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硕士论文4 - 三氟甲基烟酸及其衍生物的合成研究 摘要 4 三氟甲基烟酸是含三氟甲基芳香化合物，具有独特的生物活性，它可以作为制备 其他农药或医药的前体物质。而它的衍生物4 三氟甲基烟酰胺类化合物也有着重要的用 途，可以作为杀虫剂的有效成分，更有效的杀死害虫并能保护动物免受杀虫剂危害，同 时也克服了虫类对其他农药具有抗药性的难题。因此，研究4 三氟甲基烟酸及其衍生物 的合成工艺具有重大实用价值。本文主要通过查阅有关文献及分析主要反应机理，设计 了4 三氟甲基烟酸及其衍生物的可行的合成方法。 4 三氟甲基烟酸的合成路线方法为：以三氟乙酸酐和乙烯基乙醚为原料，在链上引 入三氟甲基基团，再经过氨基化，缩合反应，最后成环水解得到目标产物4 三氟甲基烟 酸。在此基础上，还合成了4 三氟甲基烟酸的两个衍生物：4 三氟甲基烟酰胺、n 一苄基 4 三氟甲基烟酰胺。合成过程中对各步进行了工艺优化，通过设计单因素实验，找到了 反应的最佳条件，如溶剂、时间、投料比等，使得产品收率有了较大的提高。最后，对 4 三氟甲基烟酸的应用及进一步研究给予展望。 每步反应的产品可以通过熔点测定、红外、质谱、核磁等分析手段进行结构表征， 结果表明所得的产物均符合目标产物，从而证明了采用含三氟甲基砌块的方法合成4 三氟甲基烟酸的路线方案的切实可行性。 关键词：4 三氟甲基烟酸、4 三氟甲基烟酰胺、合成、机理、结构表征 硕士论文 a b s t r a c t 4 - t r i f l u o r o m e t h y l n i c o t i n i ca c i di su s e f u la sa l la c t i v ei n g r e d i e n tf o ra g r i c u l t u r a lc h e m i c a l s a n da sap r e c u r s o rf o rp r o d u c t i o no fa g r i c u l t u r a lc h e m i c a l so rp h a r m a c e u t i c a l s i na d d i t i o n ， n i c o t i n a m i d ec o m p o u n d sd e r i v e df r o m4 - t f i f l u o r o m e t h y l n i c o t i n i ca c i da r eu s e f u la sa c t i v e i n g r e d i e n t sf o rp e s t i c i d e s t h e ya r em o r ee f f e c t i v ea g a i n s tp e s t sa n dt h u sa b l et op r o t e c tf i s h ， s h e l l f i s ha n dd o m e s t i ca n i m a l sf r o mt h eh a r m f u l n e s so fp e s t i c i d e ，w h i c ho v e r c o m et h eh a r d p r o b l e mo ft h er e s i s t a n c eo fp e s t st oo t h e rp e s t i c i d e t h e r e f o r e ，r e s e a r c ho ns y n t h e s i so f 4 - t r i f l u o r o m e t h y l n i c o t i n i ca c i da n di t sd e r i v a t i v e si so fg r e a tp r a c t i c a lv a l u e a c c o r d i n gt ot h er e f e r e n c ea n dm e c h a n i s ma n a l y s i s ，s e v e r a lp o s s i b l es y n t h e s i sm e t h o d s w e r ed e s i g n e di nt h i sd i s s e r t a t i o n a f t e raf u l le v a l u a t i o n ，ab e s ts y n t h e t i cr o u t ew a s d e t e r m i n e d s t a r t i n gf r o me t h y l v i n y l e t h e ra n dt r i f l u o r o a c e t i ca n h y d r i d e ，p u l l i n gt h e t r i f l u o r o m e t h y li nt h ec h a i n ，t h e nt h r o u g ha m i n a t i o n ，c o n d e n s a t i o nr e a c t i o n ，r i n gc l o s u r ea n d h y d r o l y s i s ，4 - t r i f l u o r o m e t h y l n i c o t i n i ca c i dw a so b t a i n e d o nt h i sb a s i s ，i t st w od e r i v a t i v e s 4 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) n i c o t i n a m i d e a n d n - b e n z y l - - 4 - - t r i f l u o r o m e t h y l - - 3 - - p y r i d i n e c a r b o x a m i d e w e r ea l s os y n t h e s i z e d e a c hs t e pw a so p t i m i z e dd u r i n gs y n t h e s i sp r o c e s s e sa n ds i n g l ef a c t o re x p e r i m e n t sw e r e c a r r i e do u tt od e t e r m i n et h em o s te f f e c t i v ec o n d i t i o n ss u c ha s - s o l v e n t ，t i m e ，m a t e r i a lr a t i oa n d s oo n f i n a l l y , t h ep r o s p e c to ft h ea p p l i c a t i o na n df u r t h e rr e s e a r c ho f4 - t r i f l u o r o m e t h y l n i c o t i n i ca c i dw a sg i v e n e a c hi n t e r m e d i a t ew a sc h a r a c t e r i z e db yt h em e l t i n gp o i n td e t e r m i n a t i o n ，i r ，m s ，n m r t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e yw e r ei nl i n ew i t ht h et a r g e tp r o d u c t s ，w h i c hv e r i f i e dt h er o u t eo f s y n t h e s i so f4 - t r i f l u o r o m e t h y l n i c o t i n i ca c i dt ob ee f f i c i e n t k e y w o r d s ：4 - t r i f l u o r o m e t h y l n i c o t i n i ca c i d ，4 - ( t f i f l u o r o m e t h y l ) n i c o t i n a m i d e ，s y n t h e s i s ， m e c h a n i s m ，s t r u c t u r a lc h a r a c t e r i z a t i o n i i 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：主i 塑z 叫。年6 月彬日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 彤 研究生签名：垂i 望少p 年6 月哆日 硕士论文4 - 三氟甲基烟酸及其衍生物的合成研究 1 绪论 1 1 烟酸烟酰胺简介 1 1 1 烟酸和烟酰胺的性质 烟酸属于吡啶类衍生物，它的化学名称是3 吡啶甲酸，又名尼古丁酸、尼克酸或烟 碱酸，简称v b s 、v p p 或n a 。其英文名称是3 - p y r i d i n e c a r b o x y l i ca c i d ，n i c o t i n i ca c i d 。 烟酸为白色针状或微黄色的结晶或粉末，它的分子量为1 2 3 1 1 ，熔点2 3 6 - - - 2 3 7 ， 比重1 4 7 3 ，无臭，略带酸味，可以溶解于水，易溶解于沸水、沸乙醇、氯仿和碱液中， 不溶解于乙醚。烟酸没有吸湿性，在空气中稳定，毒性微，l d 5 0 = 5 0 0 0 - - - 7 0 0 0 m g k g 。 烟酰胺学名为吡啶3 甲酰胺，又名尼克酰胺、烟碱酰胺，简称为v b 3 或n s a ，英 文名为n i c o t i n a m i d e 。 烟酰胺为白色针状结晶或粉末，它的分子量为1 2 2 1 3 ，熔点为1 2 9 - 1 3 1 ，比重为 1 4 0 ，易溶解于水、醇和甘油，无臭，有苦味，微毒，l d 5 0 【1 2 1 = 2 5 0 0 3 5 0 0 m g k g 。烟 酸和烟酰胺的结构式如图1 1 ，1 2 所示。 c o o h c o n h 2 图1 1 烟酸的结构式图1 2 烟酰胺的结构式 1 1 2 烟酸及其衍生物的应用 ( 1 ) 用于食品和饲料添加剂 烟酸是维生素b 族中最稳定的维生素 3 a , 5 1 ，具有广泛的生理活性。烟酸和烟酸胺是 人体和动物体内不可缺少的营养成分，是构成辅酶的重要成分。它们在机体的细胞中对 碳水化合物，脂肪和蛋白质等的供能代谢起着非常重要的作用【6 】，它们参与机体组织的 氧化还原过程，可以促进新陈代谢和扩张血管，并且能够保护皮肤中的胶原纤维和消化 器官正常功能。烟酸可以用于治疗皮肤病、动脉硬化以及末梢神经血管痉挛等病症【7 ，8 】。 研究表明，人体每天所需的烟酸或烟酸胺的与所消耗的蛋白质有关。在饲料中，如 果添加烟酸可以促进动物健康生长。另外，给产蛋鸡喂食含烟酸的饲料，可提高产蛋率， 且鸡蛋中也含少量烟酸，用这种蛋孵小鸡，孵出率及成活率也副9 j 。因此，烟酸和烟酰 胺是重要的食品和饲料添加剂。 ( 2 ) 用于医药及医药中间体【1 0 ，l l 】 烟酸可以用于治疗皮肤病、动脉硬化以及末梢神经血管痉挛等病症，还具有扩张血 1 绪论 硕士论文 管、降低血清胆固醇及甘油三酯浓度的作用。利用烟酸可以合成多种酰胺类和酯类衍生 物，它们在医学上有着重要的用途。如烟酰胺可用于治疗口腔炎症，防止口臭，还可用 于治疗糙皮病、皮炎以及肝脏疾病，并能促进消化系统的健康，减轻胃肠障碍预防和缓 解严重的偏头疼；烟酰羟甲胺是用来保肝利胆抑菌的良药；烟酰苯甲胺是高效血螺药物， 用于防治血吸虫病；尼克杀米可用于治疗呼吸及循环系统衰竭症；灭脂灵、烟酸肌醇可 用于治疗高血脂；烟酸与三羟基甲胺合成物可治疗循环系统失调、维生素b 缺乏症、舌 炎、高血压等病症；以烟酸与二乙胺缩合制得的可拉明，是一种中枢兴奋药，也用作麻 醉剂及中枢抑制剂等。烟酸是合成这些药物不可缺少的原料。 杨景信等【1 2 】对烟酸一洛伐他汀双层缓释片的生产工艺展开研究。洛伐他汀主要用于 调节血脂和预防冠心病，以洛伐他汀为常释部分，烟酸为缓释部分制成双层缓释片，可 增强其降血脂作用和减少用药次数。 某些以含氟砌块合成的烟酸类衍生物在医药领域也有重要的应用。如4 三氟甲基烟 酸可以作为农药中独特的活性成分或作为制备其他农药或医药的前体物质。由于三氟甲 基引入吡啶环上，会导致其生物活性、脂溶性、稳定性等大幅度增强，所以，4 三氟甲 基烟酸具有独特的作用和优良的性能。另外，其衍生物4 三氟甲基烟酰胺类化合物可作 为杀虫剂的有效成分，能够更有效的杀死害虫并能保护鱼、虾、贝类以及家畜类动物不 受杀虫剂的危害。 ( 3 ) 用于其它领域 上世纪9 0 年代，烟酸已在染料工业中的应用受到重视，成为合成多种活性染料和 偶氮染料的中间体。烟酸和一些溶剂、化学物混合还可配成头发生长剂；烟酸还是重要 的化工助剂和缓湿剂，优良的电镀光亮添加剂 1 3 a 4 和生化剂，主要用于镀锌、镉、钯等 金属。在食品工业中，可作去味剂或保湿剂，在蔬菜保存中是保鲜剂。 1 1 3 烟酸及其衍生物的国内外研究概况及发展趋势1 1 5 i 烟酸最先是在1 9 1 3 年，由芬克从米糠中提取出来，并于1 9 4 1 年由麦克尔文和戈斯 等人合成成功。烟酰胺最早是在1 9 3 5 年，由沃伯格等人从动物红细胞分离出的辅酶中 获得，并于2 0 世纪4 0 年代开始工业化生产。目前全世界烟酸和烟酰胺基本是由以3 一 甲基吡啶为原料，经氧化而得【l6 1 。烟酰胺则由烟酸与氨作用后电解脱水而成。 国外从上世纪5 0 年代起，就采用工业方法大批量生产烟酸和其衍生物烟酰胺。人 们生活水平的提高和动物饲料产品的需求增长也促进了全球烟酸烟酰胺的快速发展。有 数据显示，2 0 0 7 年全球吡啶总产量的3 5 以上都是用来满足烟酰胺烟酸的生产消耗， 预计2 0 1 2 年还将保持这个比例。目前，全球生产烟酸烟酰胺规模和产量较大的企业有 瑞士的龙沙、美国的凡特鲁斯、印度吉友联公司。其中龙沙公司几十年来一直是世界最 大的烟酸和烟酰胺生产企业，目前其产能近3 万讹，约占世界总产能的5 0 【1 7 l 。我国 2 硕士论文 4 三氟甲基烟酸及其衍生物的合成研究 自2 0 世纪7 0 年代开始生产烟酸，生产的烟酸主要用于医药。目前，国内生产烟酸多采 用烟腈水解，该生产工艺落后，成本较蒯1 8 】。此外也有厂家采用3 甲基吡啶直接氧化法， 但3 甲基吡啶也靠进口，成本高，竞争能力较差 1 9 j 。 烟酰胺、尼克杀米和灭脂灵等化合物是目前应用于生产实践最多的烟酸衍生物。近 来，国内仍然处于烟酸的大规模生产的开发中，对烟酸衍生物的开发和研制还比较少。 现阶段的发展目标就是开发和研制新的烟酸衍生物的合成路线，寻找更有潜力的工艺路 线，合成效果很好的医药、染料、食品添加剂等精细化工产品。 1 2 含氟芳香化合物的生物活性 1 2 1 氟化学概述 含氟化合物是精细化工领域增长最为迅速的化学品之一，在化学、化工、材料、农 药、医药等领域有广泛的应用，具有广阔的发展前途和强大的生命力。由于自然界中几 乎不存在有机氟化物，因此对于人工合成来说这是一个地地道道的的化学新领域，也是 有机化学家创造历史的机会。1 8 9 6 年，s w a r t s 等合成了一氟乙酸乙酯，由此揭开了有机 氟化学的序幕。2 0 世纪3 0 年代，含氟制冷剂得以合成。1 9 3 8 年，美国杜邦公司的p l u n k e r 等首次发现了含氟聚合物一聚四氟乙烯( p t f e ) ，标志着含氟聚合物的开端。始于1 9 4 1 年的曼哈顿计划( 核武器的研制) 推动了有机氟化学的发展和有机氟化合物在国防军工 领域的应用。1 9 5 4 年，j f r i e d 成功合成了a 氟化酸酯可的松，并证实了该化合物比相 应的酯酸可的松作为糖皮质激素消炎活性高1 0 1 2 倍以上，第一次向人们展示了向分子 的特点位置引入氟原子可提高其生物活性。1 9 5 7 年，5 氟嘧啶的合成实现了癌症治疗的 历史性突破，再次证实了引进氟原子的优越性【2 0 | 。从那时起，化学家们开始认识到将氟 原子引入到有机分子中的特点位置可使其生物活性发生意想不到的变化，这为生物活性 含氟有机化合物的研究奠定了基础。至今，有机氟化学已走过了百余年历史，人们合成 了大量的含氟有机化合物，仅在1 9 8 9 1 9 9 8 年的十年间，被美国化学文摘收录的新的含 氟有机化合物就达6 1 0 8 7 个1 2 1 。有机氟化学在发展过程中，不断地与生物化学、药物化 学、材料化学等各个学科相互渗透、相互促进，成为有机化学的一个重要分支。 8 0 年代后期，芳香族氟化物己经在消炎药、抗生素、杀虫剂、除草剂及燃料等几个 方面建立了市场。随后，芳香族氟化物的分支延伸到了液晶和聚合物方面【2 2 1 。我国的氟 化学研究是从1 9 5 8 年开始的，随着国民经济和科学技术的发展，我国建立了一大批专 门研究氟化学的研究部门，还有了自己的氟材料工业，同时培养了许多专门人才。我国 不仅在氟化学基层理论研究方面取得丰硕成果，应用研究方面也作出了巨大的贡献 2 3 1 。 近年来，含氟生物活性物质的研究和应用不断深入，新的含氟材料不断出现，氟化技术 也有了创新和发展【z 4 l 。 1 绪论硕七论文 1 2 2 芳香族氟化合物的生物活性 含氟生物活性物质【2 5 舶, 2 7 , 6 0 1 的创制近来成为生命科学领域的重要研究方向。一方面 由于氟元素的电负性很大，具有独特的物理化学性质，另一方面含氟取代基的伪拟效应、 阻碍效应、电子效应、渗透效应协同作用也产生了复杂的生理活性。因此，在药物开发 过程中，向芳香族化合物中引入氟元素后，不仅可显著改变化合物的物理化学性质，而 且还会影响化合物与周围环境的相互作用，从而改变整个化合物的生物活性，使芳香族 化合物产生许多新的特殊的功能。 ( 1 ) 电子效应 氟原子作为周期表族里最小的原子，在所有元素中具有最强的电负性和高电子亲 和性。当氟或三氟甲基导入有机分子后，整个分子的电子云分布将发生偏移，影响了分 子的偶极矩、酸碱性，相邻基团的性质、分子构型也将发生变化，从而影响了有机分子 的物质化学性质。如血栓素，它具有很强的血管收缩和血小板凝聚能力，当它在p h = 7 4 的弱碱性条件下极易水解，半衰期仅为3 0 s 。f r i e d 等人将它的两个氢原子用氟原子取代 后，利用氟原子强的吸电子能力降低相邻氧原子的电子云密度，抑制了水解，提高了稳 定性，半衰期达到了2 7 0 年之久，表现出了更好的生物活性【2 8 1 。 兰 o h i , t x a 2 图1 3 血栓素a 2 h f 三 o h ( + ) - 2 ，d f x a 2 图1 4 氟代血栓素a 2 ( 2 ) 伪拟效应【2 9 j 氟原子取代氢后对分子结构影响很小，有两个方面的原因。一方面，由于氟原子的 半径与氢原子和氧原子的很接近，范德华半径为1 3 5a ；另一方面，许多芳香族化合物 在氟取代后沸点和熔点变化非常小。因此，生物体中的酶受体往往识别不到含氟有机化 合物，这就使得有机化合物可以毫无困难地代替非氟母体进入生物体内参与到代谢过程 中。以上这些含氟化合物的作用称为伪拟效应。 ( 3 ) 阻断效应 一方面，氟原子与碳原子化合形成的c f 键的键能比c h 键的键能大7 5 k j t o o l ，所 以氟原子很难以氟自由基形式离去。另一方面，氟原子很难以f + 的形式离去，这样c f 键很难断裂，使得有机氟化合物氧化还原稳定性增强。因而用氟取代生物活性分子体内 可能受到氧化攻击的c h 位置将被保护，生物体自身又很难将其分解、降解，这样就使 生物体的代谢过程受到了阻隔。这种生物体的代谢途径被阻断的效应称作阻断效应。因 而，在农药中引入氟时，阻碍效应可使害虫、杂草、病菌等有机体生长减慢，最终导致 4 硕士论文4 - 三氟甲基烟酸及其衍生物的合成研究 吸食含氟化合物的有害生物体死亡。 ( 4 ) 脂溶渗透性效应 含氟基团是疏水性的，单氟原子取代基的疏水性表现较弱，而碳原子上有两个氟原 子取代时，由于加合作用，呈现出较强的疏水性。故芳香族含氟化合物具有很高的脂溶 性，对生物体的细胞膜、细胞壁和细胞组织等具有很高的渗透性能。但是，含氟取代基 并不总能增加有机物的脂溶性。例如，当氟取代有机分子中的氢时，如果在这个氢位置 有含氧的官能团存在，则含氟化合物的亲脂性相对于母体会有大的降低，这可能由于这 类含氟化合物在水中能更好的被溶剂化。所以，只有在以氟原子本身或全氟烷基( 如 c f 3 ，c 2 f 5 ) 为取代基时才能增加有机物的脂溶性。目前，将三氟甲基引入杂环上已成为 设计新农药和医药的常用手段。如在一些含有氯原子的合成医药分子或在某些植物保护 剂中，用三氟甲基取代氯原子，不仅可以减少副作用，还可提高药效1 3 们。 由于含氟化合物具有上述特殊效应，芳香族含氟化合物的研究开发已经引起人们的 广泛关注，并不断的被应用到医药、农药、材料等化学化工领域。 1 3 三氟甲基芳香族化合物在医药农药中的的应用 1 3 1 在农药上的应用 我国的农药经历了几个发展时期：天然农药、无机农药、有机农药和生物农药等。 其中天然农药的发展不快，主要因为它的有限的原料来源和应用范围；无机类农药由于 它们的毒性大、施用对象少的缺点而逐渐被淘汰；有机类农药中也因为有的含高残留、 高毒的氯或效果不太明显等原因逐步被淘汰。生物农药由于具有低毒、安全、污染小等 优良性能而越来越被受到重视。8 0 年代以后，随着氟化学合成技术的进步及其作用机理 被深入了解，研究开发含三氟甲基的农药，己经成为国内外开发的热点。 ( 1 ) 除草剂 由间氨基三氟甲苯中间体合成的氟咯草酮【3 i 】是美国施多福公司开发的吡咯烷酮类 旱田除草剂，为类胡萝卜素抑制剂，主要用于阔叶杂草的防治。 由间三氟甲基苯乙腈合成的呋草酮，用于棉花、谷物、向日葵、花生、豆类等作物， 防除阔叶和禾本科杂草，用量2 5 0 - - 一7 5 0g h m 2 。 毗氟禾草灵( 稳杀得) 【3 2 】是是全球范围内重要的除草剂品种。它是一种高选择性的苗 后茎叶处理剂，对年生及多年生禾本科杂草具有较强的杀伤能力，并且能够保护阔叶 作物免受药物危害。 1 绪论硕士论文 巳c q 。d 。r 泠 图1 7 毗氟禾草灵 ( 2 ) 杀菌剂 氟酰, 胺( f l u t o l a n i l ) 3 3 1 是一类新的稻米，谷类和蔬菜的杀菌剂。氟酰胺对水稻纹枯病 有显著效果，这是由于三氟甲基使得氟酰胺的活性变高，对于那些已对以往的药剂产生 抗性的病菌更为有效。氟菌唑( t r i f l u m i z o l e ) 是一种咪唑类低毒高效麦角甾醇脱甲基化抑 制剂 3 4 , 3 5 , 3 6 】。该品种属含氟咪唑杂环类内吸性杀菌剂，具有高效、低毒、低残留等特点， 兼具治疗和保护作用，较为广泛的用于防治瓜果、麦类、蔬菜的锈病、白粉病，茶树炭 疽等病害，对多种作物的水稻稻瘟病及白粉病有特效。 图1 8 氟酰胺的结构式 ( 3 ) 杀虫剂 c i 图1 9 氟菌唑的结构式 菊酯类化合物是一类很重要的杀虫剂。这类化合物最早是从一种叫c h r y s a n t h e m u m c i n e r a r i a f o l i u m 的菊花中分离得到的，但是由于这类天然产物的化学稳定性很差，不适 合商业化应用。研究发现，通过在双键上引入三氟甲基，可以大幅度提高它的活性。如 开发出的氟胺氰菊酯1 3 7 , 3 8 1 ，是活性更高的类菊酯杀虫剂。 典型的杀虫剂还有，氟鼠灵灭鼠剂是一个相当有效的抗凝血剂，类灭鼠剂。另外， 含氟化合物蚁爱呷是专杀蚂蚁的杀虫剂。 6 图1 1 0 氟胺氰菊酯 图1 1 1 氟鼠灵 a 血 硕士论文 4 三氟甲基烟酸及其衍生物的合成研究 n n h n 火n h 图1 1 2 蚁爱呷 1 3 2 在医药上的应用 含氟药物比不含氟的药物毒性要低、药效要高、副作用减少、代谢能力加强。这使 得含氟药物比类似不含氟药物的生物活性高很多。由于含三氟甲基的医药的特异性质和 优良的药理性能，因而开发出了大量新的品种，对中枢神经系统药剂、抗菌剂、杀虫剂、 抗病毒药物、非甾体消炎镇痛剂等药物的迅速发展起了明显的推进作用。 ( 1 ) 抗雄性激素药 氟他胺 3 9 1 ，别名缓退瘤、福至尔、氟硝丁酰胺。它为非甾体类抗雄激素药物。除 抗雄激素作用外，本品无任何激素的作用。该药物可用于治疗前列腺癌或良胜前列腺肥 大。 0 2 n f 3 c n h c h 3 h 3 c 图1 1 3 氟他胺 ( 2 ) 抗病毒药物 依发韦仑删是一种抗逆转录病毒药物，用于防治艾滋病的。它可以最大限度地抑制 病毒的复制，保存和恢复免疫功能，降低病死率和h i v 相关性疾病的发病率，提高患者 的生活质量，减少艾滋病的传播。 ( 3 ) 抗寄生虫药 h 图1 1 4 依发韦仑 l 绪论硕士论文 甲氟喹1 4 u 是高效的红细胞内期疟原虫杀灭剂，它对杀死耐氯喹疟原虫也有效。甲氟 喹有长效抑制疟原虫的作用，可作为防疟药，也用于耐药疟原虫的治疗。 c f 3 图1 1 5 甲氟喹 ( 4 ) 中枢神经系统药物 氟奋乃静【4 2 】是一种抗精神病药物。它的抗精神病作用比奋乃静强，且较久，用于治 疗妄想、紧张型精神分裂症。它是新型的疗效更好的抗运动型精神药物，目前国内多家 企业已进行生产。 p n v o h n q 二d 饼3 图1 1 6 氟奋乃静 ( 5 ) 利尿药 氢氟噻嗪是以3 三氟甲基苯胺为原料，经过酰氯化、氨化等过程得到4 氨基三氟 甲基1 ，3 苯二磺酰二胺，然后进一步反应得到该产品。该药物是国内部分企业在生产的 高效噻嗪类利尿药及抗高血压药。本类药物能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，还能抑制 磷酸酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对n a + 、c i 。 的主动重吸收。 h 2 n 0 2 s f 3 c 0 2 s 、 、n h n h 图1 1 7 氢氟噻嗪 ( 6 ) 消炎镇痛药 塞来昔布于1 9 9 9 年，被美国f d a 批准作为止痛药和关节炎药，被广泛用于治疗骨 关节炎( o a ) 和类风湿关节炎( r a ) 。传统的非甾体抗炎药( n s a i d ) ，虽然能有效地减轻临 床症状，但伴随产生的胃肠道毒性却会产生严重的胃肠道并发症。而塞来昔布的优点就 在于在缓解症状的同时不会引起相关的胃肠道并发症。 硕士论文 4 三氟甲基烟酸及其衍生物的合成研究 1 4 本文研究目的与意义 f 3 c n h z 图1 1 8 塞来昔布 烟酸衍生物是杂环化合物中的一个重要的分支。它不仅可以用于制作香料、合成染 料，而且可以用于合成饲料添加剂间、植物生长素，还可以用于合成许多用于消炎、降 压及医治癌症的药物。它是合成农药、医药、香料、染料和其他精细化工产品的中间体。 而含三氟甲基砌块的烟酸衍生物由于具有更强的活性，在农药和医药中间体上具有更重 要的应用。 4 三氟甲基烟酸可作为制备其他农药或医药的前体物质。三氟甲基引入芳环上，可 以导致其生物活性、脂溶性、稳定性等大幅度增强，所以，4 三氟甲基烟酸具有独特的 作用和优良的性能。另外，其衍生物4 三氟甲基烟酰胺类化合物可作为杀虫剂的有效成 分，它可以更有效的抵抗害虫并能保护鱼，虾以及贝类和家畜动物不受杀虫剂危害。目 前，国际上生产三氟甲基类化合物的技术基本由日本和美国的公司垄断，因此，研究4 三氟甲基烟酸及其衍生物的合成工艺具有重大实用价值。 1 5 本文研究内容 本文的主要内容有以下三个方面： ( 1 ) 通过文献查阅，总结出合成4 三氟甲基烟酸的几种合成路线。然后，从原料来源、 产品收率、实验操作和后处理难易程度、环保要求、设备的复杂程度、成本预算等方面 对各条路线进行对比和评估，确定最佳合成路线。 ( 2 ) 对每一步反应进行机理推测，并进行工艺优化，一般采用单因素实验寻找出最优 反应条件，包括溶剂、温度、原料配比、催化剂等，以提高产率。 ( 3 ) 通过熔点测试、红外、质谱、核磁等分析手段对合成的化合物进行结构表征，判 断产物是否符合目标产物，所获得的产物可以通过重结晶等方法进行有效地提纯。 9 2 合成方法硕士论文 2 合成方法 三氟甲基吡啶类化合物是农药和医药等行业的重要中间体，它的合成对于制备有关 农药和医药至关重要，有关三氟甲基类产品的合成方法在国内外文献中有较多的研究报 道，主要有以下两大类合成方法：直接氟化法和含三氟甲基砌块法。 2 1 含三氟甲基芳香化合物的合成方法 2 1 1 直接氟化法 三氟甲基吡啶类产品常用的合成路线是由三氯甲基进行氟代，根据氟化试剂的不同 可分为以下几类： ( 1 ) 以金属氟化物为氟化试剂 有的含三氟甲基的杂环化合物可由杂环上侧链的三氯化物或三溴化物与s b f 3 、k f 、 s b f 5 等含氟的金属化合物在高温下发生氟取代反应合成。 如a l e x a n d e rpf u n g ，p l e a s a n t h i z l ；e h a r l e s a w i l s o n 等人利用2 溴5 三氯甲基吡啶为 原料合成出了2 氟5 三氟甲基吡啶【4 3 朋】。该反应是以s b f 3 为氟化剂，在1 5 0 。c 8 0 下回流2 0 分钟即可得到2 氟5 三氟甲基吡啶，具体反应方程式如下： f 上个世纪八十年代，e d w a r d g s e o v e l l l 4 5 加1 等人采用以k f 为氟化剂，以甲酰胺和乙 酰胺为极性溶剂的条件下，和2 ，3 二氯5 三氯甲基吡啶反应合成出2 氟3 氯5 三氟甲 基吡啶。该反应过程如下： c 1 3 c c i ，chlconh：f3kfc hc o n h 2 c ，1 。 - - - - - - - c i c i f ( 2 ) 以h f 为氟化剂 有的含三氟甲基的杂环化合物可由杂环上侧链的三氯化物或三溴化物在h g o 、 a 9 2 0 、f e c l 3 、n b c l s 、r b c l s 、m o c l 5 、w c l 5 等催化剂存在下，反应温度为1 0 0 c 以上 的高压釜中，与无水氟化氢进行加压氟化反应合成。 如a l e x a n dpf u n g ，p l e a s a n th i l l 等人报道了在低温下以2 氯5 三氯甲基和2 ，3 一二氯 5 三氯甲基吡啶为原料制备三氟甲基吡啶的合成方法1 4 7 1 。专利中，作者描述了反应温度 在2 0 0 ，催化剂为汞或银的氧化物，方程式如下： 1 0 硕士论文4 三氟甲基烟酸及其衍生物的合成研究 c 1 3 c h g o h f c i f 3 c 还有张伟，徐杰等人曾报道以2 氯5 三氯甲基吡啶为原料制备2 氯5 三氟甲基吡 啶【4 引。它是把原料与无水h f 在1 0 m p a ，1 9 5 下反应，具体反应如下： f 3 c h t n ， - _ - - - - - c i ( 3 ) 其他特殊氟化试剂 特殊氟化试剂是指单质氟或氟化氢与某些元素或化合物反应合成的一类不很稳定 的含氟化合物，这类化合物很多都能与芳环直接反应生成芳香族含氟化合物。比较常见的 氟化试剂有s f 4 、x e f 2 、c 1 f 3 、b r f 3 、c f 3 0 f 、二乙胺基三氟化硫( d a s t ) 、n 氟啶锚 离子系列氟化剂1 4 9 , 5 0 1 等。 如t h o m a sdb a i l e y 以2 羟基5 羧基吡啶为原料合成2 氯5 三氟甲基吡啶过程中的 中间产物2 羟基5 三氟甲基吡啶。它以s f 4 作为氟化试剂可以制得【5 1 】。方法如下： o h 第一类氟化剂不使用氟化氢，但由于使用比较昂贵的氟化物作催化剂，所以大规模 生产时成本比较高。第二类氟化剂为廉价的氟化氢，是工业上普遍使用的合成方法。第 三类氟化试剂由于其本身的稳定性差、合成难度大、价格昂贵等缺点，所以不适合大规 模的工业化应用，仅适用于研究。 所以，一般直接氟化法反应会比较剧烈，难以控制，选择性差，试剂昂贵甚至毒性 高，难以达到有机合成的要求。 2 1 2 含三氟甲基砌块法 含三氟甲基砌块法，即制备一些含三氟甲基的中间体把它们作为含氟砌块，利用含 氟砌块上原有的官能团选择性地与其他分子结合从而合成特定结构的化合物。由于含氟 砌块法往往不涉及c f 键的形成，具有选择性好、反应温和、设备要求不高、产率较高 等优点。近几年来，我国已用此法合成了很多具有潜在生物活性的化合物【5 2 1 。下面举几 个常见的含三氟甲基砌块。 ( 1 ) 以三氟乙酰乙酸乙酯为砌块 三氟乙酰乙酸乙酯( e t h y l4 , 4 ，4 一t r i f l u o r o a c e t o a c e t a t e ) 是一种已经工业化生产的含三 氟甲基的原料。从它或一些用它制备的合成分子出发，可以方便地合成多种含三氟甲基 2 合成方法硕士论文 的化合物。 有文献报道以4 ，4 ，4 三氟乙酰乙酸乙酯与氰基乙酰胺为原料，氢氧化钾为催化剂环 合得到2 , 6 二羟基3 氰基4 三氟甲基吡啶【5 3 1 ，反应方程式如下： 叩人o 人o 咀+ 州r oc 告 c n o h ( 2 ) 以三氟甲基酮为砌块 上个世纪6 0 年代末，日本的k o b a y a s h i 课题组发现，兰氟碘甲烷和铜粉在h m p a 中加热时可生成三氟甲基铜，新生成的三氟甲基铜与芳基碘和烯基碘发生u l l m a n n 反应。 1 9 8 6 年，美国b u r t o n 发现以d m f 为溶剂，将c f 2 b r 2 先与z n 或c d 反应，然后加 入c u i 能够生成三氟甲基铜，新生成的三氟甲基铜能与芳基碘生成三氟甲基化反应。 瑞士的s c h l o s s e r 课题组曾利用c f 3 s i m e 3 在k f 和c u i 存在下生产三氟甲基铜，再 对2 碘吡啶三氟甲基化合成2 三氟甲基吡啶【5 训。反应方法如下： c f 3 s i m e 3 c u i k f - - - - - - - - - - - - - - - - - - c f 3 ( 3 ) 以1 3 烷氧乙烯基三氟甲基酮类化合物为砌块 1 3 - 烷氧乙烯基三氟甲基酮类化合物是其中一类应用广泛的含氟合成砌块，近年来 也得到了很大的发展。 姜标【5 5 1 用b 烷氧乙烯基三氟甲基酮制得了2 氯- 4 三氟甲基吡啶，还尝试使用三氟 乙酸乙酯和三氟乙醛两种不同的合成砌块来合成相应的吡啶产物，但产率均不如前者。 巳c r 0 征意1 m s 赢3 hi c c l ，l h 卜，f r c o n e d h c l - - - - - - r e f l u x 7 4 o s i m e 3 p o c l 3 ，3 h - - - - - - - i - 6 0 h 2 24 三氟甲基烟酸的合成路线 o e t + o e t 虽然，有关三氟甲基类产品的合成方法在国内外文献中有较多的研究报道，制各4 三氟甲基烟酸的方法却很少，下面是几个文献报道过的合成4 三氟甲基烟酸的方法，对 1 2 硕士论文4 三氟甲基烟酸及其衍生物的合成研究 它们进行一一比较： 2 2 1 以4 三氟甲基吡啶为原料合成 2 2 1 14 三氟甲基吡啶的合成方法 ( 1 ) 最早报道4 一三氟甲基吡啶合成方法的是1 9 6 1 年m a y n a r ds r a a s c h 5 6 】利用s f 4 氟 化异烟酸而成。具体方法如下： c o o h s f 4 h f - - - - - n a h 该方法要用到剧毒的无水氟化氢和四氟化硫，且产物中生成氟化亚硫酰( s o f 2 ) ， 这些气体对人体及环境都有不可估量的损害，不符合当前绿色化学化工的发展要求。 ( 2 ) f a b r i c ec o t t e t 5 7 1 等人曾报道以2 碘毗啶，3 碘吡啶，4 碘吡啶为原料通过三氟甲 基化制取2 三氟甲基吡啶，3 三氟甲基吡啶，4 三氟甲基吡啶。其中粗产品中目标产物 气相检测含量分别为9 2 ，4 5 ，4 8 。 c f 3s i m e 3 c u l k f - - - - - - - - - - _ - - 卜 4 8 由所测气相检测含量可看出，该方法通过4 碘吡啶制取4 三氟甲基吡啶的产率并不 高。 ( 3 ) 姜标等人曾报道以三氟乙酸乙酯和4 溴丁烯为原料合成2 , 6 二氯- 4 三氟甲基吡 啶的报道，其中中间产物有4 三氟甲基吡啶。 叩人。+ 夕酎詈 0 3 ，c h 2 c 1 2 m e o h - o h c 一7 8 。c ，2 4 h c h o n h 3 m e o h - - r e f l u x ，2 4 h o h 该方法采用含三氟甲基砌块法合成，不过第一步需要进行格式反应，需要严格的无 2 合成方法硕士论文 水无氧环境，第二步需要在液氮低温环境下进行，第二第三步反应时间也偏长，并不适 合工业生产。 2 2 1 2 利用4 三氟甲基吡啶合成4 三氟甲基烟酸 2 0 0 2 年，m a n f r e ds c h l o s s e r 和m a r cm a r u l l t 5 8 1 两人报道了由对三氟甲基吡啶合成4 三氟甲基烟酸的方法。 b a s e - - - - l c 0 2 ，卜r + 他们采用三种不同的反应条件即利用不同的碱来做实验，得到不同的物质和产率。 其中生产4 三氟甲基烟酸的两种条件为：( 1 ) l i d ai nt h fa t 7 5 f o r2 h ( 2 ) l i t m pi n t h fa t 7 5 f o r2 h 。 该反应需要使用二异丙基氨基锂( l i d a ) ，它是非常有名的大位阻强碱，不亲核碱， 只能与质子作用而不能发生其他的亲核反应，用于形成碳负离子。但是它需要无水条件， 且反应温度很低，不易实现，不适合工业生产。 2 2 2 以2 , 6 二氯- 4 三氟甲基吡啶为原料合成 t a d a a k it o k i ，t o mk o y a n a g i 等人在专利u s 5 3 6 0 8 0 6 中举了制备4 三氟甲基烟酸的 一种方法。合成路线例如下所示： 1 4 c i + c 0 2 兰里垒：! 竺三- c l - 8 0 c - - 2 0 c c i s o c l 2 , 苯 c r h 2 , p d t h f 三乙胺2 0 5 0 。c c l c h 3 0 h , n a h 甲醇。三乙胺 2 0 5 0 硕士论文4 - 三氟甲基烟酸及其衍生物的合成研究 该合成路线的第步用到l d a 试剂，需要无水环境，且反应温度要求苛刻，工业 上难以实现。第四步需要钯来脱氯，原料比较贵，而且通入氢气不易操作，反应路线较 多，产率并不高，也不适合工业生产。 2 2 3 以三氟乙酰乙酸乙酯为原料合成 在李杰，陈浩等人的文献报道中曾介绍过以4 , 4 ；4 三氟乙酰乙酸乙酯与氰基乙酰胺 为原料合成3 氨甲基4 三氟甲基吡啶的方法，其中反应的中间产物有4 三氟甲基烟腈。 反应路线如下： 叩人。人o e t o+ 叫r o c n 詈h 。 c i c n 5 p d c a c o n a - - - - - - - - - - - - - - 一- 9 5 e t o h 该方法制取4 三氟甲基烟腈的三步反应产率分别是6 5 ，7 4 ，7 0 。得到的4 一 三氟甲基烟腈在碱性条件下水解很容易获得4 三氟甲基烟酸。该方法比前几个方法要好 些，但是第三步需要用到钯碳来脱氯，原料比较昂贵，需要通入氢气，不容易操作。 2 2 4 以1 3 烷氧乙烯基三氟甲基酮类化合物为砌块合成 t o r uk o y a n a g i ，t e t s u oy o n e d a 等人采用含氟砌块法合成了4 三氟甲基烟酸。他们以 三氟乙酰氯和乙烯基乙醚为原料合成出4 乙氧基1 ，1 ，1 三氟3 丁烯2 酮，以它作为三氟 甲基砌块，合成出4 三氟甲基烟酸。具体方法如下： f z c + 叩人c 。 叩 o o o n h ：+ h s c 。1 。c h 3 o b a s e 叩人办科从 成环水解 c o o h 2 合成方法硕士论文 使用该三氟甲基砌块的方法合成4 三氟甲基烟酸，可以得到较好的产率，且反应条 件温和，操作简便，易实现。 2 34 三氟甲基合成路线的拟定 通过对以上合成路线的讨论，本文拟采用t o r uk o y a n a g i ，t e t s u oy o n e d a 等人的含三 氟甲基砌块法合成4 三氟甲基烟酸，并进行工艺优化。其中，在合成砌块的那步将采用 三氟乙酸酐合成，更为方便简捷。另外，本课题在合成出