（应用化学专业论文）对三氟甲基苯胺及其含氯衍生物的合成及结构表征.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 对三氟甲基苯胺类化合物是重要的农药、医药中间体，进行该类化合物合成方法 的研究具有一定的学术价值及潜在的应用前景，在对三氟甲基苯胺类化合物的合成方法 中，胺化法是比较有吸引力的方法。本文重点研究了对三氟甲基苯胺及含氯衍生物的肼 解还原合成及结构表征。以3 , 4 ，5 一三氯三氟甲苯、3 , 4 一二氯三氟甲苯和4 氯三氟甲苯为起 始原料进行肼解反应的研究，考察溶剂、物料配比、温度、时间对肼解反应的影响，在 最佳条件下肼解产物2 ，6 - 二氯- 4 三氟甲基苯肼，2 氯一4 三氟甲基苯肼和4 三氟甲基苯胼 的收率分别是9 6 ，6 7 ，2 4 ，并采用气相色谱红外光谱联用，气相色谱质谱联用 等多种技术进行肼解产物的结构表征。肼解产物通过氢解还原反应合成2 , 6 二氯- 4 三氟 甲基苯胺、2 一氯- 4 一三氟甲基苯胺和4 三氟甲基苯胺，两步反应的总收率分别为8 1 ， 5 7 ，2 1 ，最终产物通过红外光谱，质谱，核磁共振1 h 谱进行结构表征，证明结构 正确。另外研究了3 ，4 - 二氯三氟甲苯，4 _ 氯三氟甲苯和3 , 4 ，5 三氯三氟甲苯经n ，n - - - 甲基甲酰胺( d ? ) 胺化、光氯化去甲基化合成2 ，6 二氯4 三氟甲基苯胺。通过对 d m f 胺化反应，光氯化去甲基化反应的考察，在最佳条件下，反应的总收率最高为 6 4 。并探索了4 一氯三氟甲苯的d m f 胺化产物4 三氟甲基- n ，n 二甲基苯胺在p d c ， 氨水，氢气的条件下的进行去甲基化反应。 关键n - 2 p 二氯一4 - 三氟甲基苯胺；对三氟甲基苯胺：肼解反应；氢解；胺化 对三氟甲基苯胺及其含氯衍生物的合成及结构表征 4 - t r i f l u o m m e t h y l a n i l i n ea n d i t sd e r i v a t i v e sa r e i m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e sf o rp h a r m a c e u f i c s a n dm e d i c a l s a sar e s u l to f t h e i re x c e l l e n t p r o p e r t ya n d w i d e a p p l i c a t i o n s ，t h es t u d yo n s y n t h e s i sm e t h o d s o f t h e mi sv e r y i m p o r t a n t f o r l e a r n i n ga n da p p l i c a t i o n i n a l lt h es y n t h e s i s m e t h o d sa m i n a t i o ni sv e r ya t t r a c t i v e i nt h i sp a p e r , 4 - t r i f l u o r o m e t h y l a n i l i n ea n di t sc h l o r i ed e r i v a t e s p r e p a r e db yh y d r a z i n o l y s i s a n d h y d r o g e n o l y s i s i st h e b o d yo f s t u d y i n d u s t r ye a s i l yo b t a i n a b l ep c h l o m b e n z o u i f l u o r i d e a n di t sc h l o f i ed e r i v a t e ss u c ha s3 , 4 一d i c h l o r o b e n z o t r i f l u o r i d ea n d 3 , 4 5 t r i c h l o m m f l u o r i d e w e r e e m p l o y e d a ss t a r t m a t e r i a l s 2 , 6 - d i c h l o r o - 4 - t r i f l u o r o m e t h y l p h e n y l h y d r a z i n e ，2 - c h l o r o - 4 t r i f l u r o m e t h y lp h e n y l h y d r a z i n e a n d 4 - 1 r i f l u o r o m e t h y lp h e n y l h y d r a z i n ew e r ep r e p a r e db y h y d r a z i n o l y s i sw i t hh y d r a z i n eh y d r a t e n l ey i e l dw e r e9 6 ，6 7 a n d 2 4 r e s p e c t i v e l y t h e e f f e c t so f t e m p e r a t u r e ，m a t e r i a lm i x t u r er a t i oa n dr e a c t i o nt i m e 0 1 1t h eh y d r a z i n o l y s i sr e a c t i o n w e r ea l s od i s c u s s e d n l e p r o d u c to f h y d r a z i n o l y s i sw e r ec h a r a c t i z e dw i t hg c 勰a n dg ( 3 - m s t h e nr e d u c e d b yh y d r o g e ng a sw i t hr a n e yn i a sc a t a l y s tt og i v e2 , 6 - d i c h l o r o - 4 t r i f l u o m m e t h y l a n i l i n e ，2 - c h l o r o - 4 - t r i f l u r o m e t h y l a n i n l i n ea n d4 t r i f l u o m m e t h y l a n i l i n e t h e t o t a l y i e l d o f w h i c h w e r e u p t o8 1 ，5 7 a n d 2 1 u n d e r t h e o p t i m u mc o n d i t i o n 2 6 - d i c h l o r o 4 - 1 r i f l u o m m e t h y l a n i l i n e w a sa l s oo b t a i n e d b y a m i n a t i o no f s t a r tm a t e r i a l sw i t h d m f ( n ，n - d i m e t h y l f o r m a m i d e ) , c h l o r i n a t i o nu n d e ri l l u m i n a t i o nb ym e a n s o f s t r o n gl i g h ta n dt r e a t i n gw i t h c o n c e n t r a t e db a s e u n d e rt h eo p t i m u mc o n d i t i o nt h et o t a ly i e l do f 2 ，6 - d i c h l o r o - 4 t r i f l u o m m e t h y l p h e n y l h y d r a z i n ew a su p t o6 4 t h e d e m e t h y l a t i o no f 4 - t r i f l u r o m e t h y l - n n d i m e t h y la n i l i n ew a s c a r r i e do u t u n d e r p d c ，a q u e o u sa m m o n i a a n d h y d r o g e ng a s k e yw o r d s ：2 , 6 - d i e h l o r o - 4 - t r i f l u o r o m e t h y l a n i l i n e ；p - t r i f l u r o m e t h y l a n i l i n e ；h y d r a m n o l y s i s ；h y d r o g e n o l y s i s ；a m i n a t i o n i i 大连理工大学硕士学位论文 引言 含氟芳香化合物是有机氟化学研究的热点，作为许多农药、医药、染料等的中间 体，受到广泛的关注。尤其含三氟甲基的芳香化合物由于性能优越在农药、医药中应用 广泛。 含氟化合物的广泛应用与其优良的特性紧密相关。由于氟原子原子半径小、又具有 较大的电负性，氟原子这种强烈的电负性增加了氟与碳的亲合作用，明显地增加了含氟 有机化合物的稳定性。氟原子具有模拟效应、脂溶性渗透效应、电子效应、阻碍效应这 些特殊性质，化合物分子中引入氟元素后，可使化合物的生物活性倍增。例如在农药、 医药研究中，当氟原子或含氟基团( 尤其是c f 3 基团) 引人化合物中，其电子效应和模 拟效应不仅改变分子内部电子密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进而改变 其活性，而且还能提高化合物的脂溶性。所以不少含氟农药、医药具有用量少、毒性 低、药效高，代谢能力强的特点。 随着含氟化合物的广泛应用，有关其合成方法的研究受到越来越多的关注。6 0 年 代h a l e x 方法和重氮氟化方法的出现，使得工业化大规模生产含氟芳香族化合物成为可 能。8 0 年代后期，芳香族含氟化合物已在消炎药、抗生素，杀菌剂、杀虫剂、除草剂 及染料等几大方面建立市场。芳香族含氟化合物的分支已延伸到液晶和聚合物方面。人 们在充分认识了含氟化合物的优良性质基础上，对含氟化合物的研究、开发、应用也进 入了一个新的阶段。例如，在医药，农药先导化合物的筛选及合成中，有目的地引入氟 元素。 在含氟芳香化合物中，三氟甲基芳香胺类化合物既含有三氟甲基基团，又同时存 在氨基。氨基的引入，强化了苯环的活性，由于氨基对苯环的活化作用，使得该类化合 物活性点多变，容易进一步发生反应，因而成为一类重要的中间体，广泛应用于农药、 医药、生命科学、染料、含氟聚合物等方面。鉴于此类化合物的优良性能和广阔的应用 前景，进行该类化合物合成方法的研究意义重大。 在制备对三氟甲基苯胺类化合物中胺化法是最有吸引力的方法，因为对氯三氟甲 苯原料容易得到，胺化方法对制备对三氟甲基苯胺化合物来说是一项很有意义的工作。 而且胺化方法是工业上研究比较多的方法，有很多工艺可以借鉴。按照这种思路，本文 以对氯三氟甲苯及其氯化衍生物为其实原料，采用肼解还原法和d m f 胺化去甲基化两 种方法合成对三氟甲基苯胺类化合物。通过系统研究对比得到较优的路线。 对三氟甲基苯胺及其含氯衍生物的合成及结构表征 i 文献综述 1 1 含氟芳香族化合物的特性 氟原子半径小，且具有较大的电负性，氛原予这种强烈的电负性增加了氟与碳的亲 合作用。它们所形成的c - f 键键能要比c - h 键键能大得多。因而含氟有机化合物具有 良好得稳定性。氟原子具有模拟效应、脂溶性渗透效应、电子效应、阻碍效应【i 】这些特 殊性质，化合物分子中引入氟元素后，可使化合物的生物活性倍增。 当氟原子或者含氟基团( 尤其是c f 3 ) 等引入芳香族化合物，其电子效应和模拟效 应不仅改变分子内部密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进而改变其活性， 而且还能提高化合物的脂溶性。当氟原子取代这类化台物的氢原子，其类脂化合物在生 物膜上的溶解性得到增强，促使其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。 所以许多含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、 药效高、代谢能力强等特点。在染料上，碳氟键具有键能大、键长短、无伸缩性、折光 率小等特点，氟原予引入染料后，反应活性高，稳定性好，使被染物具有色泽鲜艳、耐 晒、耐烟熏、不易褪色等优点。作为试剂、助剂等方面，其活性、稳定性、光泽性也得 到增加。由于这类化合物具有优良、独特、宝贵的特性，得到不少国内外化学工作者和 有关公司的关注，成为有机中间体领域内研究与开发的热点。 1 2 含氟芳香化合物的发展 含氟化合物因其优良的特性引起了人们极大的兴趣，氟化学的发展也因此突飞猛进 2 1 。然而在上世纪5 0 年代以前对含氟芳香化合物的研究却不多，这是因为这段时期氟 化试剂种类不多。芳环上引入氟原子设备要求高，步骤多，路线长，条件苛刻，生产成 本较高。又由于此时含氯、含磷、含硫等化合物中发现了大量活性物质，许多化学科研 人员的精力大多投入这方面的研究，以致在含氟芳香化合物研究方面进展不大。直到上 世纪5 0 年代，随着科学技术的进步，研究范围的扩大，一些难点也得到了解决，极大 地引起有机化学家们研究的兴趣。l l a l e x 方法口l 和重氮氟化方 去【4 1 的出现，以及芳香族 氟化物在医药、农药等领域大量应用，再加上对高附加值产品商业兴趣的增大，才导致 对芳族氟化物的开发、合成、性质的深入研究，使含氟芳香化合物得到较快发展。2 0 世纪8 0 年代后期，芳香族氟化物已在消炎药、抗生素、杀菌剂、杀虫剂、除草剂以及 染料等几大方面建立市场，另外在液晶和聚合物方面也得到很大重视和应用。进入2 0 世纪9 0 年代，氟化学的发展进入一个新的发展阶段，人们在充分认识了含氟化合物的 大连理工大学硕士学位论文 优良性质基础上，对含氟化合物的研究、开发，应用也进入了一个新的阶段f 5 】。例如， 在医药、农药先导化合物的筛选及合成中，有目的地引入氟元素，即是考虑到含氟化合 物具有的模拟效应、脂溶性渗透效应、电子效应、阻碍效应。 芳香族氟化物作为关键中间体合成的农用化学品有除草剂、杀菌剂、杀虫剂等，所 用的中间体有氟代苯系列、三氟甲苯系列和一些含氟杂环化合物。约有2 0 余个有影响 的含氟农用化学品，其中超过半数是除草剂。最著名的是由陶氏益农开发的含三氟甲基 的氟乐灵【6 1 ( t r i f l u r a l i n ) ，在上个世纪6 0 年代进入市场，销售高峰出形在8 0 年代 早中期，其后发展了多个衍生物，如乙丁烯氟灵【7 】( e t h a l f l u r a l i n ) 。 n02n02， f 3 c 飞沪n p r 2f 3 她卜nc h 2 c = c h 2 一n o ， 、n 0 2 c h 3 t r i f l u r o l i n e t h a l f l u r a l i n 1 3 对三氟甲基苯胺类化合物的应用 三氟甲基苯类化合物主要用于新型医药、染料和农药领域，随着研究的不断深入， 新的用途源源不断的被开发出来，已经成为重要的有发展前景的精细化工中间体。但是 由于合成技术难度较大、产量少和价格昂贵等因素，目前主要集中在农药和医药领域。 1 3 1n 。苯基吡唑类化合物 对三氟甲基苯胺类化合物引人注目的是作为最热门的杀虫剂氟虫腈( f i p m n i l ，商品 名锐劲特) 的重要中间体2 ，6 二氯4 三氟甲基苯胺。由于人们对锐劲特的关注，使得对 三氟甲基苯胺类化合物成为研究的热点。锐劲特【8 】是由法国罗纳普朗克公司上世纪八十 年代推出的新型含氟毗唑类广谱杀虫剂。用量少，杀虫效果好，即可用于防治叶面害 虫，对金钟虫、地老虎、小菜蛾、棉铃象甲、螟虫、褐飞虱等均有很好的防止效果，此 外，它与有机磷农药、氨基甲酸酯类农药及除虫菊酯类农药无交互抗性。杀虫剂氟虫腈 的合成路线： 厂 a r - b r a t - e l 。 把产生的对硝基三氟甲苯按照通用的方法还原即可得到对三氟甲基苯胺。 由于产生三氟甲基铜的试剂较昂贵，且三氟甲基铜不稳定，这一方法仅用作实验室 研究，远远没有达到工业应用的程度。 - 6 】 2 x 心 大连理工大学硕士学位论文 具体的例子如中科院上海有机化学研究所利用3 一氧一m 一磺酰氟过氟戊酸甲酯做三 氟甲基试剂与对氯硝基苯反应制得对硝基三氟甲苯。反应方程式如下： ，。二、cu，?=l 0 2 n 庐c i + f s 0 2 c f 2 c f 2 c 0 2 m e 酾f 0 2 n _ 飞庐c f 3 另外，也可以从对氟硝基苯口0 】和对硝基苯甲酸口1 出发，采用催化和氟化试剂制取对 硝基三氟甲苯。不过这些方法要么所用试剂昂贵，要么反应条件苛刻不易控制，只是停 留在实验室研究阶段。 从上面的论述可以看到从对硝基三氟甲苯还原来制备4 一三氟甲基苯胺，主要的 问题在于对硝基三氟甲苯或对硝基三氯甲苯的制备。该方法目前只是实验室研究， 尚不具备工业生产的条件。 1 4 2 胺化法 在制备对三氟甲基芳香胺类化合物中胺化法是最有吸引力的方法，因为对氯三氟甲 基芳香化合物原料容易得到( 已实现工业化规模生产) ，而且胺化方法是工业上研究比 较多的方法，有很多工艺可以借鉴。对氯甲苯经过侧链光氯化生成对氯三氯甲苯，然后 经氟交换制得对氯三氟甲苯，然后深度氯化即可得到3 ，4 二氯三氟甲苯和3 ，4 ，5 - 三 氯三氟甲苯。所以胺化方法对制备对三氟甲基苯胺化合物来说是一项很有意义的工作。 目前这类方法主要有三种： 1 ) 直接氨解法 芳香族伯胺的制备一般采取先硝化再还原的方法。如果硝化还原法不能将氨基引 入到芳环的指定位置或者收率很低的时候，则一般采取直接氨解法。芳香化合物的 直接氨解在上个世纪3 0 年代就得到了人们的广泛关注，也取得了可喜的成绩，氨解 机理也研究的比较透彻。氨解所采用的氨解剂可以是液氨、氨水、溶解在有机溶剂 中的氨、气态氨或者由固体化合物( 如尿素或铵盐) 在反应中放出的氨。液氨主要 用于需要避免水解副反应发生的氨解过程。 直接用氨气或液氨与三氟甲基氯化物反应制取对三氟甲基苯胺及其氯化物是最 使人向往的方法，较之其它方法最大限度地符合现代绿色化学原子经济性要求。以 对氯三氟甲苯为原料，在有机溶剂中通过氨解反应制得对三氟甲基苯胺。反应方程 式如下： 叩c n h 3 k f c h 3 c h 2 0 h 一7 一 叩 对三氟甲基苯胺及其含氯衍生物的合成及结构表征 但是对氯三氟甲苯的氨解在实践中却遇到了许多困难。这是因为对三氟甲基苯胺上 氨基的孤对电子对三氟甲基上c f 键上的氟原子有b 位推电子作用，使得c f 很容易断 裂，从而发生水解反应，生出了较多的副产物。例如以c a o c u c i 作催化剂，对氯三氟 甲苯与氨水反应，得到的4 三氟甲基苯胺可发生下列水解反应而最终得到苯胺： p - h ；t n c 6 h 4 c f 3 + 2 h 2 0 + 4 n h 3 一p - h 2 n c 6 h 4 c 0 2 n h 4 + 3 n h 4 f ( 1 ) p - h 2 n c 6 h 4 c 0 2 n h 4 一c 6 h 5 n h 2 + c 0 2 + n h 3 ( 2 ) 由于上述原因，该反应一般选用有机溶剂，以避免水解副反应，同时通过溶剂和催 化剂的选择来设法提高反应活性。在这方面s e i w e l ll p 3 2 口3 1 做了很多工作。他选择乙 醇作溶剂，c u c l k f 作催化剂大大提高了该反应的转化率，收率可达3 0 3 5 。收率 提高的原因是：1 ) 氨和氯化亚铜生成铜氨络合物c u ( n h 3 ) 2 c 1 ，可以较易与对氯三氟 甲苯上的氯发生取代反应：2 ) 生成了对氟三氟甲苯，由于c - f 键的极性较c c 1 键的极 性大而容易与氨发生亲核取代反应，且容易离去。反应的机理如下： ：= 、，= = 、， c u ( n h 3 ) 2 c l + f 3 c 飞庐c i 一【f 3 c 飞庐c l i ( n h 3 ) 2 c 1 2 j f 3 c s - h 2 h z s h z s - h z h 2 。p d c 做催化剂，在氨、水、氢气的存在下也 能进行此反应，反应的收率最高为5 9 7 。但是对三氟甲基苯胺在高温，水的存在下易 分解。 虽然现在去烷基化并没有得到理想的结果，但是作为胺化方法的一种，亦有较高的 研究价值。如何使反应在温和条件下进行以及如何减少和避免去烷基化时的副反应是该 方法需要解决的主要问题。 1 4 3 苯胺三氟甲基化法 该方法利用芳胺和三氟甲基自由基发生反应得到目的产物。这方面的文献很多，其 中已有专门的综述m j 。报道最多的是三氟碘甲烷，其在光照或加热的条件下发生离解生 1 0 天y 删只y d 大连理工大学硕士学位论文 成三氟甲基自由基，然后三氟甲基自由基与芳环发生自由基取代反应生成目的物。以苯 胺为例，反应式如下： 艿 c f a 另外有报道 4 6 1 ，若在反应体系中加入，以除去生成的碘离子，可使反应的收率 大大提高。可以做三氟甲基自由基来源的物质有很多，如：c h 3 b r ，c f 3 c o c f 3 ， ( c f 3 ) 2 h g ，t e ( c f 3 ) 2 等等。 由于芳胺的邻对位效应，反应产物是对氨基三氟甲苯和邻氨基三氟甲苯的混合物。 这一方法中文献报道的较好的结果有：a ) 用三氟溴甲烷 4 7 做三氟甲基化试剂，把苯 胺、锌、二氧化硫溶解在d m f 中，室温下反应2 h ，得到5 6 邻、对位氨基三氟甲苯， 其中邻对位异构体的比例是3 6 ：2 0 ；b ) 用三氟溴甲烷【4 8 】做三氟甲基化试剂，真空下将 苯胺、d m f 、水，连二亚硫酸钠、磷酸氢二钠5 5 。c 反应3 小时，得到5 5 邻、对位的三 氟甲基苯胺，异构体的比例是3 2 ：1 7 ；c ) 用t e m 【4 9 】( 结构式如下图) 做三氟甲基化试 剂时苯胺的转化率是8 3 ，邻，对位异构体之比是5 7 ：2 6 。 叫众酝啦 苯胺三氟甲基化是当前研究的一个热点。由于反应的两种产物对三氟甲基苯胺和邻 三氟甲基苯胺都是重要的中间体，且通过精馏容易实现分离，所以若能进一步提高反应 的转化率以及降低三氟甲基试剂的成本，该法会有较好的工业化前景。 1 4 4 对甲基苯胺法 该方法从对甲基苯胺出发，先与邻苯二甲酸酐反应生成n 一对甲基苯基邻苯二甲 酰亚胺，然后光氯化，氟交换，最后肼解释放氨基5 0 l 。反应方程式如下： 从方程式可以看出反应的设计思路是先把氨基保护起来，然后光氯化，氟交 换，最后肼解释放氨基。从下面的反应操作可知这种方法操作比较烦琐，条件苛 亥0 ，收率很低。 吼 子 一 艿 叽 对三氟甲基苯胺及其含氯衍生物的合成及结构表征 o r 一 ， h 。c o n h 2 + 6t o 、一7 、w o o n 奇渊，崇一鲁 o ( ：c r ，世虬叩兮呲 第一步反应，在2 0 0 条件下对甲基苯胺先与邻苯二甲酸酐发生缩合反应生成 n 对甲基苯基邻苯二甲酰亚胺，冰醋酸重结晶得到纯的n 对甲基苯基邻苯二甲酰亚 胺。然后在1 9 5 至2 0 5 温度光照条件下通入快速的氯气流，反应完毕后。1 m m h g 下精馏收取1 3 8 至1 4 2 的馏分。所得的n 对三氯甲基苯基邻苯二甲酰亚 胺在1 5 0 下在反应釜中s b f s 催化下与h f 发生氟交换反应得到n - 对三氟甲基苯基 邻苯二甲酰亚胺，最后用3 0 水合肼释放氨基。反应的总收率不到1 5 。 1 4 5 对氪基苯甲酸与s f 4 反应法 四氟化硫( s f 4 ) 做氟化试剂可以使苯甲酸的羧基转化为三氟甲基口“，而且当苯环 上有吸电子基团时，不利于反应的进行，当苯环上有供电子基团时利于反应的进行。当 反应体系中加入过量的氟化氢时，不仅可以提高反应的收率，而且可以使用相对温和的 反应条件。反应方程式如下： c o o h f r 闩 n h 2 s f 4 。h f 由于四氟化硫的毒性很大，而且成本较高， 各，作为早期用来制各对三氟甲基苯胺的方法， 1 4 6 氪解法 反应中还须用到能耐商压和腐蚀的设 现在已经没有什么吸引力和优势可言。 该方法以对三卤甲基苯异氰酸酯或对三卤甲基苯胺基甲酰氯为原料，反应方程式 如下： 1 2 洲 一 0 u 、“i o j 一 眠 奇 o且n矿0 呱k l ， 大连理工大学硕士学位论文 c f 3 其中n = 0 或1 ，x 】、x 2 、x 3 为不同或相同的卤素，r 】，r 2 为氢或卤素。 上述反应一般是通过两步来实现的，第一步是氟交换，通常是用h f 气体与反应底 物作用先生成对三氟甲基苯异氰酸酯或对三氟甲基苯胺基甲酰氯，然后第二步用硫酸水 解生成目的产物。d e b o i s m l 5 2 j 则提出了一步合成的方法，即原料在氢氟酸溶液中直接反 应得到产物。这样氟交换和水解两个步骤结合在一起，在一锅内完成，从而避免了以前 方法中先氟交换，然后再用硫酸水解释放氨基两步操作的繁琐以及过多的副反应。反应 结束后，氢氟酸可以通过简单的加热蒸馏回收，母液用k o h 溶液处理，然后萃取，蒸 馏即可得到产品，收率可到8 0 以上。a p p e w i 明等人在此基础上又提出直接用无水氟 化氢氟解，反应亦在一锅内完成，收率可达8 3 以上，且氟化氢更容易回收，后处理也 更简便，生产流程也更简化。因为此方法收率较高，成本相对低且适合工业化生产，所 以是现在研究的一个热点，也是最有发展前途的一种方法。 i 4 7 对苯二醌三氟甲基化还原氨解法 目前利用三氟甲基三烷基硅作为三氟甲基化试剂的研究很多，其中已有专门的综述 酬。对于合成对三氟甲基苯胺化合物来说，一般是用三氟甲基三烷基硅与对苯醌先发生 三氟甲基化，还原氨解即得到对三氟甲基苯胺。反应方程式如下： r 3 s i c i +c f 3 b r o | |1 1+ r 3 s i c f 3 o o il 。 f 3 c o s i r 3 还原 氨解 ( e t 2 n ) 3 p c h 2 c 1 2 1 3 一 r 3 s i c f 3 o i i k f ? ，”、一 + i l d m fi ! i 。7 f 3 c o s i r 3 r 3 | ij ) 对三氟甲基苯胺及其含氯衍生物的合成及结构表征 关于三氟甲基化一步，具体的机理还没有完全清楚，不过一般认为是反应体系中先 生成三氟甲基自由基，然后与对苯二醌发生亲核反应。 该反应的优点是位置选择性好，都是对位产品。几乎没有其它的副产物，同时转化 率可达到4 0 5 0 。但是由于有机硅试剂比较昂贵，目前仅停留在实验室阶段，难以 实现工业化。加之这种方法的研究起步比较晚，对某些机理的认识还不够深，还需要进 一步的发展。 1 5 论文设想和合成路线 有关芳胺的制备方法很多，但主要的方法有两种，一种是由硝基芳烃还原，另一种 则是芳烃胺化。在上面关于对三氟甲基苯胺化合物的合成综述中可以看到，还原对硝基 三氟甲苯和苯胺三氟甲基化的方法都不适合工业化的生产，只是停留在实验室研究阶 段，而氟解以及胺化则是最有发展前途的方法，特别是胺化法，因为对氯三氟甲苯原料 容易得到，而且胺化方法是工业上研究比较多的方法，有很多工艺可以借鉴。所以该方 法依然有很大的吸引力。 直接氨解是直接获得对三氟甲基苯胺类化合物的方法，虽然一步到位直接达到目的 物，但反应还是存在许多不足。其中最明显的是反应的压力，由于许多胺化反应由低分 子量胺作胺化试剂，而这些胺( 包括氨气) 常态下是气体，不仅给反应操作带来不便， 而且对反应设备要求也特别高。而利用液体做胺化试剂，不仅操作相对方便而且一般反 应压力不高，对设备要求也相对低。肼解还原法和d m f 胺化法和直接氨解相比，有此 优点。采用对氯三氟甲苯或其氯化衍生物3 ，4 二氯三氟甲苯，3 ，4 ，5 三氯三氟甲苯为起始 原料，本论文想就两种方法作一个系统的讨论研究。 肼( 联氨) 有比氨更大的亲核性，因而比直接氨解容易进行。且不发生类似于直接 氮解反应的副反应。三氟甲基中一个碳原子连有三个电负性很强的氟原子，而使碳原子 形成很强的6 + 电性，是最强的吸电子诱导效应基团之一，因而亲核取代反应在它的 邻对位发生。对氯三氟甲苯的肼解具有良好的选择性，但是3 牟二氯三氟甲苯和3 , 4 ，5 三氯三氟甲苯选择性有所下降，转化率将会有所提高。对于n - n 的氢解，也有文献可 以借鉴。文献报道【钢，用钯、铂或r a n e y n i 做催化剂，在温和的条件下即可发生n - n 键的氢解。 d m f 胺化法最初是用来制备烷基芳胺的方法，具有收率高，反应步骤简单的特 点。采用对氯三氟甲苯或其氯化衍生物通过d m f 胺化的方法可以生成对三氟甲基一 n ，n 一二甲基苯胺类化合物，然后去甲基即可得到对三氟甲基苯胺及其衍生物。 1 4 大连理工大学硕士学位论文 本文用4 一氯三氟甲苯和其氯化衍生物3 ，4 二氯三氟甲苯，3 ，4 ，5 一三氯三氟甲苯为 起始原料，通过肼解还原法和d m f 胺化法得到对三氟甲基苯胺类化合物。合成路线为： r 1 r 1 n h 2 n h 2h 2 0 _ - _ _ _ - 。_ _ _ 。_ 。_ _ 。一 r 2r 1 h c o n ( c h 3 ) 2 r 2r s 0 2 0 1 2 h v 其中r i , r 2 为h 或者c 1 1 5 一 r 1 足峪d 对三氟甲基苯胺及其含氯衍生物的合成及结构表征 2 实验部分 2 ，1 药品及仪器 2 1 1 药品 表2 1 实验药品及规格 t a b l e2 1 e x p e r i m e n t a lm a t e r i a l sa n ds p e c i f i c a t i o n 3 , 4 一二氯三氟甲苯 9 9 辽宁天合精细化工有限公司 3 ，4 ，5 - 三氯三氟甲苯 9 9 巍华化工有限公司 水台肼 9 5 天津市福晨化学试剂厂 吡啶ap 沈阳市试剂三厂 四氢呋喃 a p 天津市福晨化学试剂厂 l ，4 一= 氧六环 a p 天津市化学试剂厂 乙二醇单甲醚 a p 天津市福晨化学试剂厂 无水乙醇 a p 天津市福晨化学试剂厂 无水乙醚 a p 天津市福晨化学试剂厂 r a n e y n i 工业纯 大连通用化学有限公司 n ，n - 二甲基甲酰胺 a p 天津市化学试剂一厂 磺酰氯cp 沈阳试蠢f l - - - - 厂 四氯化碳 a p 天津南开化工厂 氢氧化钠ap 沈阳试嘉q 三厂 氢氧化钾 a p 大连辽南化学品厂 无水氯化钙 a p 天律市化学试剂厂 无水硫酸镁a p 天津市科密欧化学试剂开发中心 氮水( 2 5 ) a p 沈阳试剂三厂 2 1 2 仪器 表2 - 2 实验仪器及规格 t a b l e2 2 e x p e r i m e n t a la p p a r a t u sa n ds p e c i f i c a t i o n 电磁搅拌器 c h j l 南汇e g i k 器材f 1 6 大连理工大学硕士学位论文 表2 2 实验仪器及规格( 续) t a2 2 e x p e r i m e n t a la p p a r a t u sa n ds p e c i f i c a t i o n ( c o n t i n u e ) 2 2 肼解还原反应 2 2 1 实验装置 2 2 2 肼解反应 f 图2 1 肼解和氢解反应装置 f i g 2 1d e v i c eo f t h e h y d r a z i n o l y s i sa n dh y d r o g e n o l y s i sr e a c t i o n c l n h 2 n h 2h 2 0 一二。+ f 一 。、。 ? n l ， r 1 ，r 2 为h 或者c 1 1 7 n h n h 2 普 对三氟甲基苯胺及其含氯衍生物的合成及结构表征 实验一：2 , 6 二氯- 4 一三氟甲基苯肼的合成 在2 0 0m l 带有玻璃内衬的高压釜中加入5 0g ( o 0 2m 0 1 ) 3 ，4 ，5 一三氯三氟甲苯( i ) ， 6 3g9 5 ( v i ) 的水合肼，2 0m l 吡啶。密封后置于油浴，加热至1 5 0 ，恒温磁力搅 拌下反应1 5h 。冷却后将反应液分出肼层，有机相进行减压蒸馏，剩余物用2 0m l 乙醚 溶解，过滤后乙醚蒸发即得固体产物4 7g ，收率9 5 7 ，纯度为9 2 ( g c ) 。 实验二：2 - 氯4 三氟甲基苯肼的合成 反应操作同上，4 3g ( o 0 2m 0 1 ) 3 , 4 - 二氯三氟甲苯( 1 i ) ，8 4g9 5 的水合肼，2 0m l 吡啶，1 8 0 下恒温反应1 2h ，得到肼解产物2 8g 。收率6 6 7 ，纯度9 2 ( g c ) 。 实验三：4 三氟甲基苯肼的合成 反应操作同上，1 0 8g ( 0 0 6m 0 1 ) 4 氯三氟甲苯，2 5 _ 3g9 5 的水合肼，4 0m l 吡 啶。1 8 0 下1 2 h 。得到肼解产物1 2g 。收率1 1 4 ，纯度9 9 ( g c ) 。 对比实验：其他条件不变，用新蒸水合肼( 浓度未标定) ，得到4 三氟甲基苯肼 2 5g ，收率2 3 7 。 2 2 3 氢解还原反应 实验一：2 , 6 二氯- 4 三氟甲基苯胺的合成 4 9g2 , 6 - 二氯4 三氟甲基苯肼粗品、2 0m l 乙醇和大约o 2g 的瑞尼镍，依次加入 带有玻璃内衬的2 0 0m l 高压釜中，用氢气置换高压釜三次后，充入o 5m p a 的氢气， 置于5 0 c 的水浴磁力搅拌5h 。反应完毕冷却，放空氢气。滤催化剂蒸乙醇后加入2 5 m l c c h ，通入经c a c h 干燥的h c l 气体，约2 0r a i n 后烧瓶内即析出大量2 ，6 - - - 氯4 三氟甲基苯胺盐酸盐晶体，抽滤干燥后用1 0 n a o h 水溶液处理，得到淡黄色固体3 9 g 。收率9 2 2 ，纯度9 9 0 0 ，m p 3 4 3 6 。 实验二：2 氯- 4 三氟甲基苯胺的合成 3 29 2 - 氯4 - 三氟甲基苯肼粗品、2 0 m l 乙醇和大约0 2 9 的瑞尼镍，依次加入带有玻 璃内衬的2 0 0 m l 高压釜中，用氢气置换高压釜三次后，充入o 5m p a 的氢气，置于5 0 c 的水浴中磁力搅拌5h 。反应完毕冷却，放空氢气。滤催化剂蒸乙醇后加入2 0 m l c c h ， 通入经c a c h 干燥的h c i 气体，约2 0 m i r a 烧瓶内析出白色沉淀，抽滤干燥后用n a o t - i 水 溶液处理，得到黄色液体2 5 9 。收率9 2 5 ，纯度9 9 ( g c ) 。 实验三：4 三氟甲基苯胺的合成 2 0g4 - 三氟甲基苯肼、2 0 m l 乙醇和大约o 2g 的瑞尼镍，依次加入带有玻璃内衬 的2 0 0m l 高压釜中，用氢气置换高压釜三次后，充入o 5m p a 的氢气，置于5 0 c 的水 1 8 大连理工大学硕士学位论文 浴磁力搅拌5h 。反应完毕冷却，放空氢气。滤催化剂蒸乙醇后，得到深红色的液体1 7 g 。收率9 2 9 ，纯度9 9 。 2 3d m f 胺化去甲基化反应 2 3 1 实验装置 慰 、一。+ 图3 2 光氯化实验装置 f i g 3 2d e v i c eo f t h ec h l o r i n a t i o nr e a c t i o nw i t hi l l u m i n a t i o no f l i g h t 2 3 2d m f 胺化反应 f h c o n ( c h 3 ) 2 n a o ho r k o h r 1 ，r 2 为h 或者 r 1 ， f 3 。夕一n ( c h 3 ) 2 。弋 、r 2 c 1 实验一：3 ，4 一二氯三氟甲苯的d m f 胺化 3 , 4 一二氯三氟甲苯8 6 9 ( o 0 4 m 0 1 ) ，n ，n 二甲基甲酰胺4 0m l ，氢氧化钠粉末 6 4 9 ，一并加入2 0 0 m l 的高压釜中。置于2 3 0 油浴，恒温磁力搅拌下反应6 h 。反应 完毕冷却后，打开高压釜，反应液倾倒至2 5 0m l 烧杯中，高压釜中加入5 0m l 水清 洗，洗液合并到烧杯中，加1 0 0m l 水于烧杯中，有黄色油状物出现，转移至分液漏斗 静止分层。有机层用2 x 1 5m l 水洗，无水硫酸镁干燥。得到2 氯- 4 三氟甲基- n ，n 二甲 基苯胺8 1g ，收率9 0 5 ，纯度9 1 。 实验二：4 - 氯三氟甲苯的d m f 胺化 1 9 对三氟甲基苯胺及其含氯衍生物的合成及结构表征 取4 氯三氟甲苯1 0 8g ，n ，n 一二甲基甲酰胺6 0 m l ，片状氢氧化钾1 6 8 9 ，一 并加入2 0 0 m l 的高压釜中，于2 5 0 油浴磁力搅拌下反疫6 h 。反应完毕冷却后，打开 高压釜，反应液倾倒至5 0 0m l 烧杯中，高压釜中加入5 0m l x 2 水清洗，洗液合并到烧 杯中，再加入约1 0 0 m l 水，烧杯中出现大量白色絮状晶体。静止放置2 h 后，抽滤， 水洗滤饼至中性。滤饼置于表面皿自然晾干即得4 三氟甲基- n n 二甲基苯胺1 0 4g ，收 率8 1 3 ，纯度9 9 以上，熔点6 1 6 3 。 同样反应于2 7 0 下进行，得产品1 0 4g ，收率9 2 8 ，纯度约为9 5 。 实验三：3 , 4 ，5 三氯三氟甲苯的d m f 胺化 反应操作同3 ，4 - 二氯三氟甲苯。1 0 0g ( 4 0m m 0 1 ) 3 , 4 ，5 一三氯三氟甲苯( i ) ，n ，n 二甲基甲酰胺4 0m l ，氢氧化钠6 4g 。2 1 0 。c 下磁力搅拌反应3h 。得到产物8 1g ，收 率为7 8 3 。气相色谱质谱联用分析n ，n 二甲基2 ，6 二氯4 三氟甲基苯胺含量为 5 4 3 ，其同分异构体含量为4 1 3 。 2 3 3 光氯化去甲基化反应 r 1 f 3 叫_ _ n ( c h 3 ) 2 s 0 2 c 1 2 h v f 1 2 c c b h 2 r 1 ，r 2 为h 或者c 1 实验一：取n ，n - z 甲基- 4 - 三氟甲基苯胺3 8 9 ( o 0 2 m 0 1 ) 和3 0r 1 1 l c c l 4 加入连有回 流冷凝管，温度计及恒压滴液漏斗的1 0 0 m l 三口烧瓶中，强烈自炽灯照耀下，升高温 度到5 0 。磁力搅拌下滴加1 3 5g s 0 2 c 1 2 ( o 1 0 m 0 1 ) ，约1h 内滴完，恒温反应5h 后，滴加3 0 9 3 0 n a o h 水溶液，6 0 下反应1h 。冷却至室温，转移至2 5 0 m l 分液 漏斗中，分出下层有机层，水洗至中性，无水m g s 0 4 干燥后，转移到1 0 0m l 单口烧瓶 中，通入经e a c h 干燥的h c l 气体约4 0 m i l l ，即产生大量的2 , 6 二氯4 三氟甲基苯胺的 盐酸盐白色沉淀，抽滤后用冷的1 0 n a o h 水溶液处理即得到微黄色的2 , 6 - - - 氯年三氟 甲基苯胺固体3 0g ，收率6 5 2 ，纯度9 9 ，熔点3 4 - 3 6 。 实验二：3 ，4 二氯三氟甲苯d m f 胺化反应后的产物( 未提纯，含量9 1 ) 5 5g 加 入连有回流冷凝管，温度计及恒压滴液漏斗的1 0 0m l - - - i z l 烧瓶中，加入3 0m l c c l l ，磁 力搅拌下滴加1 2 8gs c h c h ( 约3 0m i n 加完) 。在强烈白炽灯照耀下，保持烧瓶内温度5 0 ，反应6h 。反应完毕后加入3 0 酉0 n a o h 水溶液，加热回流4 0r a i n 后冷却，转移 至分液漏斗，分层后弃去上层水溶液，下层溶液用2 x 1 0m l 水洗后无水m g s 0 4 干燥。 一2 0 大连理工大学硕士学位论文 通入经c a c l 2 干燥的h c i 气体，约1h 烧瓶内即析出大量2 , 6 一二氯- 4 一三氟甲基苯胺盐酸 盐晶体，抽滤后用1 0 n a o h 水溶液处理，得到淡黄色固体4 0g ，收率7 8 4 ，纯度 9 9 。 实验三：3 , 4 ，5 一三氯三氟甲苯d m f 胺化反应后的产物( 未提纯，含量约为5 4 ) 5 2 9 加入连有回流冷凝管，温度计及恒压滴加漏斗的1 0 0 m l 三口烧瓶中，加入3 0 m l c c l 4 ，磁力搅拌下滴加9 5gs 0 2 c 1 2 ( 约3 0m i n 加完) 。在强烈白炽灯照耀下，保持烧瓶 内温度5 0 ，反应5 h 。反应完毕后加入3 0 95 0 n a o h 水溶液，加热回流4 0 m i n 后 冷却，转移至分液漏斗，分层后弃去上层水溶液，下层溶液用2 1 0m l 水洗后无水 m g s 0 4 干燥。通入干燥h c l ，约1h 烧瓶内即析出大量2 , 6 一二氯一4 三氟甲基苯胺盐酸盐 晶体，抽滤后用l o n a 0 h 水溶液处理，冷却得到淡黄色固体，收率3 8 o ，纯度 9 9 。 2 t 3 4p d c 去甲基化反应 取4 一三氟甲基一