总论兽药.ppt

,第一章总论,绪言第一章总论第二章外周神经系统药物第三章中枢神经系统药物第四章血液循环系统药物第五章作用于消化系统的药物第六章呼吸系统药物第七章利尿药与脱水药第八章作用于生殖系统的药物第九章皮质激素类药物第十章自体活性物质与解热镇痛抗炎药第十一章水盐代谢调节药和营养药第十二章抗微生物药物第十三章消毒防腐药第十四章抗寄生虫药第十五章特效解毒药,作用、作用机制,吸收、分布、代谢、排泄,第一章总论第一节药物对机体的作用第二节机体对药物的作用第三节影响药物作用的因素及合理用药,一.药物的基本作用(BasicEffectsofDrugs)(一)药物作用和药理效应(Drugaction(4)药物对不同组织的亲和力不同，选择分布靶组织,碘甲状腺1万倍.,（五）药物作用的临床效果(TherapeuticEffectsandAdverseReactions),副反应毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应,对因治疗(治本)对症治疗(治标)补充治疗(替代),药物作用的两重性,不良反应：对机体不利、不符用药目的,（1）副反应(Sidereaction)在常用剂量下与治疗目的无关的效应（副作用）。发生的常用剂量下，不严重，难避免的。如阿托品用于解除胃肠痉挛时，引起口干心悸、便秘等副反应。,阿托品(Atropine)M受体阻断药,量大或蓄积或机体敏感性高发生有害的反应，一般比较严重，可以预知和可避免的。分为：急性毒性(Acutetoxicity)：剂量过大，多损害循环、呼吸及神经系统功能慢性毒性(Chronictoxicity)：蓄积过多，多损害肝、肾、骨髓、内分泌等致癌、致畸胎、致突变三致反应也属于慢性毒性范畴致畸作用(Teratogenesis）：影响胚胎的正常发育而引起畸胎的作用，常发生于妊娠头20天至3个月内（罗可坦）。致突变(Mutagenesis)与致癌(Carcinogenesis)作用：致突变作用指药物使DNA分子中的碱基对排列顺序发生改变(基因突变).氨茶碱、异烟肼、催眠药；阿霉素、甲苄肼。企图增加剂量或延长疗程以达到治疗目的是有限度的，过量用药是十分危险的。用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。,2.毒性反应(Toxicreaction,Toxicity),3.后遗效应（Aftereffect）停药后残留药物引起的生物效应.如长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下。4.停药反应(Withdrawalreaction)突然停药后原有疾病加重也称反跳(Reboundreaction)长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高5.变态反应（Allergy）仅见于少数特异质病畜，很小量即可引起，但不像人类那样普遍。,6.特异质反应（idiosyncrasy）特异质病动物对某种药物反应异常增高遗传性的G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血。7继发反应：指继发于药物治疗作用之后的一种不良反应，如长期应用广谱抗生素引起的两重感染。,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用!,(一)药物的构效关系：药物作用的特异性取决于药物特异化学结构.药物结构:基本骨架、活性基团、侧链长短及立体构型等（AD/NA/异丙AD,-OH位置不同,作用不同）,二.药物的构效与量效关系,1.量效关系(dose-effectrelationship):药效随剂量/浓度的增加而增加的规律性变化.2.最小有效量(阈剂量,minimumeffectivedose):刚引起药理效应的剂量.(ED)3.极量（maximumdose):引起最大效应而不发生中毒的剂量.4.常用量:比阈剂量大,比极量小的剂量.5.最小中毒量（minimumtoxicdose):刚引起轻度中毒的量.(TD)6.致死量(lethaldose):引起死亡的剂量.,（二）药物量效关系（Dose-effectRelationship）,药物作用的量效关系曲线,100只受试动物产生同一效应所需药物浓度频数图,质反应的频数分布曲线和累加量效曲线,阳性反应频路,常态分布曲线,对数剂量,7.效价强度(potency):药物达到一定效应时所需的剂量.8.最大效能(maximumefficacy,Emax):最大效应.9.半数致死量(LD50):引起半数动物死亡的剂量.10.半数有效量(ED50):引起半数动物阳性反应的剂量.11.治疗指数(therapeuticindex,TI):LD50与ED50的比值(LD50/ED50),比值越大安全性越大,反之越小.12.安全性评价指标(1)治疗指数（TherapeuticIndex,TI）=LD50/ED50(2)安全范围（Safetyrange)ED95LD5之间的距离95%有效量,5%致死量.,各种利尿药的作用强度及最大效能比较,治疗指数(TherapeuticIndex)表示药物安全性,药物的安全性指标：治疗指数及安全范围,A药的治疗指数比B药大、A药与C药的治疗指数相等，但A药的安全范围较大、C药治疗指数比B药大而安全范围无区别。有效量的量效关系中毒量的量效关系有效百分数或中毒百分数,（一）非特异性药物作用机制:1.渗透压作用:如甘露醇的脱水作用.2.脂溶作用:如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用.3.影响PH:如抗酸药中和胃酸.4.络合作用:如二巯基丙醇络合汞,砷等重金属离子解毒.5.膜稳定作用：阻止动作电位的产生及传导，如局部麻醉药，某些抗心律失常药等。,二药物作用机制（MechanismsofDrugAction）,（二）特异性药物作用机制:,1、干扰或参与代谢过程：对酶的影响，多数药物能抑制酶的活性，如新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶，奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌），而有些药本身就是酶，如胃蛋白酶。参与或干扰细胞代谢，伪品掺入也称抗代谢药，如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞DNA及RNA中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用。影响核酸代谢，许多抗癌药是通过干扰癌细胞DNA或RNA代谢过程而发挥疗效的。许多抗生素（包括喹诺酮类）也是作用于细菌核酸代谢而发挥抑菌或杀菌效应的。,2、影响生物膜的功能：如作用于细胞膜的离子通道的抗心律失常药通过影响Na+、Ca2+或K+的跨膜转运而发挥作用。3、影响体内活性物质：乙酰水扬酸通过抑制前列腺素合成而发挥解热、镇痛和抗炎作用。4、影响递质释放或激素分泌：如麻黄碱促进末梢释放去甲肾上腺素(NA)。5、影响生理物质转运在体内主动转运需要载体参与，干扰这一环节可药理效应。如利尿药抑制肾小管Na+-K+、Na+-H+交换而发挥排钠利尿作用。6、影响免疫机制除免疫血清及疫苗外，免疫增强药及免疫抑制药通过影响免疫机制发挥疗效。7、影响受体功能：,7.受体机制,（1）受体的概念（DefinitionofReceptor）Anylargemoleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffect任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子,内源性配体,（2）药物和特异性受体结合方式:,离子键（ionicbonds）氢键（hydrogenbonds）范德瓦尔斯力(VanderWaalsforces）共价键（covalentbonds）,Receptor,药物,高敏感性（Sensitivity)含量极微的配体(10pg/1g组织)引起效应高特异性（Specificity）高选择性(Selectivity)高亲和力(Affinity)1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应可饱和性(Saturable):与受体数量有限有关可逆性(Reversible)：结合后可解离；可置换,(3)受体的特性:,（6）受体类型(Receptorclasses),门控离子通道型受体（离子通道型受体),(G蛋白耦联受体),(细胞内受体),(具酪氨酸激酶活性受体),ligandgatedionchannels(ionotropic)Intracellularreceptors(细胞因子受体:催乳素)G-protein-coupledreceptorsReceptorswithtyrosinekinaseactivity,（离子通道型受体，Ligand-GatedChannels）配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜活化离子通道开放膜去极化或超极化,G-蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor),7个,具酪氨酸激酶活性的受体（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子,配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化酪氨酸残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应,细胞内受体（IntracellularReceptor）配体:皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.DIntracellularMechanism:Steroid,药物细胞外信号如何进入细胞内？通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥信号的放大与传递作用。cAMPcGMPCalciumCarrier-mediateddiffusion)需特异性载体，顺浓度梯度，不耗能如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead,5.胞饮/吞噬作用(pinocytosis/phagocytosis)子量超过900的药物入胞/穿过组织屏障以此方式：蛋白质、破伤风毒素、肉毒梭菌毒素、抗原、脂溶性维生素等。6.离子对转运(ionpairtransport)高度亲水性药物，在胃肠道内与某些内源性化合物结合，如与有机阴离子粘蛋白结合，形成中性离子对复合物，既有亲脂性，又具水溶性，可被动扩散穿过脂质膜的方式.如磺胺类和某些季铵盐化合物能从胃肠道吸收。,二、药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion(一)吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环1.胃肠道给药1)口服给药(Oralingestion)(1)吸收部位：主要在小肠(2)优点：停留时间长经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大血流丰富pH5-8，对药物解离影响小(3)影响因素:排空率pH胃肠内容物的充盈率药物的相互作用首过效应(First-passeffect),(4)缺点：吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠破坏的，对胃刺激大的，首过消除多的药物，也不适用于昏迷等不能内服的病动物。2）舌下(sublingual)及直肠(perrectum)给药，优点：避免首关消除，吸收也较迅速。缺点：吸收不规则，较少应用。,胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07,Fick扩散律（FicksLawofDiffusion）,胃酸stomachAcid,微生物群microflora,蠕动度motility,消化酶digestiveenzymes,稀释dilution,GItractfactorsaffectingabsorption,代谢,代谢,粪,作用部位检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除(Firstpasseliminaiton),肝静脉,2.注射给药(1)静脉注射(Intravenous)直接将药物注入血管(2)肌肉注射和皮下注射被动扩散过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过,3.呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速,因肺泡表面积大（马500m2、猪50-80m2）血流量大。.经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。如浇淋剂(二)分布(Distribution)药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄部位.药物分布受以下因素的影响：,Factorsmodulatingdrugdistribution:脂溶度局部pH和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白量血流量和组织大小血浆蛋白和组织结合,1.与血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding),可逆性（Reversibleequilibrium）结合量与D、PT和KD有关可饱和性（Saturable）DP不能通过细胞膜非特异性和竞争性(Nonspecific胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿(3)血眼屏障,(2)胎盘屏障（Placentalbarrier）,3.再分布：吸收的药速向全身组织输送，由血流量大的器官向血流量小的组织转移的现象。如硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，效应很快消失。4.假平衡：经过一段时间后血药浓度趋向“稳定”，分布达到“平衡”，但由于药物与组织蛋白亲和力不同并不均等，血浆药物浓度与组织内浓度也不相等。故称假平衡，这时血浆药物浓度高低可以反映靶器官药物结合量多少。,（三）生物转化（Biotransformation）1.部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾2.步骤：分两步反应（类型）I期反应（第一相反应）：是母药通过氧化、还原、水解引入或脱去极性基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)，产物的多数是灭活的代谢物，但也有少数药物变为活性或毒性代谢物。II期反应（第二相反应）（结合反应）（解毒作用）是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合，结合的产物一般是极性高，水溶性大、药物活性减弱或消失。,代谢,I期,II期,排泄,解毒作用(detoxication),3.催化酶：专一性酶：如乙酰胆碱酯酶(AchE)、单胺氧化酶、它们分别转化Ach和单胺类药物。非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶(肝药酶)。组成：细胞色素P450，细胞色素b5和辅酶(NADPH)。功能：促进多种药物和生理代谢物的生物转化。,肝药酶：药物氧化(Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYPenzymes,CYP2D6,肝药酶的诱导剂和抑制剂：(1)诱导剂：如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱，如苯巴比妥长期应用后产生耐受性。(2)抑制剂：如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它药物的代谢，使药物效应敏化。,酸性碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿1ml/min,肾小球滤过率(GFR)125ml/min,血浆流量650ml/min,滤过主动分泌重吸收,（四）排泄(Excretion)：途径1.肾脏（主）2.消化道3.肺4.皮肤5.唾液6.乳汁等,主动分泌(ActiveSecretion),被动重吸收(Passivereabsorption),滤过(Filtration),Kidney,尿液酸碱度对弱酸性及弱碱性药物的再吸收的影响,Liver,Gut,Portalvein,Bileduct,Fecesexcretion,胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling),研究药物在体内的浓度随时间发生变化的科学。(一)生物利用度：不同剂型药物能吸收并经首过消除进入体循环的相对份量及速度A(进入体循环药物量）F(生物利用度)=-100D（服药剂量）(二)血药浓度-时间曲线：表示在服用某一剂量后一定时间内吸收入血的药物相对量。,三.药物消除动力学,时量关系与时量曲线：峰值(Cmax)达峰时间(Tpeak)血浆半衰期(t1/2)曲线下面积(AUC),绝对生物利用度,相对生物利用度,视动物体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见,（三）房室模型(CompartmentModel),1,1,1,2,一室开放模型静脉注射,一室开放模型一级动力学吸收,二室开放模型静脉注射,二室开放模型一级动力学吸收,k12,k21,k,1,2,k12,k21,k,ka,ka,k,k,第三节影响药物作用因素Factorsaffectingdrugresponse药物方面的因素PharmaceuticalFactors机体方面的因素BiologicalFactors,（一)剂型:同一药物不同剂型用于不同给药途径,药物吸收速度不同:吸入肌注皮注灌服经肛皮肤。（一)剂量:（三)联合用药及药物相互作用1.药代动力学对药物相互作用的影响（1)血浆蛋白结合：四环素+Fe2+、Ca2+发生络合吸收阿司匹林+香豆素类血浆蛋白结合出血；,一.药物方面的因素(PharmaceuticalFactors),吸收：空腹服药吸收较快，饲后服药吸收较平稳。肝脏生物转化肝药酶诱导药，如苯巴比妥、利福平、尼古酊、酒精等能增加在肝转化药物的消除而使药效减弱。肝药酶抑制药，如