2型糖尿病治疗新药物.ppt

2型糖尿病治疗新药物,糖尿病的发病率越来越高,2002年全国营养调查（18岁以上人口）,采用多阶段分层整群随机抽样法，共测定18岁以上人群血糖52416人，糖尿病诊断参照1999年国际糖尿病联盟标准,李立明,等.中华流行病学杂志,2005,26:478-484.,我国大城市20岁以上人群糖尿病患病率已达6.37%,2007年6月2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患病率已达到9.7%!,患病率（%）,WenyingYang,NEJM2010;362:1090-101,中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高,患病率（）,中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.19912000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析.中国医学科学院学报2002;24:447-51.,中国2型糖尿病患者HbA1c达标率,中国糖尿病健康管理调查2004华北、华南、华东、华西和东北5个地区49家市级中心医院参与分析的患者2248例,中国糖尿病健康管理调查2006中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者参与分析的患者2702例,PanCY.CurMedResOpin.2009;25:39-45,潘长玉等中华内分泌代谢杂志20:420-424,2004,达标率（%）,25.9%,29.5%,44.6%,0,10%,20%,30%,40%,50%,7.5%,达标率（%）,26.8%,28.3%,0,10%,20%,30%,40%,50%,6.5%,8%,41.1%,平均HbA1c：7.6%,平均HbA1c：7.7%,UKPDS：糖尿病相关并发症与HbA1c,HbA1c每降低1%,危险降低(P.0001),1%,糖尿病相关死亡,心肌梗死,微血管并发症,截肢或因为外周动脉疾病死亡,相对危险,N=3642,UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged5054yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.StrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405412.,2型糖尿病的病理生理缺陷,胰高血糖素（a细胞）,肝脏中葡萄糖产生,肌肉、脂肪摄取葡萄糖,胰岛素抵抗,高血糖,肝脏,胰腺,脂肪,肌肉,肝脏,胰岛素（细胞）,各类药物降糖疗效,NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008,双胍类：二甲双胍,优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS),缺点乳酸酸中毒胃肠道反应达到50%不耐受达到4%禁忌症：肾功能损害心衰需要药物治疗缺氧状态,肾功能不全,二甲双胍以原形由肾脏排泄,二甲双胍在体内聚集,乳酸性酸中毒,肾功能不全患者禁用二甲双胍,二甲双胍,胰岛素增敏剂通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPAR受体来提高胰岛素的敏感性改善细胞功能单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益,噻唑烷二酮增敏剂类,PPAR激动剂,基因转录,PPAR,RXR,蛋白合成,噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制,增加对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放,属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体,调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关,噻唑烷二酮类：生物效应,加速脂肪细胞分化增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）TNF-a表达减少不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂,TZD的不良反应水钠潴留,水钠潴留,水肿和体重增加加重心衰风险,与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！,血管扩张,机制不明,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道,胰岛素促泌剂发展历程,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世纪50年代开始用于临床,20世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代初期用于临床,20世纪90年代后期开始用于临床,非SU胰岛素促泌剂,胰岛素促泌剂：磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物,增加基础/餐后胰岛素水平依靠细胞功能减少糖化血红蛋白1%-2%用量磺脲类：12次/天格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天体重增加、过敏、低血糖,磺脲类药物,禁忌症已知对该药物有低血糖反应DKA(酮症酸中毒)1型糖尿病推荐的剂量范围格列美脲：1-4mgQD格列吡嗪控释片：5-20mgQD格列苯脲：1.25-10mgQD或分次给药调整剂量如有需要每周一次(取决于作用机制),不同长效制剂（一天一次）的剂型特点,基质剂型惰性基质亲脂基质亲水基质,表壳剂型不溶解表层可渗透表层,动力渗透系统由动力泵控制的释放系统,药物恒定释放,药物可调节释放,药物延迟释放,普通长效制剂,半衰期长；有活性代谢产物,有效血药浓度维持时间延长,持续释放剂型（缓释或控释制剂）,促分泌剂与SUR1/Kir6.2的作用,瑞格列奈,格列本脲格列美脲,D860格列齐特那格列奈格列吡脲米格列奈,B,T,磺脲类药物的药理作用共性,通过胞吐分泌胰岛素,去极化,KATP通道关闭,通道打开,Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919,葡萄糖,瑞格列奈,适应症单一疗法联合其他口服药治疗用法用量药片规格：0.5、1、2mg餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始剂量未使用过口服药：每餐前0.5mg使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg1-2周可见最大药效,那格列奈,D-苯丙氨酸衍生物刺激细胞分泌胰岛素迅速持续时间短依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,a糖苷酶抑制剂,延迟CHO消化、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃肠胀气肝酶升高（少见）DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡,口服降糖药无法避免的继发失效,年度损失（%yr）,通过体内平衡评估（HOMA-B）基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值KahnSEetal.NEngljMed.2006;355;2427-2443,2型糖尿病的病理生理挑战,肝脏葡萄糖生成增加,胰高血糖素分泌增加,胰岛素抵抗,受损的肠促胰岛素效应,1.GLP-1分泌减少2.受损的GIP反应,胃排空率增加,胰岛素和胰淀素分泌减少,“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”IncretinIntestineSecretionInsulin,Creutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.,新的治疗方法Incretin,肠促胰岛激素,肠促胰岛激素效应,Naucketal.Diabetologia1986;29:4652,IR-胰岛素（mU/l）,80,60,40,20,10,5,60,120,180,0,*,*,*,*,*,*,时间（分）,肠促胰岛激素作用,胰岛素效应,血浆葡萄糖（mmol/l）,10,5,60,120,180,10,时间（分）,5,0,15,血浆葡萄糖,口服糖负荷（50g/400ml）,静脉葡萄糖输注,虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注,90,0,180,270,血浆葡萄糖（mg/dl）,*,*p0.05。8例健康志愿者,肠促胰岛激素:GLP-1和GIP,由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1,GIP,GLP-1=胰高糖素样肽1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare2003;26:29292940;AhrnBCurrDiabRep2003;3:365372;DruckerDJGastroenterology2002;122:531544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:51495158;TrmperAetalMolEndocrinol2001;15:15591570;TrmperAetalJEndocrinol2002;174:233246.,GLP-1(DPP-4抑制剂)的作用机制,活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放,餐前及餐后葡萄糖水平,摄食,胰高血糖素(GLP-1),肝糖生成,胃肠道,DPP-4酶,失活的GLP-1,X,DPP-4inhibitor,肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素(GLP-1GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.,DPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,BetacellsAlphacells,外周组织对葡萄的摄取,GLP-1:葡萄糖依赖性调节糖尿病患者胰岛素和胰高糖素水平的作用,葡萄糖,胰高糖素,当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱,当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱,*P0.052型糖尿病患者（N=10）,mmol/L,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,50,mg/dL,pmol/L,250,200,150,100,50,40,30,20,10,0,mU/L,注射,时间,pmol/L,20,15,10,5,0,60,120,180,240,pmol/L,20,15,10,5,胰岛素,2.5,0,0,0,0,0,NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741744,30,Ca2+,胰岛素分泌颗粒,葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,ATP,Na+,K+,K+,葡萄糖,GLUT2,Ca2+,Ca2+,Ca2+,电压依赖性Ca2+通道,KIR,Vm,胰腺细胞,葡萄糖激酶Km=7-9mM,GLP-1,Time,min,IRInsulin,mU/L,180,60,120,0,健康对照(n=8),2型糖尿病患者(n=14),Time,min,IRInsulin,mU/L,180,60,120,0,口服糖负荷,静脉葡萄糖输注,正常的肠促胰岛激素效应,减弱的肠促胰岛激素效应,IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:4652.Copyright1986Springer-Verlag.VilsbllT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357366.,2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱,GLP-1在人体中作用,当摄取食物时。,刺激胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,减缓胃排空,改善胰岛素敏感性,减少食物摄取,长期影响动物实验证明：促进细胞增殖和维持细胞功能,肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活,DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87100;AhrnBCurrDiabRep2003;3:365372.,肠道GLP-1GIP释放,无活性GLP-1GIP,进餐,活性GLP-1GIP,DPP-4酶抑制剂,DPP-4酶,GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟,DPP-4酶抑制剂的特性,口服治疗内源性的GLP-1水平随进食短暂增加DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用胰岛素释放具有血糖依耐性减少肝糖生成提高外周组织葡萄糖利用饱腹感细胞的保护/再生/恢复,1.1%,基于肠促胰岛激素的治疗对实验动物胰岛细胞量的影响,非糖尿病对照,H55:1695-1704,细胞功能随着时间推移呈进行性下降,ADA/EASD2008共识2型糖尿病治疗流程图,DiabetesCare2008,31(12),正常胰岛素分泌模式,早餐,午餐,晚餐,餐时胰岛素分泌,持续的基础胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生；水平几乎保持不变；全天约占总量的50%餐时胰岛素分泌，促进葡萄糖的利用和储存，并抑制肝