域的研究报道较 少，但含氮杂环化合物由于其类似生物体内生物碱结构，对靶标具有高度的专一性，具 有极好的环境相容性，因此，此类结构新颖的杂环化合物同益成为医药界研究的热点。 如今咔唑在医药的研究发现逐渐引起广大研究人员的关注。大量含氮、氧及卤素 元素的杂环化合物表现出较好的生物活性和结构多样性，它们在合成天然化合物1 2 5 j 和设 计具有某种疗效的化合物中扮演着多功能合成砌块的重要角色。而哌嗪是医药、农药、 染料等行、l p 用的重要精细有机化工中间休。在医药工业中以哌嗪为原料可以合成二十多 个医药品种，主要用于合成氟哌酸、吡哌酸、环丙氟哌酸、氟啶酸等喹诺酮类药物，新 型高效降压药脉平宁、茶碱乙酸盐哌嗪、桂利嗪、西比灵，抗癌药物哌嗪基烷胺基的喹 啉和吡啶、治疗颠痫病的哌嗪雌甾酮硫酸盐、抗疟药物磷酸哌喹、常用的驱虫药乙二酸 3 中北大学学位论文 哌嗪、构哌嗪等。另外还可以用于合成高效表面活性剂、印染助荆、润滑油稳定剂、橡 胶助剂等。以哌嗪为基础可以衍生出众多非常有价值的系列哌嗪产品。 咔唑和其它杂环化合物均具有良好的抗菌生物活性，而且某些杂环化合物的有机结 合极大地增强了单个化合物的生物活性。多杂环化合物已成为医药的研发趋势，因此用 哌嗪杂环化合物修饰咔唑有可能获得抗菌活性良好的潜在药物和医药中间体。有文献报 道f 2 o 】已经成功合成了n 一烷基咔唑化合物如下：3 , 6 二溴9 ( 4 甲基苄基) 咔唑、9 - ( 4 一 溴苄基) 咔唑等。 1 3 本课题的研究内容 由于抗生素等药物的大量滥用使细菌通过病原体种属增加，病原体分布的变迁等途 径对抗生素等药物产生了严重的耐药性问题，新型抗耐药性抗菌药物的研发已经成为抗 生物的发展趋势。低分子量的含氮杂环化合物由于其类似生物体内生物碱结构，对靶标 具有高度的专一性，具有极好的环境相容性，因此结构新颖的杂环化合物日益成为医药 界研究的热点。哌嗪环是生理及药理非常重要的环系。哌嗪衍生物等杂环化合物也都有 较好的抗菌功效，是重要的抗菌药物中间体。本文拟合成的新型n 一哌嗪咔唑类化合物见 表1 1 ，具体研究内容如下： 表1 1 新型n 哌嗪咔唑类目标化合物 1 3 19 ( 2 ( 4 甲基哌嗪1 一基) 乙基) 一9 h 咔唑的合成 原料n 一甲基哌嗪与l ，2 ，二氯乙烷经n 烷基化反应合成n 甲基n ( 2 氯乙基) 哌嗪， 并通过正交实验得出较佳工艺条件；最后以咔哗和n - 甲基n ( 2 一氯乙基) 哌嗪为原料经 n 烷基化反应合成新化合物9 ( 2 一( 4 甲基哌嗪1 基) 乙基) 9 h 。咔唑，具体合成路线如下： 4 中北大学学位论文 。吗静c 卜吁c 文) 一c r l 3 + i - i c - ( 过量) ( 式1 1 ) 几 h 1 3 23 , 6 二溴- 9 ( 2 一( 4 - 甲基哌嗪一1 - 基) 乙基) 一9 h 咔唑的合成 ( 式1 2 ) 以咔唑和n 溴代丁二酰亚胺为原料经卤化反应合成3 , 6 二溴咔唑，通过正交实验确 定了硅胶法合成3 , 6 二溴咔唑的较佳反应条件；其次原料n 甲基哌嗪与1 ，2 一二氯乙烷经 n 烷基化反应合成n - 甲基_ n - ( 2 氯乙基) 哌嗪：最后原料3 , 6 一二溴咔唑与n 一甲基一n ( 2 - 氯乙基) 哌嗪经n - 烷基化反应合成新化合物3 , 6 一二溴- 9 一( 2 一( 4 一甲基哌嗪- 1 一基) 乙基) - 9 h - 咔 唑，具体合成路线【3 1 。5 】如下： 托呤& o 电一c 第二步合成路线同式1 1 h o h 几 一毗- n n 一吣 o | l 缪一文 缸矿脚 o ( 式1 3 ) 厂、 1 3 33 , 6 二氯- 9 ( 2 ( 4 甲基哌嗪- 1 一基) 乙基) - 9 h 一咔唑的合成 ( 式1 4 ) 以咔唑和n 氯代丁二酰亚胺为原料经卤化反应合成3 , 6 二氯咔哗，然后原料n 一甲 基哌嗪与】，2 二氯乙烷经n 烷基化反应合成n 一甲基n ( 2 氯乙基) 哌嗪：最后3 , 6 一二氯 5 中北大学学位论文 咔唑与n - 甲基- n - ( 2 - 氯乙基) 哌嗪通过n 一烷基化反应合成新化合物3 , 6 二氯9 ( 2 ( 4 甲基 哌嗪一1 - 基) 乙基) 9 h 咔唑，具体合成路线如下： h o 粤9 严一 k c a 1 1 o 第二步合成路线同式1 1 h h 1 3 4 抗菌活性研究 2 冷h 、 ( 式1 6 ) 对于合成的三种新型n 哌嗪咔唑类化合物，配制其一定浓度的溶液，比较其对大 肠杆菌的抗菌活性。第一步是利用纸碟法分别测定三种抗菌药物的抗菌活性，根据初步 试验结果( 即有无抗菌圈) 检查这三种抗菌药物是否有抗菌活性；第二步是根据试验结 果( 即抗菌圈的直径大小) 初步比较它们抗菌活性的大小。最后利用稀释法测定抗菌活 性较强的药物的最小抑菌浓度( m i c ) 。 6 中北大学学位论文 2 1n 烷基化反应原理 2 实验原理 本文中n 一甲基- n - ( 2 一氯乙基) 哌嗪、9 ( 2 一( 4 一甲基哌嗪1 一基) 乙基) 一9 h 咔唑、3 , 6 一二溴 一9 一( 2 一( 4 一甲基哌嗪- 1 - 基) 乙基) 一9 h - 咔唑和3 , 6 - 二氯9 一( 2 一( 4 甲基哌嗪1 基) 乙基) 9 h 一咔唑 的合成均是n 烷基化反应，n 烷基化反应原理具体如下： 2 1 1n 烷基化反应概述 氨、脂肪族或芳香族氨类氨基中的氢原子被烷基取代，或者通过加成而在氮原子上 引入烷基的反应都称为烷基化反应。其反应通式如下： n h 3 + r - z r n h 2 + h z r n h 2 + r _ z _ r n h r + h z r n h r + 肛z _ r n r 2 + h z 式中r z 代表烷基化剂，包括醇，卤烷，酯等化合物； r 代表烷基，z 代表o h ，c 1 ，o s 0 3 h 等基团。 n 烷基化剂的种类很多，常用的有：醇和醚，卤烷，酯，环氧化合物，烯烃衍生物 和醛、酮。本文采用卤代烷为烷基化剂与3 , 6 二溴咔唑经傅克烷基化反应合成一系列咔 唑n 烷基化产物，n 烷基化反应是咔哗氮原子上的亲电取代反应【3 6 】，总反应方程式如 下： b r i h k o h r x b r n l r b r + h x ( 式2 1 ) 用卤烷进行的胺类烷基化反应是不可逆的，反应中还有卤化氢释放出，它会使胺类 形成盐，便难于再烷基化，所以反应时要加入一定量的碱性试剂，以中和卤化氢，使胺 类能充分反应。 7 中北大学学位论文 2 1 2n 烷基化反应的影响因素 ( 1 ) 被烷基化物的结构n 烷基化反应属于氮原子上亲电取代反应，所以当芳环 上有给电子取代基时，烷基化反应就容易进行；反之当芳环上有吸电子取代基时，反应 就较难。故当咔唑环上连有如n 0 2 ，b r 强吸电子时，使咔唑环上n 原子的电子云密度 降低，使得氮负离子的稳定性减弱，不利于烷基化反应的进行。 ( 2 ) 烷基化剂的结构最常用的烷基化剂有醇和醚、卤烷和酯，它们都是与氮上 的氢原子发生取代反应。其反应活性顺序为：卤烷 醇和醚 酯。对常用的卤烷，分子 量小的卤烷的反应活性比分子量大的卤烷更强些，如果烷基相同，则不同卤烷的反应活 性由大到小的顺序为：r i r b r r c i r f 。因此为了在胺中引入长碳链烷基，有时就 要选用溴烷。碘烷的价格较贵，只限于实验室使用。如果卤素相同，则伯卤烷的反应最 好仲卤烷次之，而叔卤烷常常会发生严重的消除反应，生成大量的烯烃，因此不宜直接 采用叔卤烷，以防止发生消除副反应。 芳香族卤代烃的反应活性较卤烷要差，烷基化反应较难进行，往往要在强烈的反应 条件( 高温，催化剂) 下或在芳香环上有其它活化取代基存在时，方能顺利进行。此时 常用的是铜盐。当芳香族卤代烃的邻位或对位有强烈吸电子取代基时，则烷基化还是比 较容易发生的。故当苄基的苯环上里连有如- n 0 2 ，x 等强吸电子取代基时，使苯环上 相连的碳原子的电子云密度降低，使正碳离子的正电荷增加，有利于烷基化反应的进行。 相反，当苄基的苯环上里连有给电子基如叔丁基时，使苯环上相连的碳原子的电子云密 度增加，使正碳离子的正电荷减少，使得烷基化反应在强烈的反应条件下才能进行。 ( 3 ) 温度温度对于n 烷基化反应也是十分重要的。以氯代烷为烷基化剂的咔唑 n 一烷基化反应是放热反应，温度升高促使反应向吸热反应方向进行，但同时f 反应和副 反应的反应速度同时增大，降低反应的选择性，使目标产物产率降低；降低温度反应向 吸热反应方向进行，但是温度降低，反应速度减慢，使反应时间延长，所以烷基化反应 应选择最佳的反应温度。 ( 4 ) 添加剂用卤烷进行的胺类烷基化反应是不可逆的，反应中还有卤化氢释放 出，它会使胺类形成盐，便难于再烷基化，所以反应时要加入一定量的碱性试剂( 如氢 氧化钠、碳酸钠、氢氧化钙等) ，以中和卤化氢，使胺类能充分反应p 。 8 中北大学学位论文 2 2 卤代反应原理 本文中3 , 6 二溴咔唑和3 , 6 二氯咔唑的合成均是卤代反应，卤代反应原理如下： 向有机分子中引入卤素原子以制备卤代烃，这个过程叫做卤代反应。卤代烃不仅是 重要的有机合成中间体，也是常用的有机溶剂。从卤代烃可以衍生出许多有应用价值的 化合物，如醇、酚、醚、胺、醛、酮、酸等。因此卤化反应在有机合成中应用十分广泛。 根据卤代烃分子中烃基结构的不同，制备的方法和所用的卤化剂也有差异。如脂肪 烃卤代物可用卤化氢与醇反应而制得，也可以用卤素分子与脂肪烃在光照条件下进行自 由基取代反应而获得。芳烃卤代物可以用氯、溴作卤化剂，在铁粉或相应的三卤化铁催 化下与芳烃发生亲电取代而制得。 + b r 2 + h b r ( 式2 2 ) 由于氟与芳烃的直接反应过于激烈甚至会导致芳烃分解，因此，氟代芳烃通常是由 相应的芳胺经重氮化、桑德迈耶( s a n d m e y e r ) 反应来制备。如果直接用碘与芳烃作用， 虽然可以获得碘代芳烃，但由于同时伴生的碘化氢对碘代芳烃具有还原作用，使反应具 有可逆性。如： a r h + 1 2 斗a r i + h i ( 式2 3 ) 显然，若向反应体系中添加氧化剂如浓硫酸或硝酸，就能使碘代反应正向移动。若 以卤代烃作为合成中间体，在卤代烃的实验室制备过程中，以选择溴化最为适宜，因为 溴在室温下为液体，易于操作。 9 中北大学学位论文 39 ( 2 一( 4 - 甲基哌嗪1 一基) 乙基) 9 h 一咔唑的合成研究 3 1 实验仪器与药品 实验所需的药品及试剂如表3 1 所示。 表3 1 药品一览表 实验所需的仪器如表3 2 所示。 表3 2 仪器一览表 l o 中北大学学位论文 3 2 实验内容 3 2 1n - 甲基- n 7 一( 2 - 氯乙基) 哌嗪的合成 n 一甲基n 一( 2 一氯乙基) 哌嗪的合成有两种路线分别为： 路线一，以1 一溴一2 氯乙烷为烷化试剂与原料n 甲基哌嗪反应生成n 甲基一n ( 2 氯 乙基) 哌嗪( 即1 溴2 氯乙烷法【3 8 1 ) ，主要反应式如下： c i h 3 二) + c l c h 2 c h 2 b r c h 3 l n i +hb 一j n l c h 2 c h 2 c ! ( 式3 1 ) 路线二，以1 ，2 - 二氯乙烷为烷化试剂与原料n 甲基哌嗪反应生成n 甲基n7 ( 2 氯乙 基) 哌嗪( 即1 ，2 二氯乙烷法) 主要反应式如下： c i h 3 二 c i c t l 2 c i | 2 c i c h l i 。 n i+hci n i c h 2 c h 2 c ! ( 式3 2 ) 1 ) 1 溴- 2 一氯乙烷法合成n 甲基n 一( 2 - 氯乙基) 哌嗪 具体实验步骤如下： 称取2 9n a o h ，量取4 2 5 m l 水，配置成4 5 n a o h 溶液。在装有搅拌器的三口烧 瓶中加入8 5 m l l 一溴2 氯乙烷、5 5 m ln 甲基哌嗪和2 0 m l 丙酮，最后将上面配置好的 4 5 的n a o h 溶液也加入到三口烧瓶中。控制温度室温即2 5 ，开动搅拌，反应9 h 。 停止反应，将反应液减压蒸馏，直至蒸到只剩固体为止。用丙酮溶解蒸馏瓶中的固体， 过滤，收集滤液。减压蒸馏蒸去少量丙酮，最后将剩余的液体倒入无水乙醇中，静置， 有晶体析出，减压抽滤，得白色针状晶体，称重3 5 1 9 ，收率为4 3 2 。 工艺流程图见图3 1 。 中北大学学位论文 l4 5 的n a o h 溶液1 溴2 一氯乙烷室温 j 丙酮n 甲基哌嗪 搅拌9 h 减压蒸馏 图3 1n 一甲基一n ( 2 一氯乙基) 哌嗪的合成工艺流程图( 一) 2 ) 1 ，2 一二氯乙烷法合成n 甲基n7 ( 2 氯乙基) 哌嗪 具体实验步骤如下： 在装有搅拌器的三口烧瓶中，加入2 5 9k o h 和1 0 m ld m f ，室温下搅拌2 0 m i n ， 加入8 5 m l l ，2 二氯乙烷，升温至6 0 ，量取5 5 m l n 甲基哌嗪和1 5 m ld m f ，在搅拌 条件下由恒压漏斗将其混合液缓慢加入到三口烧瓶中。滴完后将反应混合物在6 0 c 下反 应6 h 。停止反应，减压抽滤，收集滤液并进行减压蒸馏，直至蒸干。用丙酮溶解蒸干的 固体，再次抽滤，将滤液放置一天后，倒入无水乙醇中，有白色针状的晶体析出，抽滤， 乙醇洗涤数次得精品。将晶体干燥，得白色针状晶体，称重为2 8 1 9 ，收率为3 4 6 。 工艺流程图见图3 2 。 反府6 h j 骂臣亟口旦型塑型臣四 掣鲨园竺耄叵丑三兰写圈 并放置一天 图3 2n 甲基n7 ( 2 氯乙基) 哌嗪的合成i ：艺流程图( 二) 1 2 中北大学学位论文 3 2 29 ( 2 一( 4 - 甲基哌嗪一1 基) 乙基) - 9 h 咔唑的合成 反应方程式同式1 2 。 具体实验步骤如下： 在三口烧瓶中加入l g k o h 和1 0 m l d m f ，开动搅拌器在室温下搅拌2 0 m i n ，加入 o 5 8 9 ( 3 5 m m 0 1 ) 咔唑继续搅拌2 0 m i n ，将0 5 7 9 ( 3 5 m m 0 1 ) n 甲基n ( 2 氯乙基) 哌嗪溶在 1 0 m l d m f 中，搅拌下由恒压漏斗缓慢加入到反应器中，滴加完毕后，在室温下保持反 应6 h ，停止反应，将反应液倒入冷水中，静置，减压抽滤，用冷水洗涤数次直到p h = 7 ， 抽滤，得白色粉末状物质即粗产品，干燥，无水乙醇重结晶，有白色针状晶体析出，减 压抽滤，得纯产品，称重0 4 8 9 ，收率为4 6 8 1 。 工艺流程图见图3 3 。 k o hl 室温 室温 加入溶有n 甲基n ( 2 氯 l il d m f搅拌2 0 m 盈 加入咔唑 l 搅拌2 0 m i i 乙基) 哌嗪的d m f 溶液 一 广 3 3 结果与讨论 图3 39 - ( 2 一( 4 甲基哌嗪- l 一基) 乙基) - 9 h - 咔唑的合成i ：艺流稃图 3 3 1n 甲基一n ( 2 氯乙基) 哌嗪的表征 1 ) 熔点 熔点是固体物质的固液两态在一个大气压力下达到平衡时的温度。纯净的固体化合 物一般都有固定的熔点，固液两相之间的变化非常敏锐，从初熔到全熔的温度范围( 程 熔距或熔程) 一般不超过o 5 。c 1 ( 液晶除外) 。当混有杂质时，熔点就有显著的变化， 熔点降低，熔程增长。因此通过测定熔点，可以鉴别未知的固态化合物和判断化合物的 1 3 中北大学学位论文 纯度【3 9 1 。n 一甲基n ( 2 氯乙基) 哌嗪的熔程为1 4 1 1 4 2 。c ，熔程范围较窄，产品纯净。 2 ) 红外光谱( i r ) 采用a n a l e c 傅立叶红外光谱仪对提纯后的n 甲基n ( 2 氯乙基) 哌嗪进行测试分 析，取谱图见图3 4 。 图3 4n - 甲基一n ( 2 - 氯乙基) 哌嗪的i r 谱图 通过对图3 4 分析【4 0 】得出3 4 3 3 c m j 处的吸收带可能是乙醇中缔合态的o h 伸缩振动 影响的结果；3 0 0 0 c m 。1 2 8 0 0 c m 之间的四个吸收峰是c h 键的伸缩振动；1 5 9 6 c m _ 处 的吸收峰是c c 骨架振动。1 4 2 6 c m o 附近的吸收峰是c h 3 与杂原子n 相连时的伸缩振 动：1 3 3 4 c m j 出的吸收峰是c - n 键的振动，表明n 甲基哌嗪上引入了氯乙基。8 1 3 c m 一、 1 1 5 9 c m o 两个吸收峰是哌嗪的c = c 骨架振动；7 2 3 c m 1 处的吸收带是c c l 键的伸缩振动。 综合分析得出，所得产品是n 甲基n - ( 2 氯乙基) 哌嗪。 3 3 29 一( 2 ( 4 甲基哌嗪一1 - 基) 乙基) 9 h 一咔唑的表征 1 ) 熔点 9 ( 2 ( 4 甲基哌嗪1 基) 乙基) 9 h 咔唑的熔程为1 6 1 。c - 1 6 2 。c ，熔程范围较窄，产品 纯净。 2 ) 红外光谱( i r ) 1 4 中北大学学位论文 采用a n a l e c 傅立叶红外光谱仪对提纯后的9 - ( 2 ( 4 甲基哌嗪一l