（有机化学专业论文）新型催化剂诱导的αβ不饱和酮的不对称环氧化反应.pdf

堕墅- 丈堂堡主望些丝壅i ! 兰 摘要 可溶性聚合物支载的不对称催化合成，相对于固相合成法，反应体系更接近 小分子体系，反应活性和立体选择性也有所提高，因而越来越多的吸引化学家的 注意。 本文以聚乙二醇为母体，经过一系列化学修饰后，合成了聚合物支载的金鸡 纳生物碱类可溶性手性催化剂，利用红外光谱、核磁共振、紫外光谱、元素分析 和荧光光谱确定了它们的结构。并研究了聚乙二醇支载辛可宁的荧光特性，合成 了结构相似的氯乙酰胺取代的辛可宁季铵盐，与其荧光性质进行比较，作了不同 浓度溶液的荧光测试进一步剖析了这种新型催化剂的结构，为其作药物荧光探 针打下了基础。 将聚乙二醇支载辛可宁、奎宁应用到q ，且不饱和酮的不对称环氧化反应中， 利用不同溶剂对不同的底物进行了环氧化反应，得到了比较令人满意的e e 值， 最高达到8 5 5 。同时，利用催化剂的荧光特性，分析了金鸡纳生物碱催化下的 h 。o 。环氧化反应机理，并对实验得到的比较高的立体选择性提出了合理的解释。 本文所使用的可溶性聚合物支载的手性催化剂具有高效、易回收的特点，具 有很好的发展前景。 关键词： 聚乙二醇，不对称催化，可溶性手性催化剂，荧光探针 堕要查堂堡圭兰些笙壅 i ! 呈 a b s t r a c t s o l u b l ep o l y m e rs u p p o r t e da s y m m e t r i c a lc a t a l y t i cs y n t h e s i s ，a b s o r b e dt h eu t i l i t y o f s o l i d - s y n t h e s i s a n d a s y m m e t r i cc a t a l y s t ，w a sa t t r a c t e d m o r ea t t e n t i o no n 。 p o l y e t h y l e n eg l y c o l ( p e g ) w a sap o t e n t i a lc a r r i e ru s e di np o l y m e rs u p p o r t e d a s y m m e t r i cc a t a l y t i cs y n t h e s i s w i t h p e r f e c t w a t e r s o l u b i l i t y a f t e r c h e m i c a l m o d i f i c a t i o n ，i tw a s u s e da st h ec a r r i e ri nt h es y n t h e s i so fs o l u b l ep o l y m e r - s u p p o r t e d c i n c h o n aa l k a l o i d s i r ，1 h n m r ，u v e l e m e n t a la n a l y s i sa n df l u o r e s c e n c ew e r eu s e d f o rc h a r a c t e r i z a t i o no ft h e s ec a t a l y s t s f o rt h es p e c i a lf l u o r e s c e n c ec h a r a c t e ro fp e g s u p p o r t e dc i n c h o n i n e ，w et e s t e das e r i e so fs o l u t i o n so fd i f f e r e n tc o n c e n t r a t i o n s w e s y r a h e i s i z e dc h l o r a c e t i ea m i n es u b s t i t u t e dc i n c h o n i n e ，w h o s es t r u c t u r ej u s tl i k ep e g s u p p o r t e dc i n c h o n i n e a sac o m p a r i s o n a i lo f t h et e s 协w e r eu s e df o rc h a r a t e r i z a t i o n t h ec a t a l y s t 矗抵t h i sf l e wk i n d o f c o m p o u n d c a l lb eu s e d 船af l u o r e s c e n c ep r o b e n l ep e g s u p p o r t e dc i n c h o n i n e q u i n i n eu s e di nt h ea s y m m e t r i ce p o x i d a t i o no f s u b s t i t u t e d n ，一u n s a t u r e dk e t o n e sa sc h i r a lc a t a l y s t s ，a n das a t i s f y i n gr e s u l tw a s o b s t a i n e dw i t ht h eb e s te e o f8 5 5 f u r t h e r m o r e w ea n a l y z e dt h em e c h a n i s mo f t h i sr e a c t i o na n dt h eh i g hs t e r e o s e l e c t i v i t y b y t h ef l u o r e s c e n c e t h ep e gs u p p o r t e dc i n c h o n aa l k a l o i d su s e da sp h a s et r a n s f e rc a t a l y s t sw e r e e f f i c i e n tw h i c hc a nb ee a s i l yr e c o v e r e da n dr e c y c l e d i tc a nb eu s e dw i d e l yi n a s y m m e t r i cc a t a l y t i cs y n t h e s i s i nf u t u r e k e y w o r d s ： p o l y e t h y l e n eg l y c o l ，a s y m m e t r i cc a t a l y t i cs y n t h e s i s ，s o l u b l ep o l y m e r - s u p p o r t e d c i n c h o n aa l k a l o i d s ，f l u o r e s c e n c e p r o b e 南开大学硕士毕业论文 第一章前言 第一章前言 在人类生存的自然界中，化学物质的手性对于生命的产生与发展以及人类生 存空间的改善都具有极其重要的作用“2 1 。手征性的化合物存在两种互为镜像的 对欧异构体。具有生物活性的手性分子，在光学活性的环境中，构型不周的对映 体往往呈现截然不同的作用 2 1 。近些年来，随着人们对手性及对映异构体在生物 活性上存在差异的认识的提高使得手性纯化学产品的市场需求大大增加，尤其 表现在药物、农用化学产品、食品添加剂及香料等领域【3 1 。目前，人们获得手 性纯物质的途径除了从天然产物中提取或生物发酵之外f 鼻鄙，主要采用外消旋体 拆分和不对称合成的方法1 6 1 而不对称催化反应在众多不对称合成反应中是最 有效的，也最具有应用开发价值，是当前有机合成科学和催化科学的一个前沿研 究领域。 “不对称合成”，l 暑9 4 年由e f i s c h e r 首先提出，1 9 0 4 年，m a r c k w a l d 将其 定义为“从对豁构造的化合物产生光学活性物质的反应，使用光学活硅材料作为 中间体，但不包括使用任何分析过程作为手段”【8 l 。m o r r i s o n 和m o s h e r 则提出 了一个广义的定义：一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应试剂以 不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是这 样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物 【9 】。 不对称合成的目的并不单是制各光学活性化食物而且要达到高度的非对映 选择性。显然。此过程在实际中的应用是极为重要的。这就要求开发符合一系列 新标准的纯光学活性试剂。一个成功的不对称反应的标准是【1 0 1 ： 1 ) 高的对映体过量( 即高e 点值) ： 2 ) 手性辅剂易于制备并能循环使用； 3 ) 可以制备r 和s 两种构型； 4 ) 最好是催化性的合成。 迄今为止，能最好的完成不对称合成的是自然界中的酶，而发展像酶催化体 系一样有效的化学体系是对化学家们的挑战。 不对称合成法作为获得光学纯化合物的一种手段，其重要性已被越来越多的 岗开丈学碳士毕业沦文 第一束前夸 化学家所共识 1 1 l 。在过去的二十多年中，不断的发现了许多高效不对称合成新方 法【”1 。而在众多类型的不对称合成方法中，催化不对称合成无疑是一颗耀眼的 明珠。一个手性催化剂分子，能够像酶在生物体系中的作用一样，诱导上百万个 手性化合物分子的生成。 1 1 不对称催化反应 所谓不对称催化，一般指用合理设计的手性催化剂( 催化量) ，来精确地区 分左、右两种进攻方式，从而产生高度对映纯丘。化舍物。一般两言，获得高光学 纯度的产物所采用的手性催化剂比较昂贵，并且在这些反应体系里，手性产物的 分离以及催化剂的回收都是很麻烦的事情。为了解决这一问题，科学家发明了交 联聚合物支载的固相有机合成法，荠得到了很大的发展。然蘑，固相合成的反应 活性和立体选择性的降低，使得它在不对称催化合成方面的应用受到限制。近年 来，科学家发展了一种吸收了小分子不对称催化合成和固相合成优点的方法 可溶性聚合物支载的均撩不对称催化合成方法，来优化传统反应体系，从某种意 义上而言，这也是绿色化学的一个重要组成部分【1 3 1 。 1 1 1 固相有机合成及其发展 在合成化学中，从过量的试剂、催化剂、副产物或者溶剂中，分离产物，都 是必需的步骤。大型工业生产和小型实验室一样。都希望方便的分离和纯化反应 产物【l 。m e r r i f i e l d 在1 9 6 3 年提出了固相肽合成的方法，成功的利用聚合物合成 了多肽，简化了提纯和分离的步骤，推动了这一目标向前发展【1 5 l 。利用聚合物 成功的进行多肽合成，打开了在工业上和实验室研究中使用聚合物或聚合物衍生 物作为反应试剂并应用在其它化学领域的大门。 在固相合成研究的初期阶段，许多化学工作者使用不溶性的聚合物，如交联 聚苯乙烯来支载试剂( 催化剂) 。在这些反应中，反应体系是一个混合多相体系， 包括固态聚合物相和溶液相。很多不溶性的聚合物都可以使用。但由于二乙烯基 苯交联的聚苯乙烯衍生物可以方便的引入b r , p p h 2 ，- n h 2 ，c h n r 2 ，c h 2 s h 和 d i o p 等官能团，使得它的应用比较广泛 1 6 1 9 。从产物中分离这些聚合物支载的 试剂( 催化剂) 只需要简单的过滤就可以。它的这种优秀的物理化学性质，还使 2 + 南开大学硕士毕业论文 第一章前言 得它具有潜在的、能应用到组合化学中的能力，并推动了组合化学的发展，取得 了巨大的成功【2 d 】。 使用不溶性聚合物支载试剂( 催化剂) ，最大的特点就是在整个反应过程中 和反应结束以后，聚合物一壹处于不溶状态，这就使得它在产物的分离、试剂( 催 化剂) 的回收和循环利用、提高催化剂的稳定性中保持优势。 手性化合物的合成在农药、医药、生物化学方面有重大的意义。但是，利用 天然手性化合物作为反应底物、助剂、催化剂进行不对称有机合成，手性源的重 复使用率低，而且手性产物的分离也很困难。m e r r i f i e l d 固相肽合成的成功，启 发了人们把固相合成方法引入到不对称合成中去。固相不对称合成比对应的小分 子体系有很大的优越性【2 1 l ： 1 ) 天然的手性试剂数量有限，而人工合成的手性试剂又比较昂贵，聚合物 支载的手性试剂很容易回收和重复使用。这样既充分地利用了手性源，又为大规 模的工业化生产提供了可能。在经济反面的效益使得聚合物支载手性试刹的制各 变得更有价值。 2 ) 将某些不稳定的手性试剂如一些金属络合催化莉，支载于聚合物上，大 大提高了它的稳定性。 3 ) 简化了反应的届处理。因为手性产物易于从反应体系中通过过滤手段分 离出来，避免了反应后采用色谱分离。即使采用过量的试剂来提高反应的收率或 者速度，也不会引起分离问题。 4 ) 周相不对称合成反应，反应条件一般比小分子体系温和、危险性小、操 作简便。交联聚合物一般不溶于水和普通溶剂，且无毒无味，使反应在环保方面 更容易被接受。 5 ) 如果一个不对称合成反应过程进行的很迅速，它就可以在一个支载了手 性试剂或底物的柱子中进行，使其它反应物依次通过柱子。 6 ) 适当结构的聚合物可以为不对称合成反应提供小分子体系所没有的微环 境，提高光学产率。 厨相不对称合成所具备的这些优点，使得原本只能在实验室制备的反应有可 能应用到大规模工业化生产，所以固相不对称合成法在不对称合成中得到了广泛 的研究。 南开大学颈l ：毕业论义 第一章前言 但是，固相不对称合成反应有它自身的缺点：使用交联聚合物作为载体，反 应处于非均相体系，不能完全模拟或者有选择的获得象传统小分子量的试剂( 催 化剂) 那样的效果。非均相的反应体系使得它的反应速度相对于小分子体系降低， 反应时间延长；同时它的立体选择性也会有所降低，有时会造成光学收率降低很 多：另外，聚合物载体本身的物理化学性质决定了它在高温下缺少稳定性，因而 使得它的应用范围受到一定的限制。而且由于某些聚合物，不能磨成粉末，使得 它们不能用于搅拌的反应器中 2 4 1 。 尽管如此，许多化学家仍采用在不溶性聚合物上支载手性底物、手性试剂、 手性催化剂的方法，将其应用于不对称还原口5 - 3 6 】、不对称环氧化 3 7 - 4 0 1 、不对称羟 基化 4 1 捌、不对称氢化 4 3 4 6 】、不对称烷基化 4 7 - 5 1 】等领域，并取得了一定的进展。 1 1 2 可溶性聚合物支载的手性催化剂及其发展 1 i 2 1 发展 在研究聚合物支载的有机合成反应过程中，一丌始就使用了两种截然不同的 聚合物体系：一种是以不溶性聚合物为载体的非均相反应体系；另一种是以可溶 性聚合物为载体的均相体系。在这两种聚合物支载体系中，反应结束后，聚合物 支载试剂( 催化剂) 都很容易与产物分离。但这两种聚合物支载体系的发展是不 均衡的，由于非均相聚合物支载反应以成熟的各种交联聚合物( 般为聚苯乙烯) 为载体，很容易通过化学修饰引入各种官能团，再通过这些官能团支载试剂或催 化剂，进行各种反应，因此非均相聚合物支载反应得到了充分发展。而均相聚合 物支载反应由于缺乏合适的聚合物载体，远远滞后于非均相聚合物支载反应的发 展，但也有研究者从事这方面的工作5 2 。5 4 1 。 最早进行这方面尝试的研究者之是b a y e r 研究组。他们在利用固相合成法 合成肽的工作中发现，由于交联聚合物键合肽链上的反应处于非均相环境，使得 肽聚合物之间的相互反应对合成步骤产生了不可预期的干扰。因此，m m u t t e r 和e b a y e r 等提出使用可溶性聚合物作为合成肽的载体种新的“液相” 合成方法。在后来的肽的“液相”合成中，使用聚乙二醇、聚环己亚胺和聚环氧 乙烷等作为载体先后合成了几种具有生物活性的肽。 4 南于f 大学项j l ：毕业论文 第一章前言 b a y e r 研究组的方法为陋5 l ：初级肽的倒数第二个氨基酸的碳端通过酯键和线 性聚环氧乙烷相连，在溶液中支载的肽和n 端保护的氨基酸反应，从而生成二 肽。他们在实验中发现，使用线性聚合物支载的肽的光谱表征，比用不溶的聚苯 乙烯支载反应要简单得多。 s e h u t t e n b e r 研究组在常规有机合成中使用可溶性聚合物作为化学计量试剂。 他们使用尼龙( 一种聚酰胺) 的线性n 氯胺衍生物作为氧化剂( 图1 - 1 ) 5 6 1 。 o h - i 圣o ( c h 2 ) 4 c o n c i ( c h 2 ) 6 n 吨k - 匝o ( c h 2 ) 4 c o n c ( c h 2 ) 8 噼+ o 圈1 - 1 可溶性聚合物氧化剂 在此反应中，线性聚舍物从小分子产物中分离很简单，这是因为在反应进程 中，聚合物产物聚酰胺的分子内氢键降低了聚合物的溶解度，使可溶性的聚合物 氧化荆转变为不溶性聚酰胺逐渐析出。 h e d g e 研究组【5 7 】对比使用线性聚合物和交联聚合物支载w i t t i g 试剂，结果表 明，使用线性聚合物可以达到交联聚合物的产率。线性可溶往聚合物磷盐 c h 2 c h ( c 6 h s ) 。p + ( c s i - 1 5 ) 2 r c l + 作为w i t t i g 试剂前体，在弱碱性水溶液中，可以 起到反应底物和催化剂的作用。 b a y e r 也是最早使用可溶性聚合物支载过渡会属催化剂的研究者之一【5 4 1 ，他 们使用包含二苯基磷官能团的线性聚苯乙烯进行催化氢化和氢甲酰化。使用膜分 离法从小分子产物中分离和回收催化剂，催化赉最多可以重复使用六次，仍然能 保持高活性和高选择性。l b e r g b r e i 6 一驰】研究组曾经傲过这样一个有趣的实验：使用交联聚乙烯毗犍氯 铬酸翁盐接枝= 苯基磷乙烯基低聚合物姥络合催化剂对不饱和醇进行氧化还原 作用( 图1 2 ) 。实验结果表明：氧化反应和还原反应同时进行。而如果氧化剂或 还原剂不是大分子的话，氧化反应和还原反应不可能同时进行。最有趣的是，这 个反应中的所有试剂、催化剂都可以分离回收：热过滤分离回收过量的铬试剂， 冷却滤液得到铑，聚苯乙烯催化剂的沉淀，产物酮则留在溶液中。 5 南开大学硕士毕业论文 第一章前言 一c h z p p h 2 ) 3 r h c i x y l e n e ，h 2 o 图1 - 2 可溶性聚合物参与的氧化还原反应 以可溶性聚合物作为载体，不仅使反应在均相状态下进行，而且仍保留固相 合成法易于分离和回收的特点：反应结束后，可以利用聚合物与小分子产物分子 大小的差别，采用膜分离法分离聚合物载体和产物1 5 4 】；或是经过一定处理后， 向反应体系中加入不良溶剂使聚合物析出，来实现聚合物载体和产物分离f 4 5 】； 有时也可以利用温度效应使聚合物沉淀出来【1 4 l ：对于不同固体外形的聚合物还 可以使用分子排阻法分离聚合物和产物( 捌。 s k o b a y a s h i 4 鄙使用可溶性聚合物支载的钪催化剂，进行醛、胺、三甲基硅 的亲核试剂的三分子缩合反应，可以得到产率极高的p 氨基酮、p 氨基酯和p 氮基腈( 图1 - 3 ) 。而聚合物支载的钪催化剂通过在己烷中沉淀图牧，重复使用活 性丝毫没有降低! 聚合物支载的钪催化剂还可以在醛存在的情况下，选择性的与 醛胺反应，几乎不发生副反应。而使用传统的s c ( o t i ) 3 催化剂这种副反应是不可 避免的。s k o b a y a s h i i s 9 1 认为稳定的醛胺聚合物支载的钪催化剂络合物具有独特 的化学选择性。 r i c h or 2 n h 2 m e 3 s i n u i s c ( o t 0 2 。- - - - - - - - - - - - - - - - - - - l n h r 2 i r t n u 图卜3 可溶性聚合物支载的催化反应 可溶性聚合物支载反应的潜在优越性，使许多从事不对称合成研究的化学工 作者希望利用此方法来克服固相法带来的不利影响：在保留固相法的优点的同 时，提高支载反应的立体选择性。但由于缺乏像固相合成法中那样成熟的聚合物 载体，只有为数不多的研究者进行了这方面的尝试。 6 南开大学硕士毕业论文 第一章前言 1 1 2 2 在不对称合成中的应用 h y u n s o ok a n 和k i md j a _ n d a 6 0 - 6 2 1 以可溶性聚合物( 聚乙二醇单甲醚) 为载 体，用支载的生物碱衍生物为配体催化烯键的不对称双羟基化，和固相合成法相 比( 如采用w a n g 树脂、m e r r i f i e d 树脂、t e n t a g c l 树脂作为聚合物载体) ，反应时 间大大缩短，e e 值有一定提高。 b o l m 和o e r l a c h l 6 3 】更进一步研究发展了液相不对称双羟基化反应，他们采用 金鸡纳碱哒嚷聚z , - - 醇轭合物作为配体，这种新的方法缩短了反应时间，得到很 好的化学收率，提高了光学活性收翠。 催化剂的结构为： ，、 m 。枣冬 毛、斗 n c l a u sd r e i s b a e h 等矾1 将，a 二苯基l ，脯氨醇支载到可溶性的异丁烯酸酯上， 此催化剂可溶于有机溶剂如己烷，甲苯，二氯甲烷中。在催化二乙基锌对取代苯 甲醛及3 苯基丙烯醛的加成反应中，光学活性醇的e t e 值最高可以达到8 8 。 l a e f i l i ac a n a l i 等将聚( 洒石酸醋) 配体应用于c i s 2 烯戊醇的不对称 s h a r p l e s s 环氧化，他们合成出如下手性配体( 图1 4 ) ： c 0 2 h + h o - ( c h 2 ) - o h + l h q v c o 护 h j c 0 2 ( c h 2 ) 赢一 将图1 4 中a - d 配体应用到c i s 2 一烯戊醇的不对称s h a r p l e s s 环氧化时发现， 醌体a 和b 不溶于反应介质( - - 氯甲烷) ，而c 和t i ( o i 。c 3 h 7 ) 4 形成可溶性络合物 而使反应处于均相，d 则溶解于反应介质中，实验结果表明，配体c ，d 的立体 了 # 什沁 南开大学硕士毕业论文第一章前言 选择性远高于a 和b ，其环氧化产物的e e 值分别达到7 9 和7 7 ，而a 和b 配 体分别只有8 和5 5 。 聚合物支载催化剂的回收和重复使用是这种合成法最大的益处，尤其是那些 非常昂贵的催化剂。m f e l d e r t 5 8 1 使用商业化的甲基氧硅烷和二甲基氧硅烷共聚物 作为可溶性聚合物载体支载c o r e y 的手性嚼唑硼烷，作为前手性酮的还原催化 剂，e e 值高达9 8 ，几乎等同于小分子体系。这种聚合物支载的催化剂不象上 述几种是固体，因此它使用分子排阻法，而不使用常规的过滤分离手段。这种方 法特别适合于自动化操作，并最终能应用到流水化反应体系中。这种催化剂的结 构为： m e a s i o s i s 。 i o h 一一 1 1 2 3 可溶性聚合物支载催化剂反应的优越性 1 ) 反应在均相状态下进行。与固相聚合物支载反应相比，反应速度大大提 高。应用到不对称合成中时，光学选择性更接近小分子体系。 2 ) 保留了固相合成法易于分离和回收的特点。 3 ) 大多数聚合物支载试剂是无色无味的，一般不挥发，对环境友好。 4 ) 较为昂贵的手性配体或催化剂可以回收和重新和用，并有可能在工业生 产中自动化操作，在流水化反应体系中有很强的应用前景。 1 2q ，b 不饱和酮的不对称环氧化 在有机合成中，各种手性的苯基取代的缩水甘油酸酯是重要的合成中间体。 利用这种中间体，各种各样的手性化合物( 例如：酸、胺等) 可以制备出来6 6 1 。 近些年来，人们不懈地对手性合成各种缩水甘油酸酯进行研究，发现可以通过对 各种环氧化酮进行b a y e r - v i l l i g e r 氧化1 6 7 ( 图1 5 ) ，简单快捷得到所需的各种手 性的苯基取代的缩水甘油酸酯。所得到缩水甘油酸酯的手性完全由未氧化前相应 南开大学硕士毕业论文 第一章前言 的环氧化酮的手性决定。 可姒or 静。r 圈1 - 5 b a y e r - v i l l i g e r 氧化 另外，手性环氧化酮经开环反应后，可以得到各种各样手性的双官能团的化 合物，例如手性的胺基醇等，在有机合成上有很大的发展前途。所以，不对称合 成环氧化酮类化台物成为化学工作者关注的焦点。 人们研究了很多合成手性环氧化酮的方法，其中最常用也是最有效的方法是 对c t ，1 3 不饱和酮进行不对称环氧化1 6 7 。( 见图卜6 ) o o r 心r 裟。矿r 八r 图1 - 6d 8 不饱和酮的环氧化反应 1 9 8 9 年，o ，d o n n e l l 等1 6 8 】合成了“第一代”金鸡纳生物碱类季铵赫为相转移 催化剂，用于催化氨基酸的不对称合成【4 1 l ，得到了中等选择性的手性氨基酸， + 表明修饰后的金鸡纳生物碱是一种很有发展前景的相转移催化剂。 t 9 9 8 年，b a r r yl y g o 等f 6 9 】用体积庞大的9 葱甲基取代金鸡纳生物碱，( 见图 1 7 ) 获得了“第三代”【鸽】金鸡纳生物碱类相转移催化剂，并合成了一系列查耳 酮衍生物，对其迸行手性催化下的不对称环氧化反应。在微碱往( 5 0 k o h 水 溶液) 条件下，利用安替福民溶液或3 0 h 2 0 2 水溶液为氧化荆，对查耳酮进行 一 环氧化，在9 - 葸甲基取代辛可宁的催化下，e e 达到3 9 。实验结果表明：安替 ： 福民作为氧化剂时，产物的立体选择性明显好于3 0 h 2 0 2 作为氧化剂，使用甲 苯作为溶剂代替二氯甲烷，立体选择性也有所提高。矿 名t 卫，( 丁l “。7 一，。； 9 l 臻( k 、1j 。l i ，晰? ，z 5 ) ) v 鲫r l h 刚( 屺心r 咭h 矧 ( b ) q 置h 舻吒赡c 卜b r 咭h 扣d ( c ) r x 群= c w 拙州x 司 栅r ：- n ，c 够卜b 睁b n | 0 1 - 1 ( e ) r - h r i c ： b c r 岫) ；o h 南汗大学硕士毕业论文第一章前言 图1 79 葸甲基取代的金鸡纳生物碱 同年。s h i g e r u a r a i 和t a k a y u k is h i o i r i 等合成了另外几种取代的金鸡纳生 物碱类催化剂用于催化氧化a ，b 不饱和酮，( 见图卜8 ) 用l i 0 h 代替k o h 为 反应体系提供碱性环境，也得到了比较满意的立体选择性( e , e 小。8 4 ) 。 x x = h ，f c l ，b r i n 0 2 ，c f 3 图1 - 8 各种苄基取代的金鸡纳生物碱 2 0 0 1 年，w a l d e m a r 等【7 1 】利用叔丁基过氧化氢作为氧化剂，图1 8 所示的各 种苄基取代的金鸡纳生物碱作为催化剂，在较低的温度( o 左右) ，进行。，b 不饱和酮的不对称环氧化反应，得到了中等偏上的立体选择性。 虽然，利用“第一代”和“第三代”金鸡纳生物碱类季铵盐作为相转移催化 剂，进行，b 不饱和酮的不对称环氧化反应，取得了一些进展，但是反应催化 剂多数是不易制备而且昂贵的手性试剂，回收也有一定的困难。对此类反应的研 究一直局限于此。 1 3 可溶性聚合物支载的均相有机合成与绿色化学 绿色化学 1 3 , 7 2 1 ( g r e e nc h e m i s t r y ) 又称环境无害化学( e n v i r o n m e n t a l l yb e n i g n c h e m i s t r y ) 、环境友好化学( e n v i r o n m e n t a l l yf r i e n d l yc h e m i s t r y ) 、清洁化学( c l e a n c h e m i s 仃y ) 。绿色化学即用化学的技术和方法去减少或消灭那些对人类健康、生 态环境有害的原料、催化剂、溶剂、试剂、产物和副产物等的使用和产生。绿色 化学的理想在于不使用有毒、有害的物质，不产生废物，不处理废物【7 3 1 。 绿色化学的研究主要是围绕化学反应、原料、催化剂、溶剂和产品的绿色化 开展的，如下所示： 南开大学硕士毕业论文 第一章前言 国国 图1 - 9 化学反应的绿色化 从有机合成的角度来看，主要有4 个方面：( 1 ) 反应原料的改变；( 2 ) 反应 方式和试剂的改变；( 3 ) 反应条件的改变，包括两个方面，a ：由于有机反应大 部分以有机溶剂为介质，尤其是挥发性有机溶剂，这成为环境污染的主要原因之 一，其可能解决的方法是采用超临界的液体为溶剂和用水为溶剂代替有机溶剂作 为反应介质；b ：用催化的反应来代替当量的反应，避免使用大量溶剂，这将决 定其对环境友好的程度。所以不对称合成，尤其是催化的不对称合成，潜手性化 合物只能选择性的生产两个对映体中的一个，避免了另一个无用的甚至可能对人 体有害的对映体的生成。从这种意义上来说，不对称合成也是绿色化学的一个重 要组成部分；( 4 ) 产物或目标分子的改变【7 4 1 。 聚合物支载的均相有机合成在上述几个方面较传统的小分子不对称合成方 法有所改进：使用聚合物支载催化剂，进行不对称催化反应，聚合物支载催化剂 本身可以回收重新使用；选择一个合适的聚合物( 聚合物本身可以降解) ，再有 选择的支载温和的、商业化的、易得的催化剂，从中筛选出高性能的催化荆，从 而改变反应条件，并有可能采用水作为溶剂。如果能够开发出符合以上要求的聚 合物支载催化剂，那么将对化学工业起到不可估量的推动作用。 1 4 本论文设计思想 我们研究组已经进行过多年的聚合物支载反应的研究，并取得了相当好的进 剧7 刀。本论文希望通过对线性可溶聚合物已经商业化的线性聚乙二醇，做 适当化学修饰，得到可适用于多种反应介质和反应体系的可溶性聚合物载体。利 用修饰后的聚7 , - - 醇支载金鸡纳生物碱，合成相转移催化剂，并利用光谱学对其 南开大学硕士毕业论文 第一章前言 性质进行研究。 进行可溶性聚合物支载催化剂在不对称有机合成中应用方面的研究，用聚乙 二醇支载的金鸡纳生物碱类催化剂，对a ，1 3 不饱和酮进行手性环氧化，并对不 对称催化的机理进行初步探讨，为工业应用打下基础。这种新型的手性催化剂不 仅具有前面所介绍的9 蒽甲基以及各种苄基取代的金鸡纳生物碱的一切特性和 优点，而且，由于它是聚合物支载的相转移催化剂，还使它具备了固相合成的优 点，催化剂易于从反应体系中回收再利用，符合优秀的手性催化剂的标准。 从以下几个方面对催化不对称合成中的绿色化学迸行初步探讨：使用低毒、 高效、易回收的催化剂，对环境友好，原子经济反应。 1 2 南开大学硕士毕业论文第二章可溶性聚合物支载的手性催化剂的合成及其结堕至堕 第二章可溶性聚合物支载的手性催化剂的 合成及其结构研究 m e r r i f i e l d 发明固相肽合成以来，固相合成以其分离便捷成功地应用到多个 合成领域。尽管如此，它仍具有多相体系天生的缺陷：非线性动力学性质；反应 部位不均衡；缺乏合适的溶剂等问题。因此，化学家用可溶性聚合物来代替不溶 性聚合物，发展了均相合成体系：采用与传统有机反应相近的条件，分离时仍采 用大分子的特性。这种合成方式，实质上是避免了固相合成的困难，而保留了它 积极的一面。 最初应用到均相反应的聚合物主题大多是从肽的液相合成中发展而来。肽合 成中最重要的一步就是支载在载体( 固相或液相) 上的产物，能够容易的从载体 上脱去，载体和受载体之闻键合作用较弱。对催化剂的载体而言，催化剂与载体 之间应有较强的键合作用，要有广泛的应用范围。 2 1 可溶性聚合物载体的选择 根据报道，适合于均相合成的聚合物载体种类很少，聚合物载体的研究还 有很大的发展空间。具体到某些聚合物，能够应用到有机小分子合成的只有聚乙 二醇、聚乙烯醇和聚乙二胺。 聚乙烯醇含有较多的羟基，支载能力远远超过只有端羟基的聚乙二醇。但 实验过程中发现，它在一般有机溶剂中的溶解度不好，而水溶性太好，不能通过 简单的后处理分离，不能保留固相合成法易分离的优点。聚乙二胺的商品化程度 又不是太高。比较而言，我们选择聚乙二醇作为均相聚合物支载反应载体的主体： 从物理化学性质来看，聚乙二醇无疑是很理想的聚合物载体，能溶于如卤代烃、 醇等常规溶剂，而不溶于乙醚和饱和烃类；而且它能够溶于水，这为它在绿色化 学中的应用奠定了基础：当聚乙二醇的分子量达到一定规模后，向其溶液中加入 乙醚或饱和烃，聚乙二醇就会析出，聚乙二醇的这种性质，应用到有机合成中时， 就可以保留固相合成法易于分离的优点。 不同分子量的聚乙二醇都已经商业化，可以满足化学工作者方便使用。 南开大学硕士毕业论文第二章可溶性聚台物支载的手性催化荆的合成及其结构研究 聚乙二醇的端基在其作为载体的应用中，起到决定性的作用。它的端羟基 可以引入酯基、羧基、醛基、氨基等多种官能团，能够与多种分子键连。 为了使聚合物能通过加入非溶剂的的方法析出，聚合物的分子量有一定的 限制，如果聚合度太低，则为液体或粘稠状，不能满足后处理的要求。我们曾分 别选用过平均分子量为2 0 0 0 、4 0 0 0 和6 0 0 0 的聚乙二醇，但是从增加聚合物支载 含量的角度考虑，我们主要使用聚乙二醇一2 0 0 0 作为我们的聚合物载体( 它的支 载容量为l m m o l g ) 。 为了保证所使用的相转移催化剂在常规溶剂中的溶解度，尤其是在水中的溶 解度，我们选择水溶性极好的聚乙二醇作为基本载体，对其端基进行修饰，再将 小分子手性催化剂支载在其上。我们希望合成出的催化剂能够有以下优点： 1 ) 高的化学产率和光学产率； 2 ) 很容易得到任意一种对映体； 3 ) 催化剂易于回收和重复利用，而且活性不受影响或受影响很小； 4 ) 要有很强的应用背景； 不对环境造成污染，有绿色化学的背景。 2 2 可溶性聚合物支载的手性催化剂的合成 2 2 1 聚乙二醇的化学修饰 聚乙二醇端基官能团为羟基，与试剂连接一般是通过酯键方式进行的。但由 于酯键的稳定性不够，反应条件剧烈时，容易发生断裂，聚合物就会和其支载的 配体或催化剂分离，失去了支载反应的意义，而且它所能结合的手性试剂种类太 少。为了满足聚合物载体广泛适用性的需要，我们对聚乙二醇进行适当的化学修 饰，引入合适的活性官能团，来支载手性配体或催化剂。 i )氯化聚乙二醇( 2 1 ) h o p e g o h! 旦竺! ! ， c l p e g c l 2 1 2 )胺基化聚乙二醇( 2 3 ) 1 4 南开大学硕士毕业论文第二章可溶性聚合物支载的手性催化剂的合成及其结构研究 c 1 p e g c l 2 1 n 3 一p e g n 3 2 2 h 2 1 巾一p e g n h 2 3 )氯乙酰化聚乙二醇( 2 - 4 ) o c ，g c 口口 h 2 n p e g n h 2 翌墅j 生+c l c h 2 h p e g n h g c h 2 c 2 - 3 4 )氯乙酰胺( 2 - 8 ) c i c h 2 c o o c h 3 + n h 3 + c 1 c h2 c o n h 2 + c h 3 0 h 2 - 8 2 2 2支载金鸡纳生物碱 1 ) 氯乙酰化聚乙二醇支载奎宁( 2 s ) 2 ) 氯乙酰化聚乙二醇支载辛可宁( 2 6 ) 1 5 南开大学硕士毕业论文第二章可溶性聚台物支载的手性催化剂的合成及其结构研究 3 ) 氯乙酰化聚乙二醇支载辛可宁叮( 2 7 ) ( 牛c i n c h o n i d i n e 4 ) 氯乙酰胺取代的辛可宁季铵盐( 2 9 ) ( + ) - c i n c h o n i n e 2 3 结果与讨论 2 8 2 3 1 聚乙二醇衍生物 2 9 我们对聚7 - - 醇进行了一系列化学修饰，在端基引入了卤索、胺基和氯乙酰 基等官能团。 1 ) 氯化 我们对聚乙二醇进行常规修饰，曾用氯、溴取代端羟基，我们曾设想卤化聚 乙二醇衍生物应当具有一定的反应活性，能和叔胺反应，形成季铵盐，并作为相 转移催化剂来应用于有机合成反应，最好能应用到不对称合成中去。然而我们用 氯化聚乙二醇与辛可宁和奎宁等金鸡纳生物碱进行反应，都没有成功。由此看来， 氯化聚7 _ , - - 醇衍生物的反应活性较差。不能和有立体障碍的叔胺反应。由于我们 的目的是想把聚乙二醇应用到不对称反应中，而能形成手性季铵盐的叔胺一般都 1 6 南开丈学顼士毕业论文第二章可溶性裳台物支载的手犍催化剂的台戚及其结构研究 具有刚性结构，因此，我们放弃了氯化聚乙二醇衍生物的尝试。 2 ) 胺化 通过卤化、叠氮化、还原得到胺基聚乙二醇。作为聚乙二醇的衍生物，胺基 聚7 , - - 醇也同样具备聚乙二醇的优良性质，而且，由于胺基官能团的活性高于聚 乙二醇，是它应用范围更为广泛。相对于聚乙二醇，它能形成更为稳定的酰胺键， 适应较为苛刻的反应条件。 3 ) 氯乙酰化 在胺化聚乙二醇的基础上，合成了具有活性氯的氯乙酰聚乙= 醇，羰基a 位 的氯原子要比氯化聚乙二醇中的氯原子有更高的活性，能够进一步拓展聚z - - t 萍 的应用范围。 2 3 1 1 聚乙二醇的分离方法 聚乙二醇的分离方法着眼于其大分子的特性上最简单的就是均相聚合物溶 液被其他溶剂稀释，变为沉淀。像固相合成那样，得到非均相混合物，荐通过简 单的过滤就可以把聚乙二醇和过量的试剂分离。有时候还要使用重结晶的方法， 来除去或者降低在沉淀过程中可能形成的包结物。选择适当的溶莉和温度也可能 达到令人满意的结果。 尽管沉淀法是最快最普通的产物分离方法，另外也可以采用一些方法来从小 分子量的杂质中分离出大分子量的聚乙二醇。渗析法是使用半透膜来进行纯化 这个过程在超滤作用下，可以缩减时间，因为适当的压力梯度可以加速聚合物从 反应液中分离。另外，离心法也能应用到聚乙二醇的分离中。g p c ( 凝胶色谱法) 也有应用到聚合物分离中的先例。 要特别注意的是，上述分离方法仅能将大分子从可溶性小分子杂质中分离出 来，而不能用于纯化。尽管聚合物很容易与小分子体系分离，但是它却不能够顺 利的从未反应的原料和副产物中分离出来，这些副产物主要来源于聚合物的不完 全反应。因此，我们要采取措施以保证聚合物能够完全反应。在我们对聚乙二醇 进行化学修饰的时候，一般采取小分子试剂过量、降低反应体系强度、延长反应 时间，使聚乙二醇既能够充分反应，又不会断链成小分子量的聚乙二醇衍生物。 堕墅查堂堡主兰、业堡奎苎三! 里整丝墨鱼塑塞望塑王丝堡些型塑鱼盛丝基堕塑型窒 2 3 1 2 聚乙二醇衍生物合成方法的改进 目前，制备胺基化聚乙二醇的方法主要有以下几种：盖布瑞尔反应f 7 “、醛 基聚乙二醇中间体【7 9 1 和卤代聚7 , - - 醇中间体【刚的方法。 z a l i p s k y i s o 】采用氯化、叠氮化、胺化的方法合成了胺基化聚乙二醇，这是一 种比较好的方法。但是，在胺化的过程中，他采用了钯碳的还原法，不仅反应时 间长，面且有可能发生键的断裂，我们参考其它文献 8 ”，利用硼氢化钠还原合 成胺基化聚乙二醇，得到了产率高、外观好的产品。 2 3 2 聚乙二醇支载金鸡纳生物碱的结构表征 经过筛选，我们选用氯乙酰化聚乙二醇作为聚合物载体，进行了手性催化剂 支载的尝试，把金鸡纳生物碱支载到氯乙酰化聚乙二醇上，并就支载催化剂的性 质和结构表征进行讨论。 在合成氯乙酰化聚乙二醇支载辛可宁时，我们发现由于氯乙酰化聚乙二醇基 团的引入，使得原来并没有荧光的金鸡纳生物碱辛可宁出现了比较强的荧光。荧 光光谱也进一步证实了我们所发现的实验现象。所以，我们要进一步深入研究引 入的基团对辛可宁的结构造成了什么影响，才能导致这种现象的产生。为了便于 对比研究，我们又设计合成了小分子取代的辛可宁季铵盐2 - 9 ，通过对比聚乙二 醇支载辛可宁和小分子取代辛可宁这两种化合物的性质，来帮助我们解释上述的 这种现象，从而更深入的剖析支载催化剂的内部结构。 2 3 2 1 红外光谱 由于某些支载的手性试剂在红外区有很强的特征吸收，在确保没有小分子存 在的情况下，使用红外光谱可以定性的说明反应进行的情况，但它并不能解决聚 合物是单端基或者是双端基支载的问题。 1 8 南开大学硕士筚业论文第二章可溶性聚合物支载的手性催化齐的合成及其结构研究 图2 1 氯乙酰化聚乙= 醇支载辛可宁的红外谱图 图2 - 1 是氯乙酰化聚乙二醇支载辛可宁2 - 6 的红外谱图： 在1 6 8 0 ，7 c m + 1 处有酰胺羰基的特征吸收峰，在1 5 0 8c m 、1 4 5 7 c m 1 处为芳 香耀骨架伸缩振动的特征吸收峰。在11l oc m 。为c 0 伸缩振动特征吸收峰。 圈2 - 2 是氯乙酰胺取代的辛可宁季铵盐2 - 9 的红并谱图： 在1 6 9 0 8 c m 。1 处有酰胺羰基的特征吸收峰，在1 5 1 0 1c m 一、1 4 6 2 8 c m 1 处为 芳香环骨架伸缩振动的特征吸收峰。 i葛蔷 南开大学顽士毕业论文第二章可溶性聚合物支载蛊手性催让捌的台成及其结构研究 2 3 2 2 紫外光谱 在确定支载金鸡纳生物碱结构时，我们需要确定它究竟是链状结构还是环绕 包结的空间结构，而利用金鸡纳生物碱的紫外吸收光谱可以帮助做到这一点。如 果支载金鸡纳生物碱是链状结构，那么它的紫外吸收基本上不会改变，没有迁移； 如果是环绕包结结构，那么它的紫外吸收将会有显著的变化。 b 驯 ， 图2 - 3 辛可宁、辛可宁叮、聚乙二醇支载辛可宁、辛可宁叮