（应用化学专业论文）辅酶Q0的合成和优化.pdf

浙江大学硕士论文 a b s t r a c t c o e n z y m eq 0 ( 2 , 3 一d i m e t h o x y - 5 一m e t h y l - 1 ，4 - p b e n z o q u i n o n e ) i sa l li m p o r t a n t m e d i c a li n t e r m e d i a t eo fc o e n z y m eqj o b a s e do nt h el i t e r a t u r es e a r c h ，ac o m m e r c i a l a n dp r a c t i c a ls y n t h e s i sr o u t ew i t hp - c r e s o la ss t a r tm a t e r i a lw a sc h o s e n c o e n z y m eq 0 w a sp r e p a r e db yb r o m i n a t i o no fp - c r e s o l ，m e t h o x y l a t i o no f2 , 6 一d i b r o m o - p c r e s o l ， f o l l o w i n gm e t h y l a t i o no f2 ，6 一d i m e t h o x y p - c r e s o l ，t h e no x i d a t i o n t h er o u t ew a s c h o s e nb ym a n ye x c e l l e n c e s ，f o re x a m p l e ，o r d i n a r ym a t e r i a l s ，s h o r tr o u t e ，m o d e r a t e a n dm a n e u v e r a b l ec o n d i t i o n s al o to fe x p e r i m e n t sa n ds o m ei m p r o v e m e n t sw e r em a d e t h ec o n d i t i o no ft h e f i r s tr e a c t i o nw a sm o d e r a t e i tw a sam e a s u r a b l er e a c t i o n t h e y i e l do f 2 , 6 一d i b r o m o p c r e s o lw a s 9 8 ab e t t e rc a t a l y s taw a sc h o s e nf o rt h es e c o n dr e a c t i o n ， w h i c hi n c r e a s e dt h ey i e l d t h er e a c t i o nc o n d i t i o n so ft h es e c o n dr e a c t i o nw e r e o p t i m i z e d t h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n sw e r e ：r e a c t i o nt e m p e r a t u r e1i o c ，r e a c t i o nt i m e 2h o u r s ，m ( 2 ，6 - d i b r o m i - p c r e s 0 1 ) ：m ( c a t a j y s ta ) ：m ( s o d i u mm e t h a n 0 1 ) = 1 ：o 2 8 ：3 4 t h e y i e l d o f 2 , 6 一d i m e t h o x y p c r e s o l w a s9 5 u t i l i z i n gp h a s et r a n s f e r c a t a l y s t 3 , 4 ，5 一t r i m e t h o x y t o l u e n ew a ss y n t h e s i z e d m e t h y l a t i o no f2 , 6 d i m e t h o x y - p - c r e s o l w i t hm e 2 s 0 4a n dk o hw a sr a p i da n dy i e l dw a si n c r e a s e di nt h ep r e s e n c eo fp e g t h er e a c t i o nc o n d i t i o n so ft h et h i r dr e a c t i o nw e r e o p t i m i z e d t h eo p t i m i z e d c o n d i t i o n sw e r e ：r e a c t i o n t e m p e r a t u r e9 0 ，r e a c t i o n t i m e2h o u r s ， m ( 2 ，6 一d i m e t h o x y p c r e s 0 1 ) ：m ( p e g ) ：m ( k o h ) = 1 ：o 2 0 ：0 8 6 ，m ( k o h ) ： m ( m e 2 s 0 4 ) 2 1 ：1 5 0 t h ey i e l do f3 4 5 一t r i m e t h o x y t o l u e n ew a s9 2 9 t h er e a c t i o n c o n d i t i o n sf o rs y n t h e s i z i n gc o e n z y m eq 0f r o m3 , 4 ，5 一t r i m e t h o x y t o l u e n ew e r e o p t i m i z e dw i t l lt h eu n i f o r md e s i g nm e t h o d t h ey i e l do fc o e n z y m eq 0w a s6 3 f 3 c o e n z y m eq 0w a sp u r i f i e db yv a c u u md i s t i l l a t i o ni n s t e a do fr e c r y s t a l l i z a t i o n ，w h i c h c a nr e c l a i mu n r e a c t i v em a t e r i a la n dt h el o s i n go fc o e n z y m eq 0w a sr e d u c e d t h e p u r i t yo f c o e n z y m eq 0w a s 9 8 k e y w o r d s ：u b i q u i n o n e ，s i n g l e f a c t or p h a s et r a n s f e rc a t a l y s t ，t r i m e t h o x y t o l u e n e ， u n i f o r md e s i g n 浙江人学颁士论文 第1 章文献综述 本章在对辅酶q o 的结构、性质和合成方法作一综述的基础上，通过对反应 的工艺合理性及大规模工业化后的市场效益等的综合分析，确立了以对甲酚为原 料四步法合成辅酶q o 的主反应路线，对此路线的详细论述将在后面的章节中进 行。 1 1 辅酶q o 的结构和性质 1 i 1 化学结构 辅酶q o ( u b i q u i n o n e ) ，义称2 ，3 一二甲氧基一5 一甲基1 , 4 苯醌 ( 2 ，3 d i m e t h o x y 5 一m e t h y l l ，4 b e n z o u q i n o n e ) ，其化学结构如下： m e o m e o 分子式为： 分f 量为： o m e c 9 h 1 0 0 4 1 8 2 1 1 2 基本特性 辅酶q o 是一种醌类化合物，为无臭、无味的红色针状结晶固体，不含结晶 水，其纯度可达9 9 以上。易溶f 甲醇、二氯甲烷等溶剂，溶于石油醚、甲苯， 微溶于水。对温度和湿度均较稳定。熔点为5 9 6 0 。 1 1 3 用途 辅酶q n ( c o e n z y m eq n 或c o q n ，n = l 1 3 ) 存在于多种生物体内，而其中的 辅酶q i o 是最具代表性的一种，辅酶q i o 存在于人体细胞线粒体内，作为与能量 浙江人学颁士论文 第1 章文献综述 本章在对辅酶q o 的结构、性质和合成方法作一综述的基础上，通过对反应 的工艺合理性及大规模工业化后的市场效益等的综合分析，确立了以对甲酚为原 料四步法合成辅酶q o 的主反应路线，对此路线的详细论述将在后面的章节中进 行。 1 1 辅酶q o 的结构和性质 1 i 1 化学结构 辅酶q o ( u b i q u i n o n e ) ，义称2 ，3 一二甲氧基一5 一甲基1 , 4 苯醌 ( 2 ，3 d i m e t h o x y 5 一m e t h y l l ，4 b e n z o u q i n o n e ) ，其化学结构如下： m e o m e o 分子式为： 分f 量为： o m e c 9 h 1 0 0 4 1 8 2 1 1 2 基本特性 辅酶q o 是一种醌类化合物，为无臭、无味的红色针状结晶固体，不含结晶 水，其纯度可达9 9 以上。易溶f 甲醇、二氯甲烷等溶剂，溶于石油醚、甲苯， 微溶于水。对温度和湿度均较稳定。熔点为5 9 6 0 。 1 1 3 用途 辅酶q n ( c o e n z y m eq n 或c o q n ，n = l 1 3 ) 存在于多种生物体内，而其中的 辅酶q i o 是最具代表性的一种，辅酶q i o 存在于人体细胞线粒体内，作为与能量 浙江大学硕士论文 转换有关的若干酶系统的辅助因子，是人体维持生命的必需物质，是具有极高应 用价值的一种药物。据文献报导，辅酶q 1 0 的作用如下i l l ： 1 抗氧化作用：辅酶q 1 0 具有与维生素e 相类似的抗氧化功能，辅酶q l o 能 显著提高动物细胞存活率，及显著减少组织细胞的脂质过氧化物含量。 2 自由基清除作用：辅酶q 。o 可明显降低线粒体耗氧，降低细胞对a t p 的消 耗。据文献报道，超微结构检查证实辅酶q - o 能维持细胞线粒体结构的完整性； 防止细胞水肿、细胞膜破裂、线粒体溶解和肌原纤维的排列紊乱。 3 矗急定生物膜功能：辅酶q i o 可防止因过量摄入维生素a 所导致的红细胞膜 及溶酶体膜的不稳定，对维持细胞膜通道的完整性具有重要作用。 4 对呼吸系统的作用：辅酶q - o 为电子传导系统中的递氢体，是生成a t p 的 必需辅酶。它不仅是呼吸链的氧化还原成分，还是调节琥珀酸脱氢酶与细胞色素 b c 复合中问产物的重要物质。 5 对心肌的保护：辅酶q i o 可治疗因心肌缺血所致的结构和功能异常。用辅 酶qj o 处理的动物心脏可在一定程度上维持细胞的a t p 生成能力，减少细胞和线 粒体的负荷。 6 治疗呼吸肌疲劳：辅酶q l o j 增强呼吸肌收缩力。据报道，以辅酶q 1 0 1 0 m g 救治4 8 例呼吸困难为主的呼吸系统疾患，用药3 个月后，最大吸气量显著升高， 呼吸困难明显改善。 7 治疗冠心病：辅酶q l o 可防i i ：狗在急性缺血时心肌收缩力减弱，使异丙肾 上腺素实验性心肌缺氧减轻，防l i 磷酸与a t p 含量减少；辅酶q 1 0 能保持缺血心 肌细胞线粒体的形态结构，同时，使实验性心肌梗塞范围缩小。由此可见辅酶 q l o 在缓解冠心病病情，治疗心绞痛，缩小心肌梗塞范围等方面均有治疗意义。 因此，辅酶q l o 的应用越来越。泛。而辅酶q o 即是合成辅酶q - o 的一种非常 重要的关键中间体。 1 2 辅酶q o 的合成背景 目前，我国对辅酶q i o 的年需求达三十吨左右，全部依赖于进1 3 ，因此价格 居高不下。国内无论是辅酶q t o 还是辅酶q o 都没有工业化生产。因此进行辅酶 q i o 的中间体辅酶q o 的合成研究 有非常积极的意义。 浙江大学硕士论文 转换有关的若干酶系统的辅助因子，是人体维持生命的必需物质，是具有极高应 用价值的一种药物。据文献报导，辅酶q 1 0 的作用如下i l l ： 1 抗氧化作用：辅酶q 1 0 具有与维生素e 相类似的抗氧化功能，辅酶q l o 能 显著提高动物细胞存活率，及显著减少组织细胞的脂质过氧化物含量。 2 自由基清除作用：辅酶q 。o 可明显降低线粒体耗氧，降低细胞对a t p 的消 耗。据文献报道，超微结构检查证实辅酶q - o 能维持细胞线粒体结构的完整性； 防止细胞水肿、细胞膜破裂、线粒体溶解和肌原纤维的排列紊乱。 3 矗急定生物膜功能：辅酶q i o 可防止因过量摄入维生素a 所导致的红细胞膜 及溶酶体膜的不稳定，对维持细胞膜通道的完整性具有重要作用。 4 对呼吸系统的作用：辅酶q - o 为电子传导系统中的递氢体，是生成a t p 的 必需辅酶。它不仅是呼吸链的氧化还原成分，还是调节琥珀酸脱氢酶与细胞色素 b c 复合中问产物的重要物质。 5 对心肌的保护：辅酶q i o 可治疗因心肌缺血所致的结构和功能异常。用辅 酶qj o 处理的动物心脏可在一定程度上维持细胞的a t p 生成能力，减少细胞和线 粒体的负荷。 6 治疗呼吸肌疲劳：辅酶q l o j 增强呼吸肌收缩力。据报道，以辅酶q 1 0 1 0 m g 救治4 8 例呼吸困难为主的呼吸系统疾患，用药3 个月后，最大吸气量显著升高， 呼吸困难明显改善。 7 治疗冠心病：辅酶q l o 可防i i ：狗在急性缺血时心肌收缩力减弱，使异丙肾 上腺素实验性心肌缺氧减轻，防l i 磷酸与a t p 含量减少；辅酶q 1 0 能保持缺血心 肌细胞线粒体的形态结构，同时，使实验性心肌梗塞范围缩小。由此可见辅酶 q l o 在缓解冠心病病情，治疗心绞痛，缩小心肌梗塞范围等方面均有治疗意义。 因此，辅酶q l o 的应用越来越。泛。而辅酶q o 即是合成辅酶q - o 的一种非常 重要的关键中间体。 1 2 辅酶q o 的合成背景 目前，我国对辅酶q i o 的年需求达三十吨左右，全部依赖于进1 3 ，因此价格 居高不下。国内无论是辅酶q t o 还是辅酶q o 都没有工业化生产。因此进行辅酶 q i o 的中间体辅酶q o 的合成研究 有非常积极的意义。 浙江大学硕上论文 1 3 辅酶q o 合成路线评述 根据文献报道，有关辅酶q o 的合成路线大致有以下几条。 1以没食子酸为原料的合成路线 1 9 5 6 年，m a y e r 和f i k e n t s c h e r 提出了用没食子酸为原料合成辅酶q o 的工艺 路线，该路线的反应式如下所示： m e o m e 2 n h b r 2 - o m em e o o m e o m e o m e o m e ( 2 ) o m e m e2 n h h c h o b r o m e m e 0 m e o m e o m e o m e o o m e ( 1 ) o c h 2n m e 2 e 此路线的反应原料来源丰富，反应中所需的辅助原料及催化剂价格也不贵，而且 最后一步氧化产率可达9 9 。但是反应中脱羧反应的产率只有4 6 ；而在从( 1 ) 制备( 2 ) 时，用p d c 加h 2 脱保护，产率仅为4 5 6 ，从而使本路线的总收率 很低，仅为1 5 ，因此，这一合成方法并不理想。 2以对甲酚为原料的合成路线 1 9 8 1 年，m o r i m o t o 等人报导了以对甲酚为原料，经过溴化、甲氧基化后， 制得3 , 4 ，5 一三甲氧基甲苯，然后铤化制得辅酶q o 的合成方法，其合成路线的反 应式如下所示【2 】： 一 浙江大学硕e 论文 h 町o 酊- rm 等c u c n 兰p ； 人 m e o 八、。一：。n o 此路线反应步骤较少，原料对甲酚来源丰富，但总收率只有2 5 ，且由于在 反应的过程中使用了氰化亚铜作催化剂，氰化亚铜有毒性，对环境会产生污染， 因此这条路线并不是一种好的反应方法。 1 9 8 6 年，古练权等人对上述路线及所用的试剂都做了不同程度的改进，以 下述反应式进行合成【3 】，其中最后步的收率可达8 5 ，总收率为7 4 ，产物的 纯度也较为满意。 由三卧 m e 2 s 0 4 k o h m e o m e o m e m e o n a m e o d m f ( n h 4 ) 2 s 2 0 4 m e o 。m e c h 3 c o o h h 2s 0 4 一m e 。 o 上述路线中，原料对甲酚来源f 富，价格便宜，对甲酚的双溴化理沦上是个 定量反应，且反应在常温下即可进行，操作简单，产率高，产品的纯度也可得到 保证，几乎没有单溴或三溴的副j ”物；在甲氧基取代溴的反应中，选用了常用的 甲醇钠作反应物，甲醇钠易制备，反应效果也好，该步反应产率在9 0 以上：第 三步反应的条件也不复杂，所得产率可达9 5 ；在最后一步氧化反应中所用的氧 化剂过硫酸铵价格便宜，其它的，r j 试剂也价廉易得。综合考虑上述路线，可发 现咳方法路线较短，原料易得，并少反应收率高，是一条有应用前途的合成路线。 1 9 8 7 年，k e i n a n 和e r e n 同样以埘p 盼为原料，丌发了一条新的合在路线1 4 l ， 此路线与上述两条路线一样，均以刈甲酚为原料，其最大的区别在于它在第一步 一 太y洲 浙江大学硕士论文 进行溴取代反应时，不是用两个溴取代了两个氢，而是以三个溴取代三个氢，即 是三溴代取代反应，此反应的收率也较高，达到了7 6 。其最后一步产物经过柱 层析，可达到较高的纯度，收率也达到了8 4 ，此路线的总收率为6 2 。该合 成路线的反应式如下所示： m e 向 o h b r 2 c h c i3 谚洲 c a na c e t o n i t 州e m , a t e r m e o 0 m e 2 s o d d m e m e o m e o n ac u c n m e 0 o m e 此合成方法获得辅酶q o 的引t l 收率较高，但因在三个甲氧基取代三个溴的 过程中需用氰化亚铜作催化剂，】姨化亚铜在高温条件下易分解，产生有毒气体， 若应用于一【。业q i 产，会产牛严重帕i 峻问题，对j ! = = 境产生污染。另外在氧化反应 中所用的催化剂2 ，6 一吡啶一：段眩的价格昂贵，提高了：l 产成本。故此合成方 法的应用受到了限制。 3 以丙二酸二乙酯为原料的合成跚线 1 9 9 0 年，r u e t t i m a n n 和l o r e n a 以丙二酸二乙酯为原料，经过一系列反应， 最后也得到了辅酶q 。【”。此方法的合成思路有别于其它大部分研究者，因为辅酶 q o 是一个醌类化合物，存在六元碳环结构，因此制备此类化合物，起始原料一 般为芳香族化合物，但r u e t t i m a n n a u g u s t 等人的合成路线却是用了酯类化合物， 再经过成环反应，制得了苯环结构，然后进一步反应制得辅酶q o ，其反应式为： 油l j l 人学坝i + 论文 姒。 n a h m e l e t t h f e t o o n e t 3 z n c i2 萜再西i 积 c a n p d c a m e m e c n h ，o h c i + h o 0 o h 3 c l c i h h o sj m e o c l c i m e o h o m e f 。1 u e n e m e o - - - o m e m e o n a h b r c h 2 c o o e t o e t 丽 o c ，d o m e 0 h m e - - - - - - o 0 c c m e o n a m e o h oo 此反应路线在从血元环制成夕i 兀 、i m 反应收率低，只有3 5 。综合考虑，该反 应路线太长，生产工艺复杂，总收半小高，仅为1 9 ，另外，在反应中使用了多 种价格昂贵的催化剂，提高了生j “：成本，而且整个反应过程中，均需处于氮气保 护。 4 以三甲氧基甲苯氧化制q o 的i ：艺路线 在上面介绍的合成方法中，已经讲到了从3 ，4 ，5 一三甲氧基甲苯氧化制辅 酶q o 的方法。下面将介绍其它的 j 从置甲氧基甲苯直接氧化制辅酶q o 的方法。 ( 1 ) 1 9 8 5 年，s a g a m ic h e m i c a lr e s e a r c hc e n t r e 在申请的专利中介绍了用双氧 水及k 3 f e ( c n ) 8 作为氧化剂，在雌峻m t 反应4 8 小时，经萃取、干燥、蒸馏等后 处理后【6 j ，用l c 定量分析可知其转化率为7 3 ( 收率2 8 ，选择性3 8 ) 。 峄 河i i 人学颂十论文 m e o m e om e k 3 f e ( c n ) 8 h 2 0 2 m e o m e o 0 m e 这种方法反应时间长达两天，而收率却较低，因此不是一种好的氧化方法。 ( 2 ) 1 9 9 3 年，m u r a k a m i 等人存其专利中介绍了一种以醋酸和超强酸树脂为媒 介，用双氧水作为氧化剂的氧化力法，反应时间为2 4 小时，经萃耿、洗涤、减 压浓缩后，进行柱层析，可得红包结晶，收率为6 2 1 i 刀。所用的超强酸树脂结 构为： 【( c f 2 c f 2 ) a 。年f _ c f 2 i n ( 0 c f 2 午f ) b o c f 2 c f 2 s 0 3 h 6 f 3 此方法可适用于工业生产，操作方缏，超强酸树脂也可反复利用，但该树脂价格 昂贵，另外这种方法的收率还不州魁这些都使这种方法的应用受到了限制。 l 3 ) 1 9 8 8 年的o r i t a 等人提出丁磷钏酸、甲酸与三甲氧基甲苯混合，在一定 温度下缓慢滴加双氧水，在氮气侏护卜反应一段时问后，经萃取、二f 燥、脱溶可 得红色结晶状固体，即为辅酶0 。收率为5 7 8 i 。 m e 0 m e 0 m e 0 p h o s p h o m o l y b d i ca c i d - - - - - - - - - - - - - - - - - - - h 2 02 n 2 m e o o 此方法收率般，而反应中所用的膦钿酸却较昂贵，因此这种方法也不合适。 5 其他合成方法 ( 1 ) 1 9 8 5 年，在一篇r 本专利。f ，挺出以2 ，3 ，4 一三甲氧基一5 一甲基一苯甲酸为 原料，用重铬酸钾作为氧化剂制笛辅酶q o ，收率达到了9 2 ，但原料难得，价 | 迦 浙江人学硕 ：论文 格昂贵【9 】，不适用于大规模工业生产。 m ee h 2 s 0 4 m e o e n a 2 c r 2 0 7 m e o o m e o ( 2 ) 1 9 8 5 年，同样以2 ，3 ，4 一三甲氧基一5 甲基一苯甲酸为原料，用过硫酸铵 为氧化剂制备辅酶q o ，但收率只有5 3 6 f 9 1 ，这种方法原料昂贵，收率低，同样 不适于工业生产。 m e o m e 1 4 合成路线选择 e m e o h h 2s 0 4 m e o 。丽而可河m e o凸。一 o m e 对上述路线中所需的手辅原：| = = | 价格及其物化性质( 如毒性、稳定性等) 、反 应路线的长短、反应条件及反应收牢等进fj 二综合考虑，可以认为以对甲酚为原料， 古练权等人提出的合成路线较为合理。陔路线以对甲酚为原料，来源丰富，价格 便宜。第一步溴化反应常温下即可快速完成，第二步和第三步所用的一些原料及 催化剂均易得到，反应条件相对比较温和，总收率也较高，第四步氧化反应所用 的氧化剂及催化剂也方便易得。祭个工艺反应路线短、收率高、易控制，因此是 较合适的一种合成方法。本文即选择这一路线合成辅酶q o 。 一长 浙江人学硕 ：论文 格昂贵【9 】，不适用于大规模工业生产。 m ee h 2 s 0 4 m e o e n a 2 c r 2 0 7 m e o o m e o ( 2 ) 1 9 8 5 年，同样以2 ，3 ，4 一三甲氧基一5 甲基一苯甲酸为原料，用过硫酸铵 为氧化剂制备辅酶q o ，但收率只有5 3 6 f 9 1 ，这种方法原料昂贵，收率低，同样 不适于工业生产。 m e o m e 1 4 合成路线选择 e m e o h h 2s 0 4 m e o 。丽而可河m e o凸。一 o m e 对上述路线中所需的手辅原：| = = | 价格及其物化性质( 如毒性、稳定性等) 、反 应路线的长短、反应条件及反应收牢等进fj 二综合考虑，可以认为以对甲酚为原料， 古练权等人提出的合成路线较为合理。陔路线以对甲酚为原料，来源丰富，价格 便宜。第一步溴化反应常温下即可快速完成，第二步和第三步所用的一些原料及 催化剂均易得到，反应条件相对比较温和，总收率也较高，第四步氧化反应所用 的氧化剂及催化剂也方便易得。祭个工艺反应路线短、收率高、易控制，因此是 较合适的一种合成方法。本文即选择这一路线合成辅酶q o 。 一长 浙江人学硕上论文 、第2 章2 ，6 一二溴一4 一甲基苯酚的制备 在本文所采用的四步反应合成辅酶q o 的工艺过程中，第一步是制备2 ，6 一 二溴一4 一甲基苯酚。此步理论上是一个定量反应，相比其它的三步反应，这步 反应比较容易进行，本章就对这步反应做简单的介绍。 2 1 2 ，6 一二溴4 一甲基苯酚的制备1 0 1 1 】 2 2 1 反应原料 本反应所用的原料等级和产地如下表 原料 等级和产地 液溴上海试剂一厂( a r ) 对甲苯酚中国医药集团：海化学试剂厂( a r ) 去离子水 浙江大学半导体厂 2 2 2 实验装置 1 一厘压滴液漏斗，2 一厦速搅拌器，3 一三口烧瓶，4 一温度计 浙江人学顾论文 2 2 3 实验方法 1 在1 0 0 0 m l 的烧瓶中称取一定量的对甲酚； 2 量取定量的去离子水，加入烧瓶中，搅拌混合； 3 将液溴缓慢滴加到烧瓶中，滴加速度以溴的红棕色迅速消失为宜 4 滴加完毕后，继续搅拌反应一段时间，然后过滤； 5 对所得产物进行水洗、干燥，最后得到淡黄色晶体产物。 2 2 4 产物分析f l i l 本步产品用高效液相色谱进行分析，产物结构则由核磁共振氢谱( h n m r ) 确定。 液相色谱采用紫外检测器，流动相为甲醇和水，检测波长为2 3 7 n m ，色谱柱 为c 1 8 反相色谱分离柱。谱图见附录图l 。 核磁共振测试仪器为浙江大j j 分析测试中一t 55 0 0 m h z 的核磁共振仪，溶剂为 氘代氯仿( c d c i 3 ) ，谱图见附录h2 。现将氢谱图中的特征峰作如下归属： 2 ，6 一二溴一4 一甲基苯酚的绳构式如f ： b b r c h 3 b r 特征峰归属 22 5 ( s ，3 h ) 甲牡a 厄邻近基团的偶合作用而表现为单峰 5 7 2 ( s ，】h ) 羟基b 无邻近基团的偶合作用而表现为单峰 7 2 5 ( s ，2 h )苯蚪c ，无邻近基团的偶合作用而表现为单峰 由上分析可见，测试产物的化学位移、积分面积比和分裂规律( n + l 规律) 均与目标产物相吻合，另外所得j 。物的氢谱图与2 ，6 一二溴4 一甲基苯酚的标 准谱图也是一致的( 见附录图3 ) ，所得产物的熔点经测试为4 6 c 左右( 文献值 浙江人学顾论文 2 2 3 实验方法 1 在1 0 0 0 m l 的烧瓶中称取一定量的对甲酚； 2 量取定量的去离子水，加入烧瓶中，搅拌混合； 3 将液溴缓慢滴加到烧瓶中，滴加速度以溴的红棕色迅速消失为宜 4 滴加完毕后，继续搅拌反应一段时间，然后过滤； 5 对所得产物进行水洗、干燥，最后得到淡黄色晶体产物。 2 2 4 产物分析f l i l 本步产品用高效液相色谱进行分析，产物结构则由核磁共振氢谱( h n m r ) 确定。 液相色谱采用紫外检测器，流动相为甲醇和水，检测波长为2 3 7 n m ，色谱柱 为c 1 8 反相色谱分离柱。谱图见附录图l 。 核磁共振测试仪器为浙江大j j 分析测试中一t 55 0 0 m h z 的核磁共振仪，溶剂为 氘代氯仿( c d c i 3 ) ，谱图见附录h2 。现将氢谱图中的特征峰作如下归属： 2 ，6 一二溴一4 一甲基苯酚的绳构式如f ： b b r c h 3 b r 特征峰归属 22 5 ( s ，3 h ) 甲牡a 厄邻近基团的偶合作用而表现为单峰 5 7 2 ( s ，】h ) 羟基b 无邻近基团的偶合作用而表现为单峰 7 2 5 ( s ，2 h )苯蚪c ，无邻近基团的偶合作用而表现为单峰 由上分析可见，测试产物的化学位移、积分面积比和分裂规律( n + l 规律) 均与目标产物相吻合，另外所得j 。物的氢谱图与2 ，6 一二溴4 一甲基苯酚的标 准谱图也是一致的( 见附录图3 ) ，所得产物的熔点经测试为4 6 c 左右( 文献值 浙江大学硕士论文 为4 8 。c ) 。因此可以确证本反应成功地合成了2 ，6 一二溴4 一甲基苯酚。另外 由色谱图及氢谱图上可以看出所得产物纯度较高。 2 2 5 实验结果与讨论 对甲苯酚( p m e t h y l p h e n 0 1 ) 的苯环上的甲基及羟基均是邻对位定位基团， 但是羟基供电子能力强，因此羟基的定位效应强于甲基，所上的二个溴位于羟基 的邻位，甲基的间位上。反应的机理可能是：首先是溴分子与苯形成。络合物， 此时溴分子的键没有断裂，然后在另一分子溴的作用下，发生键的异裂，生成活 性中间体碳正离子，最后失去氢生成溴苯【。 + b r a 一 卤化反应的能量变化情况如图11 。 6 一 b r b k b r c h 3 + h + + b r ； 图2 i 溴化反应能级图 6 。 b r - b r 2 一 一 + 洲太y吼 洲太y呲 浙江大学硕士论文 为4 8 。c ) 。因此可以确证本反应成功地合成了2 ，6 一二溴4 一甲基苯酚。另外 由色谱图及氢谱图上可以看出所得产物纯度较高。 2 2 5 实验结果与讨论 对甲苯酚( p m e t h y l p h e n 0 1 ) 的苯环上的甲基及羟基均是邻对位定位基团， 但是羟基供电子能力强，因此羟基的定位效应强于甲基，所上的二个溴位于羟基 的邻位，甲基的间位上。反应的机理可能是：首先是溴分子与苯形成。络合物， 此时溴分子的键没有断裂，然后在另一分子溴的作用下，发生键的异裂，生成活 性中间体碳正离子，最后失去氢生成溴苯【。 + b r a 一 卤化反应的能量变化情况如图11 。 6 一 b r b k b r c h 3 + h + + b r ； 图2 i 溴化反应能级图 6 。 b r - b r 2 一 一 + 洲太y吼 洲太y呲 浙江大学硕士论文 图2 1 表明：0 络合物的生成和解离活化能都较低，形成活性中间体碳正离 子的过渡态势能较高，是决定反应速率的步。 本反应需要引入两个溴原子，因此，对甲酚与溴的化学配比应为1 ：2 ，但 为使对甲酚尽可能反应完全，通常把溴的投料比加大。对甲酚是比较活泼的反应 物，在溴化时，取代完全，没有三溴取代物，一溴取代物的含量也很低，此反应 理论上是一个定量反应，反应的收率较高，达到了9 8 左右。 2 2 6 本章小结 本章以对甲酚为原料，滴加液溴进行溴化反应，反应条件温和，后处理简单， 反应收率达到了9 8 ，产物纯度也很高，完全达到了下步反应的要求。 浙江大学硕士论文 图2 1 表明：0 络合物的生成和解离活化能都较低，形成活性中间体碳正离 子的过渡态势能较高，是决定反应速率的步。 本反应需要引入两个溴原子，因此，对甲酚与溴的化学配比应为1 ：2 ，但 为使对甲酚尽可能反应完全，通常把溴的投料比加大。对甲酚是比较活泼的反应 物，在溴化时，取代完全，没有三溴取代物，一溴取代物的含量也很低，此反应 理论上是一个定量反应，反应的收率较高，达到了9 8 左右。 2 2 6 本章小结 本章以对甲酚为原料，滴加液溴进行溴化反应，反应条件温和，后处理简单， 反应收率达到了9 8 ，产物纯度也很高，完全达到了下步反应的要求。 浙江大学硕士论文 第3 章2 ，6 一二甲氧基一4 一甲基苯酚制备 $ 章9 t - n t b k2 ，6 一二溴一4 一甲基苯酚制各2 ，6 一二甲氧基一4 一甲基苯 酚，对影响收率的实验因素进行了单因素实验考察，对后处理工艺也进行了改进， 最终得到了一个较满意的结果。 3 1 反应原料 本反应所用的原料等级和产地如下表 原料 等级和产地 2 ，6 一二溴一4 一甲基苯酚 自制 甲醇浙 r 1 l 伍海浙东特种试剂厂( s r ) 金属钠中国华东师范大学化工厂( a r ) n ，n - - - - 甲基甲酰胺余杭高晶精细化工有限公司( a r ) 盐酸杭州高晶精细化工有限公司( a r ) 去离子水浙江大学半导体厂 乙醚机州i 化学试剂有限公司( a r ) 乙酸乙酯杭”i 每晶精细化工有限公司( a r ) 无水硫酸镁上海阴赫维化工有限公司( a r ) 浙江大学硕士论文 3 2 反应装置 1 一球形冷凝管，2 一恒速搅拌器，3 一三口烧瓶，4 一温度计，5 一恒温电热套 3 3 实验方法 1 将甲醇加入1 0 0 0 m l 的三口烧舰中，小心加入金属钠，使钠完全溶解； 2 在得到白色的甲醇钠后，将过鞋的甲醇蒸出，加入n ，n 一二甲基甲酰胺： 3 加入自制的2 ，6 一二溴一4 一q i 基苯酚及催化剂a ，快速搅拌： 4 加热，回流反应两个小时： 5 冷却后，加入盐酸调节p h 值： 6 对产物进行萃取、洗涤、干燥，真空脱去溶剂，最后得到棕色粘稠状液体。 3 4 分析测试 本步产品结构鉴定采用核磁共振氢谱( h - n m r ) 。测试仪器为浙江大学分析 测试中心5 0 0 m h z 核磁共振仪，溶剂为氘代氯仿( c d c l 3 ) ，谱图见附录图4 。现 将氢谱图中的特征峰作如下归属： 2 ，6 一二甲氧基4 一甲基苯酚的结构式如下： 浙江大学硕士论文 3 2 反应装置 1 一球形冷凝管，2 一恒速搅拌器，3 一三口烧瓶，4 一温度计，5 一恒温电热套 3 3 实验方法 1 将甲醇加入1 0 0 0 m l 的三口烧舰中，小心加入金属钠，使钠完全溶解； 2 在得到白色的甲醇钠后，将过鞋的甲醇蒸出，加入n ，n 一二甲基甲酰胺： 3 加入自制的2 ，6 一二溴一4 一q i 基苯酚及催化剂a ，快速搅拌： 4 加热，回流反应两个小时： 5 冷却后，加入盐酸调节p h 值： 6 对产物进行萃取、洗涤、干燥，真空脱去溶剂，最后得到棕色粘稠状液体。 3 4 分析测试 本步产品结构鉴定采用核磁共振氢谱( h - n m r ) 。测试仪器为浙江大学分析 测试中心5 0 0 m h z 核磁共振仪，溶剂为氘代氯仿( c d c l 3 ) ，谱图见附录图4 。现 将氢谱图中的特征峰作如下归属： 2 ，6 一二甲氧基4 一甲基苯酚的结构式如下： 浙江大学硕士论文 b m e o o h 3 o m e 特征峰 归属 2 2 7 ( s , 3 h ) 甲基a ，无邻近基团的偶合作用而表现为单峰 3 8 1 ( s ),6h 甲氧基b ，无邻近基团的偶合作用而表现为单峰 5 6 1 ( s ，1 h ) 羟基c ，无邻近基团的偶合作用而表现为单峰 6 3 7 ( s , 2 h ) 苯坏d ，无邻近基团的偶合作用而表现为单峰 由上分析可见，测试产物的化。7 - t l 移、积分面积比和分裂规律( n + l 规律) 均与目标产物相吻合，确证本反戍功地合成了2 ，6 一二甲氧基4 一甲基苯酚。 在确证为目标产物后，对其也进行了高效液相色谱分析1 一引，高效液相色 谱的分析条件为： ( 1 ) 色谱柱是c 一1 8 反相色晰分离柱； ( 2 ) 紫外检测器的检测波长为2 3 7 n m ： ( 3 ) 流动相采用体积比为8 0 ：2 0 的甲醇与水混合液； ( 4 ) 柱温控制在3 5 ，流身j 为o 7 m l m i n 。 时所得样品进行液相笆涪分机听，所得谱图见附录图5 。其中在保留时间为 2 6 2 3 分钟左右出峰的为少量未熊f 。的n ，n 一二甲基甲酰胺( 溶剂) ，保留时间 3 3 4 0 分钟左右出峰的即为目标产物2 ，6 一二甲氧基一4 一甲基苯酚。 3 5 实验设计 通过预实验，确定了反应温度、催化剂a 的用量及甲醇钠的用量为反应的 控制因素【m l l ，l 董1 1 1 ，采用单因素实验设计分别考察了它们对反应的影响。 ( a ) 反应温度的影响 在反应物料质量比为：二溴埘1 1 i 酚：甲醇钠：催化剂a = i ：3 4 ：0 2 8 条件下， 考察了四个温度水平t i = 9 0 c 、t ：= 1 1 0 。c 、t 3 - 1 3 0 、t 4 = 1 5 0 c 。 浙江大学硕士论文 b m e o o h 3 o m e 特征峰 归属 2 2 7 ( s , 3 h ) 甲基a ，无邻近基团的偶合作用而表现为单峰 3 8 1 ( s ),6h 甲氧基b ，无邻近基团的偶合作用而表现为单峰 5 6 1 ( s ，1 h ) 羟基c ，无邻近基团的偶合作用而表现为单峰 6 3 7 ( s , 2 h ) 苯坏d ，无邻近基团的偶合作用而表现为单峰 由上分析可见，测试产物的化。7 - t l 移、积分面积比和分裂规律( n + l 规律) 均与目标产物相吻合，确证本反戍功地合成了2 ，6 一二甲氧基4 一甲基苯酚。 在确证为目标产物后，对其也进行了高效液相色谱分析1 一引，高效液相色 谱的分析条件为： ( 1 ) 色谱柱是c 一1 8 反相色晰分离柱； ( 2 ) 紫外检测器的检测波长为2 3 7 n m ： ( 3 ) 流动相采用体积比为8 0 ：2 0 的甲醇与水混合液； ( 4 ) 柱温控制在3 5 ，流身j 为o 7 m l m i n 。 时所得样品进行液相笆涪分机听，所得谱图见附录图5 。其中在保留时间为 2 6 2 3 分钟左右出峰的为少量未熊f 。的n ，n 一二甲基甲酰胺( 溶剂) ，保留时间 3 3 4 0 分钟左右出峰的即为目标产物2 ，6 一二甲氧基一4 一甲基苯酚。 3 5 实验设计 通过预实验，确定了反应温度、催化剂a 的用量及甲醇钠的用量为反应的 控制因素【m l l ，l 董1 1 1 ，采用单因素实验设计分别考察了它们对反应的影响。 ( a ) 反应温度的影响 在反应物料质量比为：二溴埘1 1 i 酚：甲醇钠：催化剂a = i ：3 4 ：0 2 8 条件下， 考察了四个温度水平t i = 9 0 c 、t ：= 1 1 0 。c 、t 3 - 1 3 0 、t 4 = 1 5 0 c 。 ( b ) 催化剂a 用量的影响 在t = i i o 。c ，二溴对1 1 酚：1 1 1 醇钠= l ：3 4 ( 质量比) 条件下，考察了三个 催化剂用量：二溴对甲酚：催化剂a = l ；0 2 6 1 ：o 2 8 ，l ：0 3 0 ( 均是质量比) 。 ( c ) 甲醇钠用量的影响 在t _ 1 1 0 。c ，二溴对1 1 了酚：倦化剂a = 1 ：0 2 8 ( 质量比) 条件下，考察了 三个甲醇钠的用量：二溴对甲酚：甲醇钠= 1 ：2 5 ，1 ：3 4 ，1 ：3 7 ( 均是质量比) 。 3 6 实验结果和讨论 根据上述实验方法，所得j n 豢实验i _ 粜如下： ( a ) 反应温度的影响 表3 1 反j 啦温度对收：簪的影响 温度( ) 收率( ) 9 0 7 6 2 1 1 08 2 3 1 3 07 0 6 1 5 05 6 1 9 0 8 0 琶7 0 斟6 0 擎5 0 4 0 1 0 01 8 0 2 0 0 温度( 哟 = - 图3 1 反应温度对收率的影响 由表3 1 可知，升高温度可以提高收率，但温度过高反而不利于反应的进行。 这可能是因为本反应为液固一固三相反应，反应物料的充分接触非常重要，温度 低时，反应物之间不能充分接触，但反应温度过高时，d m f 处于剧烈的沸腾冷 凝回流状态下，不能起到一个好的溶解媒介作用，收率反而下降。因此以t = 1 1 0 1 6 ( b ) 催化剂a 用量的影响 在t = i i o 。c ，二溴对1 1 酚：1 1 1 醇钠= l ：3 4 ( 质量比) 条件下，考察了三个 催化剂用量：二溴对甲酚：催化剂a = l ；0 2 6 1 ：o 2 8 ，l ：0 3 0 ( 均是质量比) 。 ( c ) 甲醇钠用量的影响 在t _ 1 1 0 。c ，二溴对1 1 了酚：倦化剂a = 1 ：0 2 8 ( 质量比) 条件下，考察了 三个甲醇钠的用量：二溴对甲酚：甲醇钠= 1 ：2 5 ，1 ：3 4 ，1 ：3 7 ( 均是质量比) 。 3 6 实验结果和讨论 根据上述实验方法，所得j n 豢实验i _ 粜如下： ( a ) 反应温