胰腺癌讲课PPT课件.ppt

放疗在胰腺癌中的作用,1,发病率在全球范围内呈逐渐升高的趋势发病率占第13位，死亡率占第8位,2,恶性度高，进展快，转移早，预后差总的五年生存率不到5,3,PancreaticCancer:5-YearSurvivalbyStage,Riesetal(eds).SEERCancerStatisticsReview,1975-2001.,4,4,PancreasCancer:StageatDiagnosis,Metastaticdisease,Locallyadvanceddisease,Localizeddisease,Riesetal(eds).SEERCancerStatisticsReview,1975-2001.,Unstaged,52%,15%,8%,26%,5,5,胰腺癌的危险因素,6,胰腺癌的症状及体征,7,目前，胰腺癌尚无标准的治疗方法，多采用多学科综合治疗。手术是唯一有望根治的治疗手段，能否完整切除肿瘤是影响胰腺癌预后最重要的因素之一但因其起病隐蔽，发病时多为中晚期，往往失去了根治切除的机会,诊断时仅10%-20%的胰腺癌患者可以完整切除BMCCancer2005;5:37,8,即使手术可以完整切除，单纯手术预后仍差，局部复发及远处转移率高在一项前瞻性的随机对照临床研究中，术后观察组共175例患者，其中80为R0（切缘镜下阴性）切除，20为R1（切缘镜下阳性）切除，结果92的患者治疗失败，其中41局部复发伴或不伴远处转移，56为单纯远处转移，最常见的远处转移部位为肝脏。,JAMA,2007,297:267-277,9,其他报道手术完全切除，单纯手术的局部复发及远处转移率分别为33-86及23-92.Cancer59:20062010,1987ArchSurg120:899903,1985NEnglJMed350:12001210,2004AnnSurg230:776782,1999Cancer72:21182123,1993IntJPancreatol12:59,1992Hepatogastroenterol40:384387,1993IntJRadiatOncolBiolPhys21:11371143,1991,10,理论上，放射治疗联合化学治疗（简称放化疗）有望通过提高局控率及降低远处转移率，从而最终使生存获益。但从目前的临床数据来看，放化疗的疗效尚不明确，尤其为放疗的作用还存在较大争议，有待进一步的临床研究证实。,11,胰腺癌临床分类：,可切除(resectable,localized,locallylimited)临界可切除(borderlineresectable)不可切除(unresectable)局部进展(locallyadvanced)远处转移(distantmetastases),12,13,Mediansurvivalwithappropriatetreatment:Resectable-20monthsUnresectablelocaladvanced-10monthsmetastatic-5months,14,胰腺癌的分期,15,胰腺的解剖,16,胰腺的淋巴引流,JPS(JapanPancreasSociety),17,胰腺的淋巴引流,16,胃周;7,胃左动脉周围;8,肝固有动脉周围(8a,前上方;8p,后方);9,腹腔干周围;10,脾门;11,脾动脉周围;12,肝十二指肠韧带中(12h,肝门;12a1,肝动脉上半部分;12a2,肝动脉下半部分;12b1,胆管上端;12b2,胆管下端;12p1,门静脉后上;12p2,门静脉后下;12c,胆囊管);13,胰十二指肠后(13a,壶腹部以上;13b,壶腹部以下);14,肠系膜上动脉周围(14a,肠系膜上动脉根部;14b,胰十二指肠下动脉根部;14c,结肠中动脉根部;14d,空肠动脉的第一条分支处);15,结肠中动脉;16,主动脉旁(16a1,膈肌的主动脉裂孔周围;16a2,从腹腔干上缘到左肾静脉下缘;16b1,从左肾静脉下缘到肠系膜下动脉上缘;16b2,肠系膜下动脉上缘至髂总动脉分叉处);17,胰十二指肠前(17a,壶腹部以上;17b,壶腹部以下);18,胰体尾下缘。,18,胰腺的淋巴引流,19,胰腺癌的放射治疗,20,可切除的胰腺癌,迄今为止，多项期随机对照临床试验试图证明放化疗在可完整切除胰腺癌术后辅助治疗中的作用，但结果并不一致。,21,可切除的胰腺癌,22,最早的随机对照临床试验由GITSG进行，证明了胰腺癌手术切除后辅助性的放化疗能够给患者带来生存获益。该研究在超过8年的时间仅入组了43例患者，且在中期分析时就发现了放化疗组的生存获益，故提前关闭。随后又有30例患者进入放化疗组，并得出类似的结果。,23,EORTC进行的临床研究没有得出术后辅助性放化疗能够带来生存获益。该研究结果仅在胰头癌上显示出有提高生存期的趋势，但也没有达到统计学意义（P=0.07）。,24,由于GITSG及EORTC试验结果矛盾，且均评价放化疗的作用，而没有单独评价放疗及化疗的作用，故ESPAC进行了ESPAC-1临床试验结果显示放疗反而降低生存期（P=0.05）,25,该项研究饱受批评:设计采用22析因分析，非完全随机化分段放疗的应用，分段放疗的主要缺陷为可以使肿瘤细胞在放疗间断的时期出现加速再增埴，尤其对于胰腺癌这种恶性度非常高的疾病不适合，现已被淘汰总剂量相对较低。控制亚临床病灶至少需要45-50Gy的总剂量，故上述研究中总剂量40Gy对于胰腺癌来说是不充足的,26,这项研究最大的缺陷为缺乏作为多中心试验的质量保证，包括手术、病理及放疗计划。放射野的大小及放疗技术没有在计划书中被明确限定，放疗计划也没有被试验中心监测，而放疗技术已被证明可以影响生存结果。,27,RTOG97-04,28,29,30,RTOG97-04中5-Fu组严格遵从计划书中放疗计划的患者占51，变化在可接受的范围内的患者占35，变化在不可接受的范围内的患者占5，三者的中位生存期分别为1.47年、1.34年及1.18年（P=0.055）吉西他滨组中，严格遵从计划书中放疗计划的患者占45，变化在可接受的范围内的患者占43，变化在不可接受的范围内的患者占5，三者的中位生存期分别为1.89年、1.41年及1.37年（P=0.023）这一结果突出了放疗技术及质量保证的重要性，说明其对生存期有明显影响,31,RTOG97-04应用常规分割方式，剂量50.4Gy/28次，3-4个照射野，接近目前的放疗技术，但未能明确放疗在其中的作用。,32,非期临床研究,Moody等通过分析SEER数据库中的可切除胰腺癌患者来探讨辅助性放疗的作用。该研究分析了自1998年-2003年的胰腺癌患者，均为可完整切除，无远处转移的胰腺癌患者结果发现辅助性放疗能够提高患者的生存期,获益最大的是T1-3N1,IIB期的胰腺癌患者。,JGastroenterol,2009,44:84-91,33,34,35,文中未提及两组患者的毒副反应,36,密西根大学对可切除胰腺癌术后辅助性放化疗的经验,37,43例可切除胰腺癌4周期Gem+cisplatin或capecitabine全身系统化疗后,外照射放疗(54Gy)同步capecitabine,38,39,Medianprogression-freesurvival21.7months1-and2-yearprogression-freesurvivalestimateswere71.5%and40.8%Medianoverallsurvivalestimate45.9months1-and2-yearoverallsurvivalestimateswere83.9%and63.6%,40,美国维尼吉亚梅森医疗中心采用CapRI术后辅助治疗方案的经验,41,19%R1或R2EBRT4,500to5,400cGy/25FXEBRT同步5-FU,cisplatin及IFN,42,5-yearOS55%,5-yearPFS52%,43,毒副反应,70%的患者出现3级毒性反应，均来自胃肠道(厌食,恶心呕吐,粘膜炎,腹泻,脱水)42%的患者需住院治疗所有患者均能恢复无治疗相关性死亡,44,虽然放疗在可切除胰腺癌综合治疗中的的地位还未被肯定，但认为应用现代放疗技术及照射方法有必要进一步的研究,小结,45,46,局部进展期胰腺癌,对于该期患者，放疗的作用也存在争议，相关的期随机对照临床试验见表。,47,48,GITSG1981年发表的一项随机临床试验证实放化综合治疗较单纯放疗可以提高远期生存，但不能体现放疗的作用。另外四项研究通过比较放化疗综合治疗与单纯化疗的疗效来评估放疗的价值，但结果没有达成一致。,49,1988GITSG及ECOG4201两项研究显示放化综合治疗比较单纯化疗能够提高远期生存。而1985ECOG及FFCD/SFRO两项研究未能得出相似结论。,50,1985ECOG及1988GITSG均采用分段放疗的照射方式以及陈旧的前后野对穿照射技术。化疗没有采用Gem，而是5-FU,因此，上述两项研究结果应用于目前的治疗状态下应谨慎。,51,FFCD/SFRO结果显示放疗降低了远期生存，分析原因，考虑为放疗剂量过高(60Gy),且同步应用5-FU联合顺铂，导致毒副反应过高掩盖了放疗带来的生存获益。,52,FFCD/SFRO,53,ECOG4201试验采用3-DCRT，剂量为50.4Gy,常规分割方式，联合Gem化疗，符合现代治疗条件下合理的胰腺癌综合治疗模式尽管由于患者入组困难而提前中止，仅入组74例，但仍显示出放疗能够明显延长中位生存期这项研究再次引起人们对放疗的关注,54,55,56,57,58,放疗时机的选择及病人筛选,59,部分胰腺癌患者可以从放疗中获益，而另外一部分患者由于在诊断时就存在远处微转移而无法从中获益，反而增加了放疗的毒副作用。如果放疗之前可以准确的区分这些患者，那么就可以使那些不能从放疗中获益的患者避免接受不必要的放疗。一个简单且有效的方法是通过时间来区分。,60,GERCOR,61,62,63,64,放射治疗技术,过去，绝大多数临床试验应用的是陈旧的二维的前后野对穿放疗技术。目前，3-DCRT成为标准的放射治疗技术。分段照射方式现已被淘汰，原因为照射间歇期肿瘤细胞发生加速再增埴。,65,调强放疗（IMRT）相对于3-DCRT而言，每个照射野中的照射强度并不一致，其适形性可能更好，也有可能使正常组织受量降至更低，那么就使剂量递增成为可能。然而，尽管IMRT有着巨大的潜在优势，但其对放疗的精确性及重复性要求更高，临床实施较为困难。尤其对于腹部器官来说，其位置随呼吸及胃肠充盈程度变化较大，故质量保证尤为重要。,66,Brown比较了胰腺癌患者3-DCRT及IMRT两种放疗计划，结果IMRT能够进一步减少正常组织的受量，包括肝、肾、胃及小肠。但这些剂量学上的优势是否能够真正转化为临床上毒副作用上的减少还不能确定。迄今为止，临床上还没有证明IMRT较3-DCRT更有优势，但值得进一步研究。,IntJRadiatOncolBiolPhys,2006,65:274-283.,67,立体定向放疗（stereotacticbodyradiotherapy,SBRT）采取高剂量大分割的照射方式。由于SBRT照射野中的组织接受了极高的剂量，将产生严重的放射损伤，故对照射的精确性要求非常高，且仅针对大体肿瘤，而转移可能性较高的区域，如淋巴结等不被包括在照射野中。,68,ActaOncol,2006,45:823-830.IntJRadiatOncolBiolPhys,2005,63:320-323.,Hoyer应用SBRT治疗胰腺癌患者，共30Gy/3次，局控率57，但毒性反应较严重，18的患者产生了严重的胃肠道粘膜炎或溃疡，4.5%的胃穿孔Koong在45Gy的常规外照射后应用SBRT加量，局控率为94，12.5%的患者发生了十二指肠溃疡上述研究的局控率令人鼓舞，但中位生存期较