多发性硬化的治疗.ppt

多发性硬化和视神经脊髓炎的治疗,多发性硬化的治疗,治疗的目的,减少复发和减轻复发时的损害延缓功能障碍的进展改善症状促进功能代偿，保持残存功能,急性发作的自然史和病理生理,发作模式（80的患者首发为RRMS）,从RRMS到SPMS目前被认为是不同阶段，而非独立的模式。其中的病理生理包括炎症因子的生理作用和水肿反应脱髓鞘和少突胶质细胞为基础的髓鞘再生轴索功能障碍和轴索变性胶质细胞变性和功能障碍组织代偿（如离子通道重新分布）CNS代偿,临床复发前26周即可见MRI增强病灶。复发时通常可见T2病灶、T1急性黑洞以及增强病灶的混合。强化通常持续24周，个别到3个月。T2病灶4周达到最大，68周内因水肿消退和髓鞘再生而病灶缩小。大多数T2新病灶残留小的T2病灶。部分黑洞是急性病灶，可增强，半数在数月消失。水肿逐渐消失使T1黑洞减小，称作亚急性黑洞。慢性“黑洞”是T2可见同时不可增强的T1低信号病灶，持续6个月以上且信号强度低于或等于灰质。,RRMS早期：即使同一次复发，不同病灶的恢复不同，大多数恢复完全，但一些造成发作后较长时间的功能障碍，还有一些恢复不完全，因有CNS代偿，慢性功能障碍很少表现RRMS后期：恢复不完全者增多，轴索变性和胶质细胞异常逐渐增加，功能障碍开始累积SPMS阶段：早期还有少量复发（包括MRI新病灶），轴索对髓鞘的营养作用丧失，胶质细胞障碍使髓鞘和轴索更加容易受损，少突胶质细胞前体细胞丧失，CNS功能代偿耗尽，功能障碍持续进展。,急性发作对功能障碍进展的影响,RRMS早期严重的复发会造成后遗症，恢复不完全者更早介入进展性阶段。复发次数越多进入进展性阶段越早。RRMS后期和SPMS阶段复发次数对进入进展性阶段的早晚影响已不明显。因此希望在RRMS早期尽可能减少复发和促进每次复发时的恢复。,急性复发后的功能障碍并非完全恢复在临床试验的对照组，每3个月一次观察EDSS改变，分成发作前、发作期和发作后（发作至少30天后评价）发作后平均133天时，仍然有36.5的患者比复发前的EDSS高，EDSS改变的构成也提示功能障碍稳定存在说明一些患者的功能障碍是阶梯样发生的。,临床研究发现早期的干预对EDSS进展的意义重要PRISMS试验GA的10年研究均发现原来用安慰剂的患者在转化使用活性药物后其EDSS一直不如开展就用活性药物者机不可失！,治疗的内容,急性复发期的治疗缓解期的治疗对症治疗康复治疗,急性复发的治疗,激素为一线治疗血浆置换为升级治疗,急性复发的判定出现新症状/体征或原有症状/体征重现，临床试验多数要求至少EDSS增加1分以上或FS受累增加症状持续24小时以上，但临床试验多数要求在48小时排除感染、发热、应激、劳累以及药物（抗痉挛药物、三环类、镇静剂等）注意：57天后还不恢复的症状加重很可能是真性复发一些部位的症状需要排除其他疾病,休息经验表明休息充分的情况下病情容易稳定2001年发现运动造成EAE动物的脱髓鞘和轴索损害加重，支持急性期休息。,激素治疗的机制中小剂量（1mg/kg体重/天，以强的松计）激素主要通过核受体引发一系列细胞内信号传导机制减少自身免疫性T细胞迁移和针对自身抗原的增殖反应下调内皮细胞和单核细胞上的粘附分子表达抑制促炎症性细胞因子和促进抗炎症性细胞因子表达抑制基质金属蛋白酶释放减少免疫球蛋白分泌和巨噬细胞上Fc受体的表达，以及抑制巨噬细胞和小胶质细胞上II类MHC表达。使炎症反应减轻，血脑屏障恢复，减轻病灶周围的水肿反应。激素治疗后病灶处脱髓鞘反应也减轻。中小剂量激素尚未完全使激素受体饱和（饱和所有受体大于需要200250mg/天的剂量）。,冲击剂量（IVMP5001000mg/天）可直接作用于细胞膜上的信号传导机制通过相应蛋白表达激活的T细胞凋亡，这是自身免疫反应趋于消退的重要因素。还有细胞膜稳定作用，可稳定溶酶体膜，减少蛋白酶释放。也有学者认为需要较大剂量激素才能引起凋亡反应也与激素的血脑屏障通透性并不很好有关，大剂量时中枢神经的激素浓度可以较好。大剂量激素抑制凋亡的作用产生的实际免疫效应比小剂量时调节免疫作用持续时间长（3个月）。,激素治疗后的效果病灶周围水肿在数天内消失，增强反应也会在12周内消失，24周时病灶开始减小，信号减弱。1个月后T2病灶开始减少。激素剂量越大，减少增强病灶的作用就越强。但数天大剂量激素后即使继续服用强的松，增强病灶在30天后也会逐渐增多，60天左右恢复到治疗前的出现率。病灶信号能否完全消失取决于急性复发时病灶中有无坏死，尽早采用激素治疗有可能减少坏死。IgG合成率可迅速下降，但晚于增强反应的消退。但不能使OB消失。,用法强的松和甲基强的松龙的半衰期短，起效快，对肾上腺皮质功能的抑制作用相对短暂，故通常用于急性期治疗。如果炎症反应剧烈，尤其是ADEM等情况下，亦可应用地塞米松抗炎症反应作用强的优点迅速改善水肿，但其对肾上腺皮质的抑制作用强，不能长期应用。,通常选择大剂量IVMP，剂量为5001000mg/天，连用35天。国内通常每23天倍减一次，达到120mg/d后再改为口服强的松，强的松减量也经过较长时间，一些甚至达到3个月。实际上，35天大剂量甲基强的松龙对肾上腺皮质功能的抑制作用十分轻微，有研究表明，5001000mg连用5天突然停止激素治疗，肾上腺功能不受影响。而且，小剂量激素的治疗作用已经明显减弱，故国外多采用仅5天静脉注射甲基强的松龙后口服强的松，24周后停用的方法。,口服大剂量强的松龙也有相同的疗效，但胃肠道刺激比静脉注射多。胃肠道刺激轻的患者亦可选择口服治疗，比较方便。大剂量甲基强的松龙是一次早晨应用还是分数次在一天内应用尚未大规模临床试验比较，其他疾病研究发现分次应用的疗效和肾上腺抑制作用均比一次给药大，但经验表明在MS两者作用相似，而且肾上腺抑制作用也相似。近期以色列一个研究对给药时间进行了比较，对上午10点和晚上10点给药进行比较，17名患者7天和30天评价，EDSS改善以及副作用均在晚上给药组好。,亦可选择地塞米松2040mg/天注射治疗，连续710天，然后口服强的松，作用相近。个别病情者只需要中等剂量强的松（1mg/kg/天）即可有效，但也可能是自然恢复。但这些疗法起效比大剂量甲基强的松龙慢，可口服1月左右后减量，在12个月逐渐停用。的确发现一些MS患者在激素减量过程中症状重新加重，尤其是减量到1015mg/天以下时，原因不明。,疗效已有证据表明激素治疗有助于减轻急性复发期病情的严重程度，但仅为中度。复发时相对较严重者激素的疗效越明显。目前尚无充分证据提示尽早激素治疗的疗效优于治疗较晚者，也有研究报告尽早激素治疗有助于病情改善。个别MS患者甚至急性复发23个月后采用激素治疗仍然有效，但需要注意是否误诊为MS（如结缔组织疾病）。,激素治疗在多次复发后再次急性复发时疗效下降，表现为起效时间延迟，疗效减弱，甚至不出现疗效。可能与受损的髓鞘和轴索更加容易受到炎症反应的损伤有关。亦可能与多次复发后中枢神经功能代偿减少有关，功能代偿较好时，激素减轻炎症反应改善传达的作用容易表现出来。,仅有轻微症状加重，需要了解是否为真性复发，切不可盲目采用增加稍微口服激素剂量的办法。一些患者和医生认为这时静脉注射中等剂量激素几天再继续稍微增加口服强的松的剂量即可。实际上，急性复发有些就是很轻微的，激素剂量稍微增加也可能使症状暂时减轻，但很容易在激素减量后再次表现出来。中小剂量激素的作用不足以完全抑制新发生的免疫反应，症状稍微改善则掩盖真正的复发。,如果仅小剂量激素治疗，虽然症状暂时稍微改善，但炎症反应造成的损害，特别是轴索损害就已经发生了。等到发现中小剂量激素没有取得很好疗效时，也许已经经过数周，这时即使大剂量激素的疗效也比较差了。,一个25岁近期发作且未给予免疫调节剂治疗的RRMS患者每月一次扫描结果。第2个月时再次发作，出现下肢无力和复视，给予5天IVMP治疗后1个月停用激素。,MRI在急性发作期前后的意义排除其他疾病，如占位、脑血管病、脊髓压迫症、脊髓硬膜动静脉瘘等。症状轻微但病灶较大者也应该给予治疗。治疗后23周左右复查看病灶缩小情况有助于判断疗效以及症状改善不显著的原因。,激素用多长时间？ONTT试验发现一个疗程的冲击治疗仅在2年内对ON发展成CDMS有延缓作用，无减少复发的长期作用，在RRMS的小样本研究也并未发现有减少复发的长期作用。如果考虑以激素作为平台治疗则需要较长时间。仅利用激素起效快的特点作为急性期治疗，则可在1个月停药，这样在冲击治疗后有23个月的机会开始使用其他免疫药物。,仅有病灶无临床症状者是否激素治疗？病灶是MS引起的吗？治疗病人而非MRI病灶。如果病灶不断增加，则需要免疫抑制剂为基础的平台治疗。,一个疗程的冲击治疗后是否需要再次冲击？一次冲击治疗后（以开始治疗的时间计算），通常在35天停止加重，开始改善发生在710天。在4周左右达到最大程度。可尝试间隔2周以上再次冲击，但很难判断是再次冲击还是首次冲击的疗效。但冲击治疗的副作用并不大，因此可考虑。,血浆置换急性暴发型MS、ADEM以及NMO均可采用血浆置换合用激素治疗。近期研究发现急性暴发型MS、ADEM以及NMO病理学上表现均为抗体在血管壁沉积、血管壁纤维蛋白沉积较多，炎症反应主要局限于小血管周围且坏死严重，其重要的致病性因素之一是自身抗体参与。这样的患者早期采用血浆置换有助于改善病情，尤其是他们通常单独应用大剂量激素治疗不能取得明显疗效。,免疫球蛋白是否适合急性期治疗？急性期IVMP与IVIG合用并不增强疗效。IVIG在急性期单独应用并无促进恢复作用。,问题激素冲击减轻了复发的损害吗？激素冲击还是仅使恢复提前而并未影响最终的恢复？这需要观察到36个月才能取得答案。一个疗程的激素冲击能否减少以后的复发？这需要观察到2436个月才能取得答案。,CIS的治疗,免疫调节剂的疗效证据ONTT研究在视神经炎患者给予IVMP1g/d连续3天后口服强的松龙1mg/kg到14天，治疗组和安慰剂组2年时发展成CDMS的集合机率分别为7.5和16.7，T2病灶负载增加较慢，发展成CDMS者也偏良性，但这个差异5年时差异消失。CHAMPS研究在单个部位受累的CIS患者给予干扰素1a（IFN1a）30g每周一次共3年，治疗组和安慰剂组3年时发展成CDMS的机率分别为35和50。,NEnglJMed1993,329:1764-1769.Neurology1997,49:1404-1413.NEnglJMed2000,343:898-904.,ETOMS在有多个和单个部位受累的CIS患者给予IFN1a22g每周一次治疗共2年，治疗组和安慰剂组2年时发展成CDMS的机率分别为34和45。BENEFIT在有单个和多个部位受累的CIS患者予IFN1b250g隔日一次共2年，治疗组和安慰剂组2年时发展成CDMS的机率分别为28和45。给予IVIG0.4g/kg每6周一次，治疗组和安慰剂组1年时发展成CDMS的机率分别为30和48。,Lancet2001,357:1576-1582.Neurology2006,67:1242-1250.ArchNeurol2004,61:1515-1520.,CHAMPS、ETOMS、BENEIFIT和IVIG治疗研究都发现治疗组在T2新病灶数目、增强病灶数目和T2病灶负载增加率方面均优于安慰剂组。,NEnglJMed1993,329:1764-1769.NEnglJMed2000,343:898-904.Lancet2001,357:1576-1582.Neurology2006,67:1242-1250.ArchNeurol2004,61:1515-1520.,早期治疗存在的问题,并非所有患者均需要尽早治疗早期治疗有助于减少复发和延缓进展的证据来自发病时就有脑内病灶的CIS患者和早期的CDMS患者的成组资料。但不同MS患者的疾病活动性不同，其预后和免疫调节剂的疗效也各不相同。为了指导在MS患者进行个体化的治疗，需要区分不同炎症反应活动性的患者的情况。,发病时无MRI病灶的视神经炎患者5年发展成CDMS的可能性只有16。而发病时有23个MRI病灶的CIS患者发展成CMDS后如未经治疗，大多数10年时的EDSS不足3分（无明显功能障碍）。CHAMPS、ETOMS、BENEFIT和IVIG研究的安慰剂组中半数患者在CIS发病后23年内无再次发作，且发展成CDMS者通常在最初12年内就已成为CDMS。这说明并非所有患者均有发展成CDMS的同等风险。而且这四个研究均发现CIS后早期阶段患者的功能障碍并不严重。,Neurology1997,49:1404-1413.Neurology1999,52:599-606.,目前在CIS和RRMS的缓解期推荐的治疗主要是免疫调节剂，已证实可延缓CIS发展成CDMS证据的药物包括IFN、GA和IVIG。IFN治疗后12年内1040（与产品种类有关）患者出现针对IFN的中和性抗体，抗体滴度较高时IFN的疗效下降而需要换用其他免疫调节剂，尽早治疗则可能带来失效较早的问题。故需要在尽早治疗带来的复发减少与治疗能否延缓功能障碍进展及可能带来的副作用及疗效下降方面权衡。,尽早开始治疗的标准临床试验的入选标准通常为治疗前2年内复发2次以上者。近年来多数西方国家沿用其作为CDMS患者开始治疗的临床标准。2005年国际多发性硬化协会（TheNationalMultipleSclerosisSociety）将标准放宽，建议在诊断CDMS后短时间内就开始治疗。,/docs/HOM/Exp_Consensus.pdf.,CHAMPS试验发现INF能延缓CDMS发生后FDA就批准一旦CIS患者有较高病灶负载即可应用IFN1a治疗。ONTT、CHAMPS和ETOMS研究均发现脑内T2加权相病灶越多免疫调节剂的疗效越好，故有学者提出在CIS患者，如脑内T2病灶多于9个，则早期治疗可获益更佳。但BENEFIT研究提示有2个以上T2病灶者也能获益。,ClinTher2003,25:2865-2874.AnnNeurol2003,53:718-724.Neurology2007,68:1163.,目前多数专家建议个体化决定何时开始治疗。如脑内病灶数较少、复发率较低及每次复发较轻微且恢复较好均提示患者炎症反应较轻且损害不重，可暂时不予长期免疫调节剂治疗。鉴于大多数CIS在最初2年内发展成CDMS，则建议在此期间对患者密切随访，通过临床和MRI检查以观察患者的活动性特点。,缓解期治疗,治疗目的和策略免疫调节剂包括干扰素、共聚物和单抗，它们通过调节免疫系统的蛋白质合成和表达；而免疫抑制剂通常是干扰DNA和RNA合成的药物。在复发缓解阶段和进展性阶段早期，仍然有炎症反应时，有效的免疫治疗可减少复发从而延缓功能障碍进展。但复发减少，MRI所见炎症反应越来越少时，免疫调节剂疗效则丧失。虽有研究试图移植少突胶质细胞前体细胞来修复受损的髓鞘，以及采用神经生长因子促进轴索再生，但均未取得肯定的临床疗效。故MS应该尽可能早期给予免疫治疗。,临床试验发现，无论IFN-、GA还是那他珠单抗，其作用在MS早期最强，安慰剂组患者进入开放阶段后再使用它们，在各个时点上的疗效仍然不如一直使用它们的患者。因此有学者提出MS治疗也存在“时间窗”，只是这个时间窗远比缺血性脑血管病的时间窗长，但这个概念也强调了不能过晚开始免疫调节剂治疗。,平台治疗：采用免疫调节剂持续治疗，副作用小根据MS自然史研究，除了良性MS复发率较低外，通常RRMS的年复发率为1.1次，如果超过这个复发率，则需要免疫调节剂治疗。国外大多数临床试验采取的标准是入组前2年复发23次以上。复发率达不到以上要求，但MRI随访发现新病灶大量增加者也需要免疫调节剂治疗（MRI病灶增加越多者临床复发的次数也越多，提示免疫活跃状态）。缓解期的平台治疗在出现急性复发时并不减量或停药，可联合激素冲击治疗。,升级治疗一种免疫调节剂疗效达不到预想。或在最初达到预期疗效后逐渐丧失疗效（“症状突破breakthrough”）。可加大原有药物剂量或缩短给药间隔，但需要考虑到剂量增加后副作用也相应增加。故多采用联合治疗，尤其是机制互补的药物联合。免疫抑制剂通常作为免疫调节剂无效后或病情迅速加重时的选择。,疗效评价临床：复发率、缓解期的时间、复发时的严重程度、恢复情况和功能障碍的进展,后者可采用EDSS和MSFC。通常每6个月检查一次。MRI：比临床指标更加敏感,包括T2加权相新病灶数目、原有病灶的扩大、病灶负载（病灶总容积）和增强病灶数目。前3个指标反映病变的进展，后1个指标反映血脑屏障的破坏,可提示疾病的活动性。通常每36个月检查一次。,FDA共批准了6种药物1993年IFN-1b（Betaseron）1996年IFN-1a（Avonex）2002年IFN-1a（Rebif）1997年醋酸格拉泰咪尔2004年那他珠单抗以上免疫调节剂均被批准用来治疗RRMS，而SPMS和PPMS尚未获得批准。2000年米托蒽醌：SPMS和其他治疗无效不断恶化的RRMS。,干扰素（IFN-）作用机制通常有抗病毒、抗炎症反应和调节免疫等作用。抑制髓鞘特异性T细胞的激活和抗原呈递影响粘附分子的表达而阻止T细胞与内皮细胞结合而减轻血脑屏障的破坏作用于细胞因子网络减少基质金属蛋白酶的表达，减轻组织损害抑制FLIP表达，FLIP是一种抗凋亡蛋白，其受到抑制可使T细胞凋亡增加,用法IFN-1a经过糖基化,而IFN-1b没有糖基化。IFN-1b与天然IFN有1个氨基酸的不同。Avonex可用于RRMS以减慢躯体功能障碍的发展和减少复发率，肌肉注射30g(6MIU),每周1次。Rebif可用于能行走的RRMS病人以减少复发率和减轻复发严重程度,皮下注射44g(12MIU)，每周3次。INF-1b可用于能行走的RRMS病人以减少复发率，皮下注射0.25mg(8MIU)，隔日1次。,IFN-的疗效是否存在剂量依赖性是合理选择治疗剂量的重要基础。多个研究发现增加注射次数比单纯增加每次注射剂量对疗效的提高作用更加明显，但副作用随之增加。,疗效大量研究发现三种IFN-均可使RRMS患者年复发率比安慰剂组减少30%左右，且EDSS评分增加1分的时间延长，甚至短暂改善EDSS评分，提示不仅能减少复发还能延缓进展。IFN-治疗可使增强病灶减少，该作用仅12个月即表现出，提示对血脑屏障破坏的修复作用是IFN-在MS治疗中最早的免疫效应。,与安慰剂组相比，T2加权相新病灶的数目和病灶负载增加率较低，原有病灶扩大较少，而这些在RRMS患者与长期预后相关，提示减少炎症性脱髓鞘的累积有助于延缓功能障碍进展。IFN-治疗可使T1加权相黑洞增加率减少，脑萎缩发展也减慢，提示其通过抗炎症反应对轴索也有保护作用。IFN-治疗可改善患者生活质量和智能。,但这些作用表现的时间不同：减少增强病灶的疗效仅12个月即可表现出，而减少复发的疗效大约需要6个月才能表现出，而对EDSS进展的作用需要至少1年，这与IFN-改善血脑屏障快但长期免疫调节作用较慢有关，也提示至少需要治疗6个月才能评价其对复发的疗效，至少1年才能评价对进展的疗效。临床试验还发现一直用IFN-治疗达到平均46个月时,对复发率和复发严重程度的作用仍然存在，这提示尽管IFN-治疗后患者仍然可以有一定复发和进展，但减少复发和延缓进展的疗效可持续较长时间。最佳疗效在复发较多的患者，但复发较严重者疗效差。MRI所见的亚临床病灶较多而临床复发相对较少且复发也不严重者疗效最佳。,IFN-能否延缓SPMS阶段的到来？在对一部分不能完全复原而向SPMS发展的RRMS病人为期18个月的治疗和随访中,发现Avonex能延缓功能障碍的进展。在有轻度和中度功能障碍的病人,其严重程度并不影响Avonex延缓MS进展的疗效。Rebif治疗也可以增加处于“稳定”期病人的比例并延缓功能障碍的进展。试验开始时的病程长短和EDSS评分与功能障碍有关,病程较短的病人疗效较好,轻、中度功能障碍者疗效较好,但治疗之初的MRI病灶负载不能预测功能障碍的进展。,在已经发展到SPMS阶段的病人,有试验IFN-可以有效减少重叠在进展过程中的复发,减少MRI上新病灶的数目,并阻止EDSS的恶化。治疗前有2次以上的复发或EDSS恶化较快(超过1.0分)者的疗效最明显。但欧洲和北美的IFN-治疗SPMS患者的临床试验取得了不同结果，这与入选试验的患者基线期EDSS评分，仍然有复发的患者的比例有关。而且EDSS可能并不能充分反映IFN-的疗效，有研究发现采用EDSS评价总体无效的情况下采用MSFC评价发现有效。总的来说，IFN-在临床或MRI发现仍然有复发的患者存在疗效，而无明显复发的SPMS患者与PPMS患者相似，IFN-通常无效。,不良反应和处理流感样症状包括发热、寒战、乏力、肌肉疼痛和疲劳。大约60%出现流感样症状。常见于最初几次注射后,于注射后26小时发生,持续不到24小时。流感样症状最常见于开始治疗的数月内,以后逐渐减轻。可以采用从小剂量开始逐渐增加剂量对乙酰氨基酚、阿司匹林或其他非甾体类抗炎药物等方法来预防。如果已经出现流感样症状,可以调整给药间隔或短暂减量然后再逐渐增加剂量，往往可以减轻该症状。还可以采用上述抗炎药物或小剂量激素治疗来减轻症状，在采用IFN-1b治疗时还可给予己酮可可碱800mg,bid或400mg,tid减轻症状。,注射部位反应,可见红斑和皮损。皮下注射比肌内注射更常见。预防的方法包括：用冰或皮肤表面麻醉剂预先处理注射部位、几个注射部位轮替、确保药物充分溶解并在室温注射、注射到适当的深度以及按摩注射部位以促进吸收。自动注射剂型能减少这类反应。痉挛加重，通常伴有流感样症状，在注射后324小时出现,可持续数小时到数日。在接受IFN-治疗前痉挛就比较严重或随体温升高而出现痉挛症状加重的病人最容易发生这一不良反应。IFN-治疗所致的痉挛加重有时很难与MS复发或进展造成的痉挛加重区别。根据痉挛的严重程度，可采用非甾体类抗炎药物或适量肌松剂(如巴氯酚)治疗。通常无需减少IFN-的剂量。,轻微的贫血、白细胞减少、血小板减少肝功能异常甲状腺功能异常这些异常通常并不严重，很少需要终止治疗。但通常需要在治疗前以及治疗1个月和3个月时进行这些常规检查。持续性异常或严重的异常在减量或短暂停止治疗后会好转。抑郁,中和抗体发现最初3个月内就有抗体出现,一直到18个月时仍然有新出现抗体的病人。18个月时，抗体出现率分别为IFN-1b(31.6%)，Rebif(18.7%)和Avonex(4%)。抗体出现率没有显著的剂量依赖性。IFN-治疗后通常318周出现中和抗体，而疗效下降18个月后才开始。最初表现为复发增加和增强增加，以后表现为病灶负载增加和EDSS进展以及萎缩增加。但抗体阳性状态并不使疗效完全消失。长期治疗后(8年以上)大部分病人的特异性抗体消失，而且早期不出现抗体的病人以后也很少出现抗体。有学者建议已出现抗体者可继续单药治疗612个月，重新检查并观察疗效有无下降，如果仍然有抗体且疗效下降可联合治疗或换用其他治疗。但不要换用其他IFN-，因为不同IFN-制剂间存在交叉反应。,IFN与其他药物联合激素免疫抑制剂那他珠单抗均能够增加疗效，激素可减少IFN的不良反应和抗体发生率,醋酸格拉泰咪尔作用机制可作为抗原被降解和呈递，形成GA特异性T细胞。GA特异性T细胞以Th2类反应为主。GA对白细胞进入CNS的过程无影响，并不影响内皮细胞上粘附分子的表达，也不影响白细胞产生MMP。这样T2反应性的GA特异性T细胞容易进入中枢神经。可抑制树突细胞分泌IL-12，IL-12为Th1类分化的前提。调节CD8的T细胞反应，使其恢复到健康人状态。GA修复血脑屏障的作用可能是通过减轻中枢神经内炎症反应而达到。GA特异性T细胞已经在神经损伤大鼠发现能增加存活的神经元数目，故神经保护作用也是GA治疗机制之一。,用法和疗效GA的治疗剂量通常是20mg/d皮下注射，每天一次。GA治疗后复发次数下降29、无复发患者的比例、治疗后首次复发时间、持续进展患者的比例以及EDSS的平均值均显著优于安慰剂组。随后的开放性研究发现原来采用安慰剂的患者转而采用GA治疗后也有类似作用，但一直采用GA治疗组，复发率稳步下降，EDSS进展1分以上患者的比例在36年间保持稳定，且低于最初采用安慰剂者，提示尽早GA治疗不仅使MS进展延缓，还可更好减少复发，达到稳定的较低自身免疫水平。MRI研究发现GA组增强病灶总数目、新的增强病灶数目、增强病灶总容积、T2新的病灶数目以及结束时与基线期T2病灶总容积改变的平均值均有显著性差异。GA组T1低信号病灶总容积改变也优于安慰剂组。也观察到GA组复发率比安慰剂组减少33。,值得注意的发现是MRI和临床观察均发现GA起效较晚。研究进行到69个月时才观察到无增强病灶患者的比例以及增强病灶的总容积在GA组和安慰剂组之间出现显著差异，增强病灶数目减少和T2新病灶数目的差异也在6个月才表现出，与激素和干扰素治疗后数周增强病灶减少的情况不同，这提示GA修复血脑屏障的作用需要通过炎症反应的消退达到。GA组T2新病灶发展成T1黑洞的比例也显著低于安慰剂组，这提示GA可减少严重损害的发生，可能与减轻炎症反应和神经保护有关。,不良反应注射点反应最常见，包括红斑、炎症反应和疼痛；GA造成的硬结是脂肪萎缩所致，可表现为局部皮肤凹陷。开放性研究发现硬结发生率为10左右，一旦发生脂肪萎缩，不能再于此点注射。全身性反应在注射后数秒到数分钟发生，1030分钟后自发缓解，可表现为面红、喉头紧缩感、胸部发紧、呼吸困难、心悸、心动过速和焦虑。胸痛可以是注射后全身反应的一部分但通常单独发生。这时心电监护并未发现缺血性反应，大多数数分钟缓解。美国GA试验发现全身性反应发生率为15，安慰剂组3，4例因此终止治疗。欧洲GA试验发现GA组37.8，安慰剂组13.3。淋巴结肿大，发生率大约为1233，常见于治疗数月后。为无痛性，主要在腹股沟淋巴结，亦可全身发生。,GA与其他药物联合GA与IFN合用：初步发现安全，疗效不下降GA与激素合用：初步发现安全，疗效不下降,那他珠单抗作用机制阻止T细胞和B细胞进入中枢神经系统。用法静脉注射3mg/kg，每4周一次。,疗效在RRMS或SPMS病人进行的随机对照双盲试验发现那他珠单抗组增强病灶和T2新病灶均显著少于安慰剂组，复发率显著低于安慰剂组，这些作用在6个月内已经出现。发现其减少新病灶的疗效优于干扰素，减少增强病灶的作用也在数周内出现。那他珠单抗还能减少增强病灶转化成T1加权相低信号病灶的比例。T1加权相低信号病灶与MS病人不可逆的功能障碍相关比较密切，提示那他珠单抗不仅可减少复发，还有可能通过减轻自身免疫反应从而减少长期功能障碍的发生。近在RRMS患者发现联合治疗时那他珠单抗对IFN-的药效学和药代动力学未见明显影响，安全性也得到证实。,不良反应感染发生率确增加，尤其是咽炎，但没有统计学差异。报告了3例那他珠单抗后发生进行性多灶性白质脑病（PML）的病例，使开发商暂停了销售，目前尚未充分明确PML与那他珠单抗治疗是否有关。,米托蒽醌作用机制嵌入DNA，造成DNA链断裂和链间交联，亦可影响RNA合成。同时可强烈抑制拓扑异构酶II，而拓扑异构酶在DNA修复中起重要作用。通过抑制DNA复制和DNA依赖性的RNA合成，米托蒽醌使细胞不能分裂，故抑制了T细胞、B细胞和巨噬细胞的增殖反应。亦可减少促炎症性细胞因子释放并增强抗炎症性细胞因子释放。诱导抗原呈递细胞以及自身免疫细胞的凋亡而影响抗原呈递，但主要引起辅助性T细胞凋亡，故相对增强了抑制性T细胞的作用。可抑制B细胞，减少抗体形成。,用法和疗效米托蒽醌的推荐剂量是8mg/m2每月一次，也有12mg/m2每3个月一次的疗法，静脉注射。延缓进展的疗效从6个月开始表现出。米托蒽醌不能减少增强病灶数目，但减少T2病灶负载。,不良反应短期副作用包括恶心、月经紊乱、脱发、上呼吸道感染和尿道感染。长期应用者可出现左室射血分数下降和不可逆性充血性心力衰竭，与累积剂量有关，故推荐不超过140mg/m2。其他副作用停经（43），有时是永久性停经。乳腺癌研究发现累及剂量超过56mg/m2后非淋巴细胞性急性白血病发生率提高125倍，但患者通常合用放疗和其他化疗，目前还不了解MS患者单独应用米托蒽醌造成恶性肿瘤的机率。因其长期应用的副作用故作为难治性MS或SPMS的选择。亦可考虑联合治疗。,用药策略从机制上看米托蒽醌与激素和IFN-合用均有协同作用，但需要注意免疫抑制剂有抗增殖作用，联合可能减弱GA特异性T细胞的作用。但可考虑在GA治疗前应用以减少自身免疫性Th1类细胞，然后再应用GA可使其在Th1类反应背景较低的情况下发挥疗效。,激素越来越多的经验表明长期口服小剂量激素对减少复发以及防止进展无益。但大剂量激素冲击治疗的经验促使越来越多学者关注定期激素冲击治疗。在一个为期5年的随机对照单盲试验中，88名RRMS患者每4个月接受一个疗程的静脉注射大剂量甲基强的松龙（1000mg/天，共5天）然后口服强的松龙迅速减量，或仅在急性复发时静脉注射甲基强的松龙。结果发现每4个月一次治疗者功能障碍进展慢，EDSS持续性进展的比例也低，同时T1病灶增加和脑萎缩进展也慢。,但近期一个研究报告定期激素冲击者虽然融合型的大病灶较少，但小病灶增加，T2病灶负载相近，提示定期冲击把大病灶变成了多个小病灶，对功能障碍的进展可能影响不大。而且发作定期冲击造成的缺血性股骨头坏死的比例较高。,硫唑嘌呤硫唑嘌呤可影响DNA复制，从而抑制免疫反应。其对T细胞的抑制作用较明显。通常采用23mg/kg体重/天的剂量分23次口服。临床试验发现硫唑嘌呤有可能减少复发率，但尚未发现对功能障碍进展有作用。其主要副作用包括骨髓抑制和肝功损害。需要注意其起效相对较慢（46个月），骨髓抑制的副作用发生也较慢。故在最初数月内血常规监测正常者不要大意，仍然应该坚持12个月检查血常规一次。,环孢素A环孢素A是较强的免疫抑制剂，同时其选择性免疫抑制作用受到重视，其可较好保留抑制性T细胞的作用。可延缓功能障碍进展，起效也较慢（23个月），延缓进展的作用在1224个月才能表现出。通常剂量为2.5mg/kg体重/天,分23次口服。超过5mg/kg体重/天容易发生肾脏毒性。长期治疗84的患者发生肾脏毒性，高血压常见，故不少患者被迫终止治疗。,环磷酰胺属于烷化剂，有较强的免疫抑制作用，对T细胞和B细胞均有抑制作用，其B细胞抑制作用较强是其在体液致病性为主的自身免疫疾病中受到偏爱的原因。但环磷酰胺在MS也有较好疗效，可能与B细胞抑制作用有一定关系。最初认为环磷酰胺冲击治疗并不改善进展性MS的病程，故只用于硫唑嘌呤无效的迅速进展者。但近期临床试验发现环磷酰胺在减少复发的同时可延缓功能障碍进展，该结果有待于更多研究证实。在复发较多患者的少数研究发现减少复发的作用可见于612个月。,目前倾向于较大剂量冲击治疗，如静脉注射8001000mg/次（成人），使周围血白细胞数减低到4109/L左右，每24周一次，每次治疗前检查血常规和肝功，使白细胞不低于4109/L，血小板不低于100109/L。还有学者采用更大剂量，使白细胞减少到3109/L，疗效较好，起效时间也较早（23个月）。但需要做好一旦严重骨髓抑制，则给予自身造血干细胞移植的准备。,主要副作用是出血性膀胱炎、胃肠道反应、骨髓抑制、肝功损害、脱发和机会性感染。其骨髓抑制作用如果发生则较快，及时发现暂停治疗后几乎所有患者均可较快恢复，发生再生障碍性贫血的可能性很小。膀胱炎是药物刺激所致，可在注射当天大量饮水（2000ml以上）预防。给药前先静脉注射一次激素（如地塞米松1015mg）可减少急性不良反应。,其他免疫抑制剂他克莫司克拉屈滨甲氨喋呤霉酚酸酯,其他辅助药物他汀类肌苷维生素D雌激素,静脉注射免疫球蛋白IVIG有多种免疫调节作用，还有学者认为IVIG可促进髓鞘再生。通常剂量是400mg/kg体重/天，连续35天一个疗程，可定期（如间隔1个月）维持治疗1次，每次1000/kg体重。现有证据表明IVIG有可能减少RRMS的复发，近期还有I类临床试验发现IVIG可延缓CIS发展成CDMS，对MS功能障碍进展也有一定价值，尚有待于进一步研究。但目前无充分证据支持其为一线药物。,自身造血干细胞移植因干细胞通常并未受到特异性免疫反应的影响，故在尽可能去除循环中的自身免疫细胞后输注自身造血干细胞使其产生免疫活性细胞可有效消除自身免疫疾病的影响。采用大剂量化疗方法使周围血免疫细胞被杀死后回输事先取得的自身造血干细胞。但需要保证干细胞的质量，因此适合的情况是免疫调节剂治疗患者，而长期采用激素或免疫抑制剂的患者干细胞质量较差，成功率较低。已有临床研究报告自身造血干细胞移植可在难治性MS患者可获得较持久的减少复发的效果，但一些报告称对严重功能障碍者疗效也较好需要分析。,对症治疗,痉挛非药物治疗包括运动（柔韧性锻炼、行走、游泳和骑车等有氧运动以及瑜伽、生物反馈和太极拳等放松运动）。药物治疗乙哌立松：苯二氮卓类：氯硝安定巴氯酚：从单药每天口服5mg，bidtid开始，逐渐增加剂量。通常有效剂量需要每天3090mg，最大每天200mg。替扎尼定：从14mg睡前服用开始以减少镇静的副作用。白天剂量从12mgqid开始，逐渐增加到48mgqid，最大每天剂量32mg。,巴氯酚的副作用包括嗜睡、口干和头重脚轻。替扎尼定的副作用包括镇静、低血压、便秘、口干、哮喘，偶尔可造成幻觉。服用巴氯酚的患者注意避免突然停药，否则可能诱发癫痫发作、幻觉或激越。如果需要尽快停药，则可注射安定或劳拉西泮。服用替扎尼定的患者需要了解镇静作用，避免开车和饮酒。至少6个月检查一次肝功能和血常规。如果肝功能异常需要停药。如果患者已经丧失行走能力，则可选择硝苯呋海因。硝苯呋海因可阻断肌浆网的钙离子释放，从25mgtid开始，最大可25mgqid。因其有肝脏毒性需要经常检查肝功能。半数采用硝苯呋海因治疗的患者报告无力加重。,单药治疗无效者可联合治疗，这些药物的作用是互补的。联合治疗无效或不能耐受者可采用鞘内注射巴氯酚。国外有程序控制的专用泵，可根据需要调节注射速度。安全性和有效性均较好，尤其是对双下肢的痉挛和强直。肉毒毒素注射可治疗肢体的局限性痉挛。难治性局限性痉挛可采用酚类局部组织损毁方法，或采用神经或神经根切断术。,疲劳疲劳治疗中，非药物和药物疗法应该密切结合。发现、去除和治疗抑郁、睡眠障碍、体温增高、劳累、代谢障碍和药物影响。原发性疲劳的非药物治疗包括喝冷饮降低体温、有氧运动、学习保存体力的措施（包括简单工作和定时休息）。如果睡眠后不能感到休息充分，应该考虑睡眠障碍。,中枢神经激动剂哌醋甲酯、