骨质疏松.ppt

骨质疏松症防治的新途径欧思美（雷奈酸锶）双重作用骨获新生,北京协和医院徐苓2009年07月31日,内容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键欧思美（雷奈酸锶）的研发简史欧思美（雷奈酸锶）的作用机制欧思美（雷奈酸锶）的疗效概述欧思美（雷奈酸锶）的安全性资料欧思美（雷奈酸锶）的服用方法,约半数骨折病人BMD不低于阈值水平,骨折数243,总人数8065,JClinEndocrinolMetab.2019May;90(5):2787-93,髋骨BMD总体T值,BMD相同，骨折风险不同,JClinInvest.1988;81:1804-1809,BMD升高，骨折风险并不一定降低,在小鼠实验中，证明氟使骨密度和松质骨体积都提高，而骨强度反而降低。Dempster的研究表明，腰椎BMD增加35%，骨折发生率并没有明显减少。,曹立等,骨质量在骨质疏松诊断中的意义.中国骨质疏松杂志，2019.8；6(3):84-7,骨密度只是决定骨折的一个因素,骨强度决定了骨骼抗骨折的能力,NIH(2019)骨质疏松症是一种以骨强度降低致使机体罹患骨折危险性增加为特征的骨骼疾病”。所谓骨强度，就是骨骼的抗骨折的能力。,骨密度,骨质量,+,骨微观结构,BMD=g/cm2,骨强度,AdaptedfromNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosis.JAMA2019,结构对强度很重要,皮质骨和小梁骨在人体的分布,骨小梁结构中水平骨小梁破坏更明显,正常骨小梁结构,骨小梁被破坏,纵小梁与压力平行，破坏较小横小梁与压力垂直，破坏明显,CalcifTissueInt.1993;53Suppl1:S121-5,即使BMD降低相同，横向骨小梁一旦受损骨强度降低显著,10%骨密度的丢失,10%骨密度的丢失,骨小梁变细,横向骨小梁断裂,20%强度降低,Bone.2019;21:191-9,皮质骨孔隙变大骨强度降低,平均孔直径m,屈服应力（Mpa）,用孔直径来衡量骨皮质的孔隙度，发现孔隙度与骨皮质强度显著相关,AgeandAgeing2019;35-S2:ii27ii31,骨微观结构是影响骨折的重要因素,骨质疏松患者典型的骨微观结构改变,小梁骨变细、穿孔甚至断裂,小梁骨间隙增大，小梁间的连接消失,皮质骨变薄、穿孔增加，皮质骨变得松质骨化,正常骨,骨质疏松,骨质疏松患者骨皮质结构改变,骨质疏松患者骨小梁结构改变,正常,骨质疏松,骨微观结构的检测,组织形态测定可以评价骨的二维结构。显微CT(micro-CT)可以评价骨的三维结构：可以评价各个部位的结构特征可以评价不同部位之间的关系，如BV/TV,小结,BMD不是决定骨折的唯一因素。骨微观结构是影响骨折的重要因素，水平骨小梁断裂将导致骨折风险急剧增加。改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键,内容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键欧思美（雷奈酸锶）的研发简史欧思美（雷奈酸锶）的作用机制欧思美（雷奈酸锶）的疗效概述欧思美（雷奈酸锶）的安全性资料欧思美（雷奈酸锶）的服用方法,欧思美(雷奈酸锶)骨质疏松防治的新途径,欧思美（雷奈酸锶）研发简史,1790AdairCrawford发现新微量元素,并以发现地方命名,Strontian,苏格兰1988雷奈酸锶（S12911）首次合成1990确定雷奈酸锶并获得专利保护1991I期实验开始1992II期:PREVOS69:121-129.BrennanT,RybchynMS.ConigraveAD,etal.JBoneMinerRes.2019;21(suppl1):S301.AbstractSU375.,抑制破骨,促进成骨,欧思美独特的双重作用新骨生成,成骨,破骨,CaSR:钙敏感受体OPG：骨保护素OB:成骨细胞OC:破骨细胞,FromMariePJetal.CalciftissueInt.2019;69:121-129FromBrennanTetal.CalcifTissueInt.2019:78;S129.AbstractP356,OPG,OB,CaSR,OB,OC,雷奈酸锶,新骨生成,雷奈酸锶刺激骨形成,Bone2019;42:129,雷奈酸锶抑制骨吸收,Bone2019;42:129,雷奈酸锶抑制骨吸收,Bone2019;42:129,活性,细胞寿命,复制分化,前破骨细胞,破骨细胞,成骨细胞前体细胞,成骨细胞,雷奈酸锶的双重作用,CaSR,RANKL,RANK,OPG,-,CaSR,+,CanalisRetal.Bone.2019;18:517-523.,CanalisRetal.Bone.2019;18:517-523.,Runx2,Runx2,Runx2,Runx2,Runx2,Runx2,ZhuLLetal.BiochemBiophysResCommun.2019;355:30711,成骨前体细胞,成骨细胞,I型胶原,ZhuLLetal.BiochemBiophysResCommun.2019;355:30711,矿化的成骨细胞集落,imm.fm.ul.pt/rheugulationdb/,雷奈酸锶促进骨形成,骨陷窝细胞,牙本质基质蛋白-1硬化素(mRNA),AtkinsGJetal;OsteoporosInt2009,20:653-64,RANKL,RANK,OPG,1,0.01,0.1,雷奈酸锶(mMSr2+),OPGmRNA对照的%,2,*,*,*,Control,RANKLmRNA对照的%,1,Control,0.01,0.1,雷奈酸锶(mMSr2+),2,*,*,*,*,BrennanTetal.JBoneMinRes.2019;23:S120,*p0.01,*p0.001vs.对照,雷奈酸锶,imm.fm.ul.pt/rheugulationdb/,内容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键欧思美（雷奈酸锶）的研发简史欧思美（雷奈酸锶）的作用机制欧思美（雷奈酸锶）的疗效概述欧思美（雷奈酸锶）的安全性资料欧思美（雷奈酸锶）的服用方法,有效提高骨密度显著改善骨微观结构更好的抗骨折疗效中国临床研究结果,欧思美显著提高椎体骨密度,MeunierPJ,RouxC,SeemanE,etal.NEnglJMed.2019;350:459-468.,由于欧思美促进新骨形成骨密度持续升高,欧思美有效提高股骨颈骨密度,ReginsterJ.Yetal.JClinEndocrinolandMetab2019;90:2816-2822.,由于欧思美促进新骨形成可以持续提高股骨颈BMD,内容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键欧思美（雷奈酸锶）的研发简史欧思美（雷奈酸锶）的作用机制欧思美（雷奈酸锶）的疗效概述欧思美（雷奈酸锶）的安全性资料欧思美（雷奈酸锶）的服用方法,有效提高骨密度显著改善骨微观结构更好的抗骨折疗效中国临床研究结果,欧思美显著改善骨微观结构,安慰剂36月,欧思美36月,P=0.008,+18%,骨皮质厚度显著增加,ArlotM,etal.JBoneMinerRes.2019;23:215-222.,应用欧思美治疗绝经后骨质疏松患者仅36个月后，骨微观结构得到显著改善,人体骨活检研究,欧思美改善骨微观结构优于阿仑膦酸盐高分辨-pQCT评估比较雷奈酸锶和阿仑膦酸钠对骨微观结构的影响,期中分析:治疗1年的结果,入组,M0M3M6M12M18M24,雷奈酸锶2g/天,阿伦膦酸钠70mg/周,筛选,预先计划的期中分析,研究设计,N=88,目的:评估比较雷奈酸锶（2g/天）和阿伦膦酸钠（70mg/周）治疗1年对绝经后女性骨质疏松症患者骨微观结构的影响,基线资料,骨微观结构的基线特点,*BoutroyS,BouxseinM,MunozFandDelmasP.2019.JClinEndocrandMetab,两组间PQCT参数无差异，其数值与SBoutroy等（35名骨质疏松女性）的结果相似。,*BoutroyS,BouxseinM,MunozFandDelmasP.2019.JClinEndocrandMetab,两组间PQCT参数无差异,骨微观结构的基线特点,治疗1年后BMD的变化,雷奈酸锶,阿伦膦酸钠,0,1,2,3,4,5,6,全髋,股骨颈,腰椎(L1-L4),从基线到治疗后的相应变化(%),-0.9;2.5,-0.5;2.4,-1.6;2.5,组间差异的95%可信区间,3.3%,2.2%,3.6%,2.7%,5.1%,4.6%,治疗1年后骨代谢标志物的变化,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,2,4,6,0,M3,M6,M12,相对于基线时的变化(%),-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,M3,M6,M12,相对于基线时的变化(%),雷奈酸锶,阿伦膦酸钠,pQCT:组间差异,雷奈酸锶和阿仑膦酸钠对骨皮质厚度和相对骨小梁体积的影响,6,相对基线时的变化%,P=0.045,P=0.012,P=0.062,0,12月,骨皮质厚度,骨小梁体积BV/TV,-1.0,-0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,0,6,12月,P=0.042,P=0.048,P=0.127,相对基线时的变化%,SR,SR,ALN,ALN,绝经后骨质疏松女性治疗3年后骨皮质的三维微观结构,安慰剂n=21,雷奈酸锶n=20,Arlotetal,JBMR2019,y=-30,027x+815,99,R,=0.003,0,400,800,1200,1400,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,CTh(m),骨锶含量,骨皮质厚度与骨锶含量无关,小结雷奈酸锶改善骨微观结构优于阿仑膦酸盐,治疗1年后，雷奈酸锶对骨微观结构的影响比阿仑膦酸钠显著:骨皮质厚度(Ct.Th)相对骨小梁体积(BV/TV),FromAmmannP,etal.JBoneMinerRes.2019;19:2019-2020.,欧思美显著提高椎体和股骨骨强度,雷奈酸锶900mg/kg/d,内容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键欧思美（雷奈酸锶）的研发简史欧思美（雷奈酸锶）的作用机制欧思美（雷奈酸锶）的疗效概述欧思美（雷奈酸锶）的安全性资料欧思美（雷奈酸锶）的服用方法,有效提高骨密度显著改善骨微观结构更好的抗骨折疗效中国临床研究结果,大样本前瞻性研究:75个中心,12个国家,1,比利时,意大利,丹麦,波兰,法国,西班牙,德国,瑞士,希腊,英国,匈牙利,澳大利亚,雷奈酸锶国际多中心注册临床研究（III期临床试验）,SOTISpinalOsteoporosisTherapeuticIntervention,TROPOSTReatmentOfPeripheralOsteoporosis,MeunierPJetal:NEJM2019,350:459-68,ReginsterJYetal：JCEM2019,90:2816-22,ReginsterJ.Yetal.JClinEndocrinolandMetab2019;90:2816-2822.,MeunierPJ,RouxC,SeemanE,etal.NEnglJMed.2019;350:459-468.,雷奈酸锶在绝经后女性中的抗骨折疗效,FromMeunierPJ,ReginsterJY.OsteoporosInt.2019;14(Suppl3):S66-S73.,雷奈酸锶2gvs安慰剂所有患者均同时补充钙剂和维生素D,对于椎体骨折有效,首要终点,对非椎体骨折有效,SOTI脊柱骨质疏松症治疗性干预n=1649,TROPOS外周骨质疏松症的治疗n=5091,对临床骨折有效,对髋部骨折和椎体骨折有效,次要终点,BMD骨活检骨标记物-耐受性生活质量,BMD骨活检骨标记物-耐受性,SOTI:基线特征,TROPOS:基线特征,欧思美显著降低新发椎体骨折风险,MeunierPJetal.NEnglJMed2019;350:459-68.,雷奈酸锶显著降低新发髋部骨折风险,ReginsterJY,etal.Osteoporos.Int.2019;18(suppl1):S21(OC42).,患者年龄大于或等于74岁并且腰椎和股骨颈的BMD2.5,n=4932,持续5年的研究,Pts%,雷奈酸锶,41%,45%,37%,59%,LS,72%,LS/FN,56%,LS/FN,LS,有骨折史骨质疏松,有骨折史骨量减低患者,无骨折史骨质疏松,无骨折史骨量减低,SOTI,TROPOS,安慰剂,欧思美降低骨折风险与基线骨密度无关,ColletteJetal.OsteoporosInt.2019;18(suppl1):S125(P300).,欧思美降低椎体骨折与基线骨转换水平无关,对高龄患者抗骨折疗效,ReginsterJY,SeemanE,MCDeVernejoul,etal.JClinEndocrinolMetab.2019.90:2816-2822.,非椎体骨折,主要非椎体骨折,N安慰剂组750雷奈酸锶739,1086420,髋部骨折,髋部骨折发生率,7.4%,5.2%,32%,RR=0.68(0.42-1.10,p=0.1),n=41/749,n=27/739,n=1488,ReginsterJY,SeemanE,MCDeVernejoul,etal.JClinEndocrinolMetab.2019.90:2816-2822.,欧思美的抗骨折疗效更持久,ReginsterJY,etal.OsteoporosInt.2019;19(Suppl1):S131-S132(AbstractP311).DonaldsonLJ,.JournalofEpidemiologyandCommunityHealth.1990;44:241-245,骨折发生率(%),11.5,9.6,10,5,1-3year,13.7,11.9,10,5,6-8year,NS(比较6-8年抗骨折疗效比较1-3年的抗骨折疗效，P=0.94),非椎骨骨折,椎骨骨折,TROPOS,SOTI,持续8年的抗骨折循证医学证据,欧思美抗骨折疗效更显著,ClinJEvid-basedMed,2019,7(9):669-672.EttingerB,BlackDM,MitlakBH,etal.JAMA.2019;282:637-645.BlackDM,CummingsSR,KarpfDB,etal.Lancet.2019;348:1535-1541ReginsterJY,SeemanE,MCDeVernejoul,etal.JClinEndocrinolMetab.2019.90:2816-2822.,欧思美显著预防椎体骨折，NNT值最小,欧思美显著预防髋部骨折，NNT值最小,NNT（NumberNeededtoTreat）为避免1例骨折的发生需要治疗的患者数是评价骨折绝对风险降低的直观指标,BruyreO,RouxC,DetilleuxJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2019.92(8):3076-3081,新骨生成BMD的增加可直接预测抗骨折疗效,BMD是监测欧思美抗骨折疗效的最佳指标,雷洛昔酚,4%,16%,阿伦膦酸盐,28%,利赛膦酸盐,雷奈酸锶,74%,椎体骨折,Sarkaretcoll,JBoneMinerRes2019。Cummingsetcoll,AmJMed2019。Lietcoll,StatistMed2019。Bruyreetcoll,OsteoporosInt2019,抑制骨吸收,促进骨形成,40%,PTH,双重作用,BMD与抗骨折疗效之间的相关性,欧思美拥有广泛的抗骨折循证医学证据,9.MeunierPJ,RouxC,SeemanE,etal.NEnglJMed.2019;350:459-468.10.ReginsterJY,SeemanE,MCDeVernejoul,etal.JClinEndocrinolMetab.2019.90:2816-2822.11.CummingsSRetal.Bone.2019;18(Suppl3),165S167S.12.BlackDM,CummingsSR,KarpfD,etal.Lancet.2019;348,153541.13.DelmasPD,EnsrudKE,AdachiJD,etal.JClinEndocrMetab.2019;87,360917.14.ChesnutCH,SilvermanS,AndrianoK,etal.AmJMed.2000;109,26776.,内容,改善骨微观结构是提高抗骨折疗效的关键欧思美（雷奈酸锶）的研发简史欧思美（雷奈酸锶）的作用机制欧思美（雷奈酸锶）的疗效概述欧思美（雷奈酸锶）的安全性资料欧思美（雷奈酸锶）的服用方法,有效提高骨密度显著改善骨微观结构更好的抗骨折疗效中国临床研究结果,亚洲多中心临床试验中国、香港、马来西亚(n=302),香港,马来西亚,参与CL3-12911-015研究的单位,中心001-上海陈家伦教授中心002-上海朱汉民教授中心003-上海章振林教授中心004-上海黄敏丽教授中心005-北京徐苓教授中心006-北京吴宜勇教授中心007-北京孟迅吾教授Center0051-Pr.LEUNGPingChungCenter0052-Pr.KUNGAnnieCenter0031-Pr.ChanSiewPhengCenter0032-Pr.SeriSunizaSufianCenter0033-DrNikHazlinaNikHussain,中国,主要终点腰椎骨密度,次要终点髋部骨密度身高血锶水平药物的安全性,研究评估指标,研究设计Studydesign,CalciumandvitaminDwereadministeredthroughoutthestudy*MeasurementofmainparameterBMD,雷奈酸锶,安慰剂,病人数(%),329,总人数,302(91.8%),(%):随机人数的比例,151,151,164,165,退出病人数不良事件方案偏离个人原因,23(14.0%)1238,20(12.1%)1415,43(13.1%)26413,人群分布,参数,基线特征：两组之间无区别,22.9(3.2),22.5(3.2),腰椎骨密度L2-L4,从基线值到每次访视数值的相对变化,Mean+/-SD,End-baselineStrontiumranelate:E(SE)=4.67+/-5.17SOTIStrontiumranelate:E(SE)=6.0+/-7.4,平均变化,股骨颈骨密度,从基线值到每次访视数值的相对变化,Mean+/-SD,*3.35%,雷奈酸锶,安慰剂,0,2,4,-1,6月,12月,平均变化,End-baselineStrontiumranelate:E(SE)=3SOTIStrontiumranelate:E(SE)=2.0+/-4.5,欧洲绝经后骨质疏松症的诊疗指南评价欧思美为抗骨折循证医学证据最广泛的药物,Adaptedfrom:J.Kanisetal.Europeanguidanceforthediagnosisandmanagementofosteoporosisinpostmenopausalwomen.OsteoporosisInternational2019DOI10.1007/s00198-008-0560-z,awomenwithaprio