免疫学之免疫调节ppt课件.ppt

免疫调节,（Immunoregulation）,1,.,要做到在对“非己”有效应答的同时对“自己”无应答，保证机体内环境稳定(homeostasis)不偏移，须依赖于复杂的、精细的免疫调节功能。该功能一旦失调，则会发生疾病。,2,?对“自己”应答自身免疫病(SLE、RA等)?对“非己”应答过低：感染、肿瘤过高：超敏反应(荨麻疹、哮喘等),3,因此，免疫调节是机体本身对免疫应答过程作出的生理性反馈。既决定了免疫应答的发生，也决定了免疫应答的强弱和结果，是机体维持内稳态的关键。免疫调节有正、负反馈调节,4,免疫系统内部免疫细胞免疫分子(Ab、C和CK、MHC、膜受体等),5,两种对立的酶PTK:正调免疫细胞活化PTP：负调免疫细胞抑制,蛋白酪氨酸激酶,磷酸化酪氨酸残基,蛋白酪氨酸磷酸酶,去除磷酸化的酪氨酸分子上的磷酸根,第一节分子水平的免疫调节一、PTK参与的激活信号转导和PTP参与的负反馈调节,6,两类功能相反的受体激活性受体酪氨酸tyrosine(Y)携带ITAMYxxL/V(酪XX亮/缬)-正调节抑制性受体携带ITIMI/VxYxxL(异亮/缬X酪XX亮)-负调节酪氨酸残基磷酸化（YpY）招募带有SH2结构域的PTK或PTP到胞膜内侧。,7,8,即：ITAM（免疫受体酪氨酸活化基序）激活性受体带有ITAMSH2*PTK启动激活信号的转导ITIM（免疫受体酪氨酸抑制基序）抑制性受体带有ITIMSH2*PTP抑制激活信号的转导,9,抑制性受体和激活性受体同时被交联才发挥作用ITAMSrc-PTK(酪氨酸磷酸化)交联ITIMPTP(脱磷酸化),10,磷酸化ITIM招募PTP抑制活化抑制性受体(后),ITIM中的酪氨酸要在PTK活化后才能被磷酸化，而且要在受体交联后ITIM靠近ITAM时才能发生，因此其抑制作用比启动活化作用慢了一拍，产生先活化后抑制的时空效应，使免疫应答得以发生并控制在适度的范围内。,激活性受体ITAM招募PTK启动活化(先),11,二、各种免疫细胞的抑制性受体,CTLA-4-Ig融合蛋白CTLA-4与Ig(无抗体活性)的人工复合物，预先注入体内，结合APC的B7，阻断提呈，抑制T活化早期，治疗器官移植和自身免疫病抗CTLA-4抗体对活化T所产生的CTLA-4起作用，维持T活化的中、晚期，抗感染、抗肿瘤,12,13,抗BCR抗体,（二）B细胞表面的FcR-B,抗BCR的IgG抗体介导的抑制Ag-Ab复合物介导的抑制,抗BCR的抗体或抗原抗体复合物通过交联BCR和FcR-B分子抑制B细胞增殖,14,（三）杀伤细胞的KIR和CD94/NKG2ANK、CTL、T(V9V2CTL),KIR(杀伤细胞抑制性受体)，属IgSF-配体：HLA-、HLA-G分子,CD94/NKG2A(杀伤细胞凝集素样受体,KLR)-配体：HLA-E及其提呈的肽,如：胎盘滋养层细胞高表达HLA-G和HLA-E提供抑制性配体，维持妊娠。抑制性受体持续过度激活，肿瘤或持续感染,15,（四）肥大细胞的FcR-B与FcR受体交联，参与型超敏反应负调节,16,第二节细胞水平的免疫调节,一、发挥调节作用的T细胞在反馈性调节中居核心地位分二类：P172表17-2,17,自然调节T细胞包括：CD4+CD25+T（foxp3+）、NKT、T在胸腺中诱导产生行使抑制功能时依赖细胞间接触，一般无需细胞因子参与抑制自身免疫病发生、诱导移植耐受,18,AAPC,Tr,Th,B,APC,Tr,Th,Tr,Tr,TGF,IL-10,T,APC,两类调节性T细胞,自然调节T细胞适应性调节T细胞,19,适应性调节T细胞,发挥功能时必须有特定细胞因子参与Tr1、Th3下调免疫应答活性,在外周由Ag激发产生,20,Th1IFN-，介导细胞免疫为主Th2IL-4,10介导体液免疫为主,Th1和Th2细胞相互拮抗通过分泌不同的细胞因子来调节免疫应答,瘤型麻风患者Th2，IL-4阻止M活化。用IFN-干预，Th1，促M活化，杀伤胞内麻风杆菌，转为结核型麻风。,21,Th1占优势，抑制Th0向Th2分化细胞免疫Th2占优势，抑制Th0向Th1分化体液免疫,Th1或Th2的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。,免疫偏离,22,23,抗独特型抗体和独特型网络抗体分子的独特型网络抗原受体分子(BCR/TCR)独特型网络,二、独特型网络和免疫调节,24,抗独特型Ab2-：封闭抗原与BCR、TCR及Ig分子（Ab1）结合，抑制T、B细胞活化Ab2-：V区与抗原构型类似，模拟抗原，促进T、B细胞活化、增殖又称为抗原的内影像,独特型不同B细胞克隆产生的不同Ig分子V区及TCR和BCR的V区所具有特异性免疫原性，可诱导机体产生相应的抗独特型抗体（Ab2）,25,AgAb1(Id)Ab2(AId)Ab3,26,27,应用独特型网络进行免疫干预抗原内影像(Ab2)=Ag产生Ab1或Ab3抗感染，相当于疫苗诱导产生Ab2或抗独特型调节性T细胞抑制对抗原的应答，治疗自身免疫病,28,三、凋亡对免疫应答的负反馈调节,活化诱导的细胞死亡(activationinducedcelldeath,AICD)即Fas启动的细胞凋亡Fas(CD95)+FasL死亡信号转导细胞特征性变化细胞凋亡,29,Fas三聚体胞内有3DD吸引胞浆内FADD(DD+DED)激活caspase8启动半胱(C)天冬(asp)蛋白酶(-ase)的级联反应DNA片段化、染色质浓缩、胞膜泡化、细胞皱缩、凋亡小体形成细胞裂解,30,AICD主要抑制受到抗原活化,并发生克隆扩增的T、B细胞Fas表达于包括淋巴细胞在内的多种细胞表面FasL通常表达于活化T细胞(尤其是CTL)、NK是CTL、NK等杀伤靶细胞的机理之一AICD可导致：表达Fas和FasL的活化效应杀伤细胞凋亡(自杀)FasL致其它表达Fas的T细胞凋亡(自相残杀)FasL致表达Fas的B细胞凋亡(他杀),31,P177图17-7,FasL致其它表达Fas的T细胞凋亡(自相残杀),表达Fas和FasL的活化效应杀伤细胞凋亡(自杀),FasL致表达Fas的B细胞凋亡(他杀),AICD,32,AICD的临床意义,发挥免疫效应参与CTL、NK等对靶细胞的杀伤负反馈调节特异性免疫应答AICD主要抑制受到抗原活化并发生克隆扩增的T、B细胞下调已经激活的细胞和体液免疫应答有明显的克隆依赖性,33,AICD失常Fas或FasL基因突变不能启动死亡信号转导负反馈调节受抑制自身反应性淋巴细胞异常增殖自身免疫性淋巴细胞增生综合症(ALPS)全身淋巴结和脾脏肿大，贫血，WBC而L与SLE、某些特殊感染(伤寒)相似近年发现，CTL等效应细胞表达的Fas，发生跨膜段结构异常，游离到组织液中，效应细胞凋亡受抑制(不能自杀)，杀伤效应增强如果效应细胞的特异对象是自身组织自身免疫如为滋养层细胞流产,34,第三节整体和群体水平的免疫调节,一、神经-内分泌-免疫网络的调节神经内分泌因子影响免疫应答免疫细胞上具有几乎所有的神经肽类受体如：阿片肽(脑啡肽EK、内啡肽End等)脑肠肽(P物质SP、血管活性肠肽VIP等)激素类受体(下丘脑-垂体-内分泌腺各级激素),35,神经肽免疫细胞相应激素多肽激素受体下调：皮质激素及ACTH、雄激素、孕激素上调：生长激素、胰岛素、雌激素甲状腺激素及TSH等多数神经肽和激素对不同的免疫细胞在不同时期起不同的调节作用,36,免疫应答产物影响神经内分泌系统免疫细胞在免疫应答中产生的多肽因子具备几乎所有的神经肽和激素的活性即为免疫反应性(ir-)神经肽或激素如:ir-ACTH、ir-End、ir-TSH、ir-FSH、Nir-LH、ir-hCG、ir-GH等IE,37,神经-内分泌通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫功能免疫系统通过分泌细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌,38,39,神经、内分泌和免疫系统之间可通过相同的多肽类激素和共有的受体相互作用，形成一个完整的调节网络免疫细胞不仅是免疫的效应细胞，也是一种特殊的感受器，可接受抗原特异剌激，通过免疫反应将不同抗原剌激信息转换为不同的细胞因子、肽类激素和神经介质这些免疫-神经内分泌分子除了参与自身的免疫调节外，还对不同种类内分泌器官，在不同水平起调节作用，进而调动机体各系统的协同作用，以维持内环境的稳定。,40,二、群体水平的免疫调节,个体水平的免疫调节BCR/TCR多样性不同细胞克隆，BCR/TCR不同是个体免疫应答和免疫调节的基础,群体水平的免疫调节MHC多态性是通过MHC多态性和自然选择来实现,41,MHC多态性是群体产生免疫应答和调节的基础,不同个体，MHC表现多样，Ir基因不同，决定