遗传病预防治疗PPT课件.ppt

医学遗传学,第九章遗传病的防治,常规治疗包括：手术治疗、饮食、药物控制和物理疗法。近十年随着人们对遗传病发病机制的逐渐深入及分子生物学技术在医学中的广泛应用，使遗传病的治疗从常规治疗跨入了基因治疗，为根治遗传病带来了希望。,第一节遗传病的治疗,第一节遗传病的治疗,一、手术治疗二、药物治疗三、饮食疗法四、基因治疗,一手术治疗,1、手术矫正畸形2、器官和组织移植,先天性唇裂,红细胞呈球形，网织红细胞增多。贫血、黄疸、脾肿大。,糖原贮积症型：一岁前后起病。矮小，进行性肝和肾肿大，腹部明显突出。严重低血糖，惊厥。乳酸性酸中毒。,先天性肾病,婴儿型多囊肾,羊水中甲基丙二酸含量增高，胎儿可能患甲基丙二酸症，会引起新生儿发育迟缓和酸中毒，应在出生前和出生后给母体和患儿注射大量VB12。羊水中T3增高，胎儿可能患甲状腺功能低下，给孕妇服用甲状腺素。,二药物治疗,原则：补其所缺去其所余,一、出生前治疗,患儿甲状腺功能低下，应给予甲状腺素终生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。,二、症状前治疗,二药物治疗,原则：补其所缺去其所余,一、出生前治疗,三、现症病人治疗如乳酸尿症患者，机体内缺乏尿苷，引起贫血及体格和智能发育障碍，给予尿苷治疗，症状即可得到缓解。,二药物治疗,原则：补其所缺去其所余,一、出生前治疗,二、症状前治疗,三饮食疗法,原则：禁其所忌,一、产前治疗（如半乳糖血症）,二、现症病人治疗（如苯丙酮尿症）,苯丙酮尿症型：智力低下，60%患儿有脑电图异常。头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉”臭味或鼠尿味。,四基因治疗,基因治疗(genetherapy)：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。,（一）基因治疗的历史：,1990年11月美国NIH的Blease和culver进行了首例人体基因治疗临床试验。患先天性重症联合免疫缺陷综合症ADA缺乏症的4岁小女孩，利用反转录病毒将ADA基因转移到T淋巴细胞中，再回输。患者免疫力明显提高，取得了巨大成功。治疗使她可以走出隔离间，避免因免疫机能低下而死于各种感染和疾病。1991年12月我国复旦大学与长海医院合作进行世界上首次血友病B基因治疗临床试验。1998年底经各国政府批准的临床试验方案达329项，已有2,557名患者接受了正规的基因治疗,（二）基因治疗的策略,1、基因修正：纠正突变基因,也就是在原位修复缺陷的基因，以达到治疗目的。这种方法为较理想的基因治疗策略，由于存在某些问题，目前正在努力之中。直接疗法2、基因替代：以正常基因替代致病基因。导入外源正常基因，代替有缺陷的基因,对靶细胞而言，没有去除或修复有缺陷的基因。是目前最常用的基因治疗策略。间接疗法,（二）基因治疗的策略,3、基因开放：重新开放已关闭的基因，促使与缺陷基因有类似功能的基因表达，以代替异常基因的表达。4、基因抑制：导入外源基因以抑制原有的有害基因表达。5、基因封闭：反义RNA被称为基因封条，能封闭mRNA，抑制基因表达。,（三）基因治疗的途径,就基因转移的受体细胞不同，基因治疗有两种途径：1、生殖细胞基因治疗2、体细胞基因治疗,生殖细胞基因治疗：理论上将正常细胞基因转移到患者的生殖细胞（精细胞，卵细胞早期胚胎）使其发育成正常个体。这是理想的治疗方法，从根本上治疗遗传病，使其有害基因不能在人群中播散。,（三）基因治疗的途径,体细胞基因治疗：是指将正常基因转移到体细胞，使之表达，基因产物使患者症状消失或得到缓解，以达到治疗的目的。但有害基因能遗传给后代。,（三）基因治疗的途径,（四）基因治疗的方法（Themethodsofgenetherapy）,实施基因治疗的第一个关键性步骤是基因转移Gene转移方法,化学法：磷酸钙共沉淀、脂质体包埋等方法，通过改变细胞膜的通透性及增加DNA与细胞的吸附而实施基因转移物理法：显微注射技术、电穿孔法、微粒子轰击法。生物法：病毒介导的基因转移,（1）化学法,磷酸钙沉淀法：目的基因与磷酸钙等物质混合，形成沉淀的DNA微细颗粒，易通过细胞膜进入细胞内，并整合到受体细胞基因组中，在适当条件下得以表达。方法简单，但转化效率低。Ca2(PO4)2+DNA混合微细颗粒进入靶细胞基因整合,(2)物理方法,1、电穿孔法（electroporotion）将细胞至于高压脉冲电场中，通过电压使细胞产生可逆性的穿孔。周围基质中的DNA可渗进细胞，进而表达。瞬间细胞细胞膜核膜通透性增加高压脉冲外源DNA渗入细胞基因表达,2、显微注射法（microinjection）,利用显微操作把目的基因直接注入靶细胞或细胞核中。,例：转基因动物的制备,重组基因DNA微注射（体外）小鼠受精卵回植妊娠仔鼠动物模型：转基因鼠(每个鼠细胞中都含有外源基因，按孟德尔方式遗传),clonesheepDolly体细胞提取核重组细胞回植Dolly卵细胞去核细胞,3.病毒介导基因内转移（Viralmediatedtransfer）,是通过病毒为载体（vector），将外源基因通过重组技术与病毒重组，然后去感染受体细胞。图：,感染细胞,重组病毒,（五）基因治疗实例,1、T淋巴细胞为靶细胞的体外途径治疗ADA缺乏症腺苷酸脱氨酶(ADA)缺乏症是AR致死性疾病，患者由于ADA缺乏，脱氨腺苷酸增多，改变甲基化能力，产生毒性效应，使T淋巴细胞受损，导致严重的联合免疫缺陷症，引起反复感染，以致死亡。,ADA-Gene+vector（逆转录病毒）重组分子患者TLyCIL-2刺激C分裂导入细胞生长分裂10天Gene表达回输患儿体内12月治疗一次10个月患儿体内ADA水平达正常人的25%.治疗后患儿T细胞数上升，细胞和体液免疫功能及临床症状明显改善，随访5年仍可在患儿体内的T细胞中测得转入的载体序列，其它免疫指标检测也证实其长期作用。,2、以造血干细胞为靶细胞的体外途径,2000年4月，法国科学家在Science上报导：从2名患有严重型免疫缺陷症的患儿骨髓中抽取出造血干细胞，以逆转录病毒为载体将正常基因导入造血干细胞中，然后回输给病孩。经过10个月的随访获得了较满意的效果，患儿的免疫系统达到正常水平。干细胞水平的治疗方案不像成熟的T细胞那样需要反复回输，减少了患儿反复注射的痛苦，同时基因表达的水平也明显高于以前的方案。可见，干细胞水平基因治疗会成为今后发展的方向。,3、以皮肤成纤维细胞为靶细胞的体外途径,应用逆转录病毒载体转染血友病B患者的成纤维细胞，回植到患者皮下，使患者血浆中IX因子抗原活性升高1-2倍，并持续2年以上，鼻出血等症状有所好转，每年所需输血次数减少。,逆转录病毒载体+FcDNA重组体5LTRFneoSVPSOLTR3导入乙型血友病患者皮肤成纤维细胞（体外培养）F表达；导入乙型血友病患者皮肤成纤维细胞（体外培养）回植病人皮下F基因表达，F基表达水平达正常人的5%。是我国基因治疗成功的例子。,1991年复旦大学首次进行乙型血友病的基因治疗，利用逆转录病毒转移因子的cDNA到体外培养的患者皮肤成纤维细胞中，再回植入患者皮下。,1.导入基因的持续表达,（六）、基因治疗中存在的问题及对策,2.导入基因的高效表达,如何提高基因的持续高效表达，从下列几方面考虑：1、选择高效的基因转移方法；2、选择适当的受体细胞（生命周期长的细胞）3、选择适当的载体（能使Gnen高效表达,如慢病毒载体）,1.导入基因的持续表达,（六）、基因治疗中存在的问题及对策,2.导入基因的高效表达3.安全性问题Gelsinger事件,1999年9月，一位18岁美国青年JesseGelsinger因一种在医学上称为鸟氨酸转氨甲酰酶不足症的罕见遗传性疾病而在美国宾夕法尼亚州大学人类基因治疗中心接受基因治疗时不幸死亡，是美国首位明确由基因治疗导致丧生的患者。,2002年法国连续发现2名接受基因疗法的“气泡儿童”出现了类似白血病的症状。美国2003年1月宣布：鉴于法国接受基因治疗的“气泡儿童”患上了白血病，该局决定暂停27项类似的基因治疗试验。基因领域的专家仍然指出，基因治疗的好处远远大于其弊端，基因疗法对目前无法治愈的疾病的治疗提供了最大的希望。,值得提出的是，无论哪一种基因治疗目前都处于初期的临床试验阶段，均没有稳定的疗效和完全的安全性，这是当前基因治疗的研究现状。可以说，在没有完全解释人类基因组的运转机制，充分了解基因调控机制和疾病的分子机理之前进行基因治疗是相当危险的。,1.导入基因的持续表达,（六）、基因治疗中存在的问题及对策,2导入基因的高效表达安全性问题Gelsinger事件基因治疗与社会伦理道德,体细胞基因治疗符合伦理道德，没有争议。生殖细胞基因治疗可能改变正常人的遗传特征，存在某些争议。然而生殖细胞的基因治疗又是一个不容回避的课题，因为它比体细胞基因治疗更为彻底。所以，随着分子生物学技术的发展，基因治疗技术的成熟，将回答伦理道德方面的问题，消除遗传及致癌方面的潜在危险，相信生殖细胞的基因治疗将会被人们接受。,值得特别提出的是，在基因疗法还没有彻底研究出来的现阶段，遗传病中能够用上述几种简单方法进行治疗的，毕竟只是少数，而且这类治疗只有治标的作用，即所谓“表现型治疗”，只能消除一代人的病痛，而对致病基因本身却丝毫未触及。那些致病基因将一如即往，按照固有规律传递给患者的子孙后代。因此，对于大量无法根治的遗传病，应当采取积极措施，重点是预防遗传病的发生。,遗传病的预防主要注意下面几个环节：,一、环境保护二、遗传携带者的检出三、新生儿筛查四、症状出现前预防五、遗传咨询,第二节遗传病的预防,第二节遗传病的预防,遗传医学主要任务是预防和控制遗传病在一些家庭内的发生和在群体中的流行。,环境污染是导致遗传病发病率上升的主要原因。,放射性污染,化学污染,一、环境保护,臭氧分布在大气层的表层，可过滤紫外线有效地避免了太阳光紫外线对地球生物(包括人)的侵害；同时，臭氧也可以有效的杀死地球上的细菌与有害物质；所以，又可以说，“臭氧”层又叫“救命”层；工厂工业区排放的废气污染；人们肆意将垃圾之物扔到河里，造成水质浑浊、肮脏，加大了空气压力，难闻的气味升到了空中，臭氧层在大气中在不断地变为稀薄了甚至在某些地区造成了“臭氧”空洞现象，地球正在越变越热，如果不进一步的加以控制，那么生物（花、草、人等）必将会干涸而死。,隐形杀手就在身边,世界自然保护基金会日前在对欧盟14位环境部长的血样进行检测后发现，所有样本中无一例外地含有人工合成的有毒化学物质，其中甚至还有杀虫剂的成分。欧盟的环境专家认为，这些入侵人体的有毒物质大多来自于日常用品涂料的挥发性气体和某些地区糟糕的水质，这意味着在不知不觉中，隐形杀手已经对人们的生活构成了不小的威胁。,污染物杀虫剂都可能改变精子染色体的比例,最近几年，世界上一些地区出现一种奇特的现象，孕妇生男孩的机会明显大于生女孩的机会，而这些地区的人们并没有“重男轻女”的思想。这究竟是怎么回事？由于Y型精子与卵子结合几率比X型精子与卵子结合要多一些。因而，从整个人类来说，男女的出生特别比为52：48；或者说，生下100个女孩的同时，就有106个男孩降生。这本是大自然的安排，而瑞典科学家的最新研究发现，家庭和工业废料产生的环境污染物以及杀虫剂可能会改变精子中决定男女性别的染色体的比例。,.,综上所述，环境污染造成的公害影响是严重而深远的。因此，做好“三废”的妥善处理，避免超剂量接触电离辐射、诱变剂和致畸剂，宣传戒烟戒洒（已证明酒精和尼古丁对生殖细胞有损伤作用），对各种新化学产品在出厂前进行严格的诱变作用检测，并对其使用进行必要的限制，这种综合的“环境保护”措施，对防止可能造成的遗传损伤是十分重要的。,.,携带者的检出方法有以下几种：1、核型检查：某些先天性愚型儿的出生与其父母有染色体异常有关及时检查出染色体异常的携带者，可建议其不生育，或在妊娠时进行产前诊断，预防患儿出生。,2、酶活性检查：酶的活性的变化可使代谢过程发生紊乱，一些先天性代谢病携带者外观正常，或无临床发现，但其有关酶的活性多数为正常人的50%左右。如能测得其量值，则对诊断处置颇有意义。3、耐量试验：一些先天性代谢病携带者的有关酶的活性异常，通过给予一定量的代谢负荷来观察其活性程度，用血液中相应变化来测量。如苯丙酮尿症携带者，可用苯丙氨酸耐量试验来检查其对该物质的代谢状况，借以诊断。这很象用葡萄糖耐量试验来诊断糖尿病一样。,4、还可以做其他一些生物化学检查来协助诊断。如肝豆核变性携带者，血浆铜蓝蛋白下降，肝酮上升。血友病A携带者的抗血友病球蛋白减少。抗维生素D性佝偻病携带者血磷下降等。中国有三个遗传病检测中心，分别在北京、上海和长沙，它们能对几十种遗传病作出产前诊断，提供酶缺陷、染色体、基因等疾病的产前诊断依据。,遗传病携带者检出的意义,.,.,先天性甲状腺功能减低症（俗称“呆小病”）发生率为万分之五,是患儿在胎儿时期甲状腺不发育或发育不良，影响甲状腺激素的合成和分泌，从而影响患儿身高和智力发育。由于患儿在新生儿期没有特异性的临床表现，家长往往拒绝作新生儿疾病筛查。而一旦患儿出现眼距宽、塌鼻梁、躯干长、四肢短等临床症状后，即使再经治疗，智力低下也已无法挽回。其筛查也是在新生儿足跟取血，作甲状腺功能检查。此症患儿如及时服用甲状腺激素，就不会影响其生长发育。,先天性听力障碍在新生儿中，双侧听力障碍发生率在万分之十万分之三十，其中重度至极重度听力障碍发生率约为万分之十。先天性听力障碍新生儿出生后没有明显异常表现，只有通过听力筛查才能早期诊断，在语言发育的敏感期，即出生后12个月以内实现早期干预，便能实现先天性听力障碍儿童聋而不哑，否则患儿将失去学习语言的最佳时期。,群体普查出生前预防,.,对发病率高、危害性大的遗传病进行群体普查（populationscreening）是症状出现前预防的重要手段。例如广东省蚕豆病研究协作组曾在兴宁县2个公社（乡）普查38000余人，查出G6PD缺乏者2000余人，于是把蚕豆病预防对象集中在这小部分人，收到了良好的效果。出生前预防是症状出现前预防的新进展，例如有人给临产前的孕妇服小量苯巴比妥以防新生儿高胆红素血症；给妊娠后期的母亲服维生素B2，防止隐性遗传型癫痫；对有半乳糖血症患儿的孕妇禁食含有乳糖的食品，11例患儿中10例未出现半乳糖血症症状。,遗传咨询（geneticcounseling）是通过医生与咨询者共同商讨咨询者提出的各种遗传学问题和在医生指导下合理解决这些问题的全过程。,五、遗传咨询,（一）遗传咨询的对象：1夫妇双方或家系成员患有某些遗传病或先天畸形者。2曾生育过遗传病患儿的夫妇。3.不明原因智力低下或先天畸形儿的父母。4不明原因的反复流产或有死胎死产等情况的夫妇。5.婚后多年不育的夫妇。635岁以上的高龄孕妇。7.长期接触不良环境因素的育龄青年男女。8.孕期接触不良环境因素以及患有某些慢性病的孕妇。9.常规检查或常见遗传病筛查发现异常者。10其他需要咨询的情况。,（二）、遗传咨询程序1、认真填写病历2、必要体检：要有针对性3、复发风险估计4、商讨对策：考虑社会、家庭、个人要求，提出多种方案供患者参考，不能强加于人。5、随访和扩大咨询：确认信息；观察效果；总结经验。降低遗传病发病率：家庭成员携带者的检出。