（应用化学专业论文）阿折地平的合成和晶型研究盐酸多奈哌齐的合成研究.pdf

上海大学硕士学位论文 摘要 高血压是影响人类健康的常见疾病，我国高血压患者已逾l 亿 1 】。每年因 高血压及并发症致死人数己居因病死亡人数前列，抗高血压药物的研制一直是 药物开发的重点。二氢吡啶类钙拮抗剂是一类上市品种多、临床应用广和降压 作用强的心血管疾病治疗药物。阿折地平为新型的钙拮抗剂，临床用于高血压 疾病治疗，具有平稳温和降压，疗效显著，对心率影响小的特点，具有良好的 应用前景。 ， 、生出， 本文就阿折地平的合成和锫啦艺进行了研究。在文献调研的基础上，我 i 、 们选择环氧氯丙烷( 2 ) 与二苯甲胺( 3 ) 为起始原料，经n 烷基化环合、酯化、p i 曲船 合成得到1 二苯甲基3 氮杂环丁烷基脒基乙酸酯( 7 ) ，然后与2 ( 3 硝基亚苄基) 乙酰乙酸异丙酯( 1 0 ) 经h a m z s c h 合成制得阿折地平，该中间体l o 由硝基苯甲 醛( 8 ) 和乙酰乙酸异丙酯( 9 ) 发生k n o e v a g d 反应得到，再经转晶制得甜晶型的 阿折地平。并对合成和晶鳓工艺进行了改进：在酯化反应中，提供回收副产物 1 一 合成中，优化投 ，以浓硫酸代替 乙胺代替甲醇钠 型的新工艺及8 - 晶型转a - 晶型的简便方法：建立了a 一晶型和p - 晶型的红外光谱和粉末x _ 射线衍 射谱的鉴别方法。该工艺总收率以3 计3 3 o ，以8 计5 8 8 r 文献【1 刀以8 计 4 8 1 呦，具有反应条件温和、收率较佳、产品质量好等优点，适合规模生产。 - 掣舍一m 告型牟 v b 受苦摄 。产啦 一犁 上海大学硕士学位论文 l q m 日一 盐酸多奈哌齐是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，临床用于轻至中度阿尔茨海默 病( a l 吐c i m e r sm s e 髂e ，a i ) ) 的治疗。我们以4 哌啶甲酸甲酯或乙酯( 2 _ ，2 b ) 和 苄氯为原料，经取代、k b h 脚2 还原、s w 锄氧化得到l - 苄基4 哌啶甲醛( 7 ) ， 或以4 哌啶甲酸( 5 ) 和苯甲酰氯为原料，经n - 酰化、n a b 1 4 ，h 2 s 0 4 或h 棚2 s 0 4 还原、s w 锄氧化得7 ，然后以3 _ ( 3 ，4 - 二甲氧基苯基) 丙烯酸( 8 ) 为原料经p d - c 氢化、环合得到5 ，6 二甲氧基1 茚酮( 1 0 ) 。7 和l o 再经a l d o l 缩合、p d c 氢化、 成盐制得盐酸多奈哌齐。本方法原料价廉易得，反应条件较温和，操作较简便， 总收率以2 a 计为3 3 3 ，以5 计为3 9 9 ( 文献3 7 1 以1 苄基4 哌啶酮( 1 3 ) 计 1 6 8 呦，为盐酸多奈哌齐工业化生产打下了基础。以中间体1 苯甲酰基4 哌啶 甲酸( 6 ) 为原料，用n a b h 4 h 2 s 0 4 或瑚4 h 2 s 0 4 直接还原制得1 苄基- 4 哌啶甲 醇( 4 ) 的工艺未见文献报道，该工艺已申请了中国专利( 申请号 c n 2 0 0 5 1 0 0 3 0 2 9 0 ) ，并将盐酸多奈哌齐合成工艺进行了公开报道( 中国医药工业， 2 0 0 5 ，3 6 ( 1 1 ) ：6 5 7 6 5 9 ) 。 一。一n 攀一ouu 2 - n 3 抽 一 弋n 。竺竺。弋n 卫 一弋“”“弋j j l s m n c h 2 n _ j ：三q - ：卑。 关键词：钙拮抗剂：高血压；阿折地平；乙酰胆碱酯酶抑制剂；阿尔茨海默 病；多奈哌齐；合成 v i 上海大学硕士学位论文 h y p 咖s i o n i sf b e缸tc c 眭l i n o n d i s e a ，w h i d h c a u s e st h es e r i o u s c a r d i o v 鹊c u l a rd i s e 嬲e 蚰dt h ep d m a r yd e a d l i n e s s ni s 托p c 厦t e dl l l a ti n ( ：h i n am o l h 觚l o ol n i l h o np a t i e n t sa s u 麟n g 舶mh y p e r c e 瑚i 【l 】m 弛ys d 部岫s t sa 糟 g t r c 秘i i l g t l l e 他s e 盯c h 趾dd 删d 呵毗l 锄to f 删h y p c n 锄s i v ed n l 拳趾dc a l c i u m c h 锄n db l o c k e 鸺o f l ，4 d m 】，d r o p ) i r i d i d e r i v a t i v 岱i s eo f t h e m ，蚰di s 、i d c l yu s c d i nc l i n i c 董b rs 打o n 酉yd r e 越i n gb 1 0 0 dp s s u r c a 趵l i i i m p i l l ei san e wc a l c i l l m c h m m db 1 0 6 k e r ，w h i c hs l m w sal 争l a s t i n gr e d u c t i o ni i ib l o o dp r e s s u r e 蛐das l o w o n s e to f a c 6 0 no nh e a r t “l t e 1 1 1 ep r o c e s so fs y i l i h e s i s 锄d c r y s t a lf o r mw 黯s n l d i e di i lm i sa n i c l e 1 h e a z e l n i d i p i n ew 懿s ) 1 1 t h e s i z e d 触nt h ek e yi 1 1 讹e d i a t ea c e t i ca c i ds a no f 1 由伽【z h y d r y l 3 a z e t i d i i l y l锄i d i 龇科a t e ( 7 ) 柚di s o p r o p 叫 2 一( 3 捌t r o b z y l i d e n e ) a c c t o c t a 喊1 0 ) ，w h i c hw 嬲t l l c l lc r y s t a l l i z e d 矗帆t o l u 锄et o 蹦斌e 舡c r y s t a lf o 肋0 fa z d n i d i p i n e 1 1 l ek e yi n t 唧脚i a t c7w 嬲p r c p a r e di - m m 印i c h l 0 h y d i n ( 2 ) a n dd i p h y h n e i l l a m i n e ( 3 ) b yc y c l i 豫d o n ，e s t e f i 6 c a t i o n 卸d p i l l i i e r s ”l m 船i s 姐d1 0 s ”l t h e s i z e db yk n o e v e n a g e l r e a c t i o nf 吣m 3 - n i t r o b e n z 棚e h y d 8 ) 锄di s o p r q ) y l 酏0 a o e t a 蜮9 ) 1 1 l ep r o c e s so d m o n sw e a l s oi m p i u v e d t h ec o s ta i l d 锄v i r o n m 蚰t a lp o l l u d o nw e r er e d l l o e di ne s t e r i f i c a t i o l l b e c a 峭eo f c y c l i n gb y p r o d l l c tl ，3 - d i c y c l o h e x y l u r e a 回c u ) ；t h ee s t * e x c i 瑚1 9 e 埘枷w 硒懿t 蚰s i v e l yl l l i n i i i l i z e d 岫d u g ho 埘1 i l i z i n gm ei n o l 盯枷。柚dr c 硒n t 锄p e r 咎t u r ei i lp i n n e rs y n 山e s i s ；t h ey i e l dw 勰s i 鲥6 c 跚1 n yi i l c r e 船e d6 0 m6 5 蚶1 7 】t o 9 3 8 i nk e v e n a g dr 髓c t i o n ，b e c a u s eo fs u b s t i t l 】_ d n gs u l 缸i ca d d6 p i p e r i d i m ； t l l cy i e l dw 嬲i 憾勰c d 丘锄7 4 i 8 lt o8 0 7 i nh 锄舵s c hr e a c t i o n ，b e 咖s eo f g u b s t i t i l t i l l gt f i e m y l a m i n ef 醯s o d i u mm e t h 卸0 1 a t e ；t b en e wp r o c 船sm a t 静c r y s t a lf o 咖 w 勰o b t a i n e db y 删1 i z a t i 劬mt o l u e n e 姐dp - c r y g c a lf o r i i lw 船c o n v c n e dt o 旺- 咧a l f o r mc 锄e i n t o b e 吨；m e 瓜a n d x r a ys p e c 廿哪so fc a n dp c r y 刚f o 姗 w 盯ee s t a b l i s h e d 1 1 l et o t a ly i e l di s3 3 o 锄d5 8 8 b 勰e do n3a n d8 ，r e s p e c t i v e l y v i i 上海大学硕士学位论文 t h ep r o c 髂ss h o w sp o t c yf o rm 粕谢h c 加i i li i l d u s t r i a l a l eb c c a 鹏eo f 曲峙 a d v a n t a g e go f l i l i l dr e t i o nc 0 1 1 d i t i s ，h i 曲y i d da n d9 0 0 dq u a l 时o f t l l ep r o d l l c t 壤 l m h t d e p e z i lh y d r o c h l 耐d ei saa c e c y l c h o l i n e s b 锄s ei n l 曲洒鹤( a c h e d ，璐e di 岫劬锄to fl i 如n o d 既虹舢z h c i m c r sd i s 船( a d ) 1 1 1 ek e yi n t 伽n e d i d c e 1 b 眦y l p i p e r i d i n e - 4 c 批棚e h y 岬) w 勰p r e p 刹舶mm e 也y l o r e l y l p i p 嘶d 沁4 - c a i b o 聊a t 啦a ，2 b ) b y - b 朗z y l a t i o n ，i e d u c 吐蚰w 曲k b h 4 ，劢c 1 2 锄1 d s w e r no x id a _ h o i l ， o r s y n t l l 髓i z e df 胁p i p e l i d i i l e 一4 一c a r b o x y l i ci d ( 5 )b y 肛b 锄y l a t i o i l r c d u c t i o nw i mn a b 2 s 0 4 o rk b 1 4 h 2 s 0 4 舭ds ，锄o x i d 撕o n t h n l e 5 ，6 一d i m e 吐l o x y - 1 - i n d a n o n 1 0 )w 器p r 印删蕾r o m 3 一( 3 4 - d i l n 劬航y p h 即胡) p r o p 朗o i ci d ( 8 )b yc a t a l y t i ch y d g 酬o n 姐d c y c l i z a t i o n d 衄印e z i lh y d r o d l l o r i d ew 船s y n m c s i z c d 敏皿7a n dl ob ya l d o l c o n d e n s a t i o i i ，c a t a l y t i ch y d g e n a t i o n 姐dh c ls a l t 航n a t i o n 1 ko w f a l ly i e l di s 3 3 3 越d3 9 9 b 鹪e do n2 aa n d5 ，懈p e c t i v e l y t h ep r o c 骼ss h o w sm ea d v a n t a g e s o fc h e a pm 删a l m n dr e a c d o no 枷s 舭d 咖v 即i e n t 唧吼州o n t h ep m c e s s t h a t ( 1 - b z y l p i p c 幽- 4 - y l 细e t h 锄o l ( 4 )w 蕊p r 印跚。d 矗- 0 m 1 b 锄y l p i p 耐d i n e - 4 c 抽o x y h ca c i d ( 6 )b yd i r e mr e d u c t i o nw i 血n a b h 担2 s 0 4 o rk b h 棚2 s 0 4h 勰b e e np 帐m t e di i lc l l i n a ( a p p l i c a t i o nn u m l e rc n 2 0 0 5 1 0 0 3 0 2 9 0 ) 粕di l ”p m 嘟so fd o n 印睨i lh y d r o 砌砸d eh 船b 蝴p u b l i s h e d ( c 1 1 i i l ej o 哪! a lo f i 上海大学硕士学位论文 p h 删a c 伽t i c a b2 0 0 5 ，3 | 6 ( 1 1 ) ：6 5 7 6 5 9 ) ：r 删女k r c 2 h s _ ( e y w o r d s ：c a l c i 啪c h a 衄e l b l o c k 啪；h y p 咖s i o n ；a z e l n i d j p i ； a c e 哆1 c h o “n 懈镪ei n h i b i t o 鹧；a l d l e i m e r sd i s e a ；d 伽印既i 1 ；s y 玎m e s i s i x 上海大学硕士学位论文 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发 表或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的 任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名：氢筻盟日期：礁盘圭：砂 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学 校可以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名：盆也组导师签名：钼期：蛐 i i 上海大学硕士学位论文 第一部分 阿折地平的合成和晶型研究 1 日u 舌 全球人口高血压发病率已超过1 0 。我国高血压患者已逾l 亿，并随着经济 发展和人口老龄化等有进一步增加的趋势【l 】。 高血压是心血管疾病主要危险因素之一，若不及时有效控制易导致严重后 果。对血管而言，长期高血压使血管处于一种慢性炎症状态，造成血管内皮组织 受损，且产生大量自由基，而大量自由基又可危害周围细胞，造成恶性循环。长 期高血压又会造成平滑肌细胞增生、血管老化、收缩功能下降。近年来，高血压 与动脉粥样硬化的相关性也得到进一步证实。对心脏而言，由于血管收缩导致血 压升高，心脏需要作更多的功将血泵至外周血管。心脏长期超负荷运转导致心肌 细胞增生、心肌肥厚、心室重构，以致心肌收缩力减弱，泵血功能降低，导致充 血性心力衰竭。心脏与血管密切相关，降低血压往往可以减轻心脏负担，改善心 脏功能。因此抗高血压药通常对充血性心力衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、心律失 常等心血管疾病有辅助疗效。合理使用高血压药物，可降低高血压患者的死亡率， 故抗高血压药物的研制一直是药物研发的重点。 近三十年来，抗高血压药物的研究取得了长足的发展，一系列不同作用机理 的药物纷纷上市，如上世纪6 0 、7 0 年代开发的b 肾上腺素受体阻滞剂和钙拮抗 剂，8 0 、9 0 年代上市的血管紧张素转化酶( a c e ) 抑制剂和血管紧张素i i ( a n 酎i ) 受体拮抗剂为具有里程碑意义的抗高血压药物【卜。】。 高血压病因复杂，涉及遗传、环境、神经、内分泌、血流动力学、细胞内离 子浓度等多方面。其中细胞内c a 2 + 具有极其重要的生理功能，其可调节细胞内的 反应，参与神经递质的释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等活动，特别对 心血管的功能起着重要的作用。钙拮抗剂通过调节细胞内c a 2 + 的浓度，在体内起 着如下作用【1 ，4 】：对血管而言，钙拮抗剂通过阻滞细胞膜上的钙通道而减少c a 寸 内流，促使血管平滑肌舒张，尤其对动脉平滑肌的舒张作用更为明显，导致外周 血管阻力降低，血压下降，并且钙拮抗剂还具有抑制血管平滑肌增生和抗动脉粥 上海大学硕士学位论文 样硬化等作用；对心脏而言，钙拮抗剂阻滞c a 2 + 内流，降低胞浆内的游离c a 寸 浓度，相应的降低心脏做功，减少心肌耗氧量，并对缺血心肌具有保护作用和抗 心肌肥厚作用。因而钙拮抗剂广泛应用于治疗高血压、室上性心律失常、心肌缺 血和慢性充血性心力衰竭等【1 】。 钙拮抗剂按化学结构可分为：二氢吡啶类，芳烷基胺类和苯并硫氮杂卓类。 二氢吡啶类钙拮抗剂( 图1 ) 是上市品种多、临床应用广和降压作用强的一类钙拮 抗剂，其具有良好的市场，2 0 0 4 年全球畅销药5 0 0 强中，氨氯地平( a m l o d i p i n e ) 销售额高达4 4 6 亿美元，排名第四位。硝苯地平属第一代钙拮抗剂，其缓释剂 型对各期高血压均有效，且无严重不良反应，因此应用较广，为抗高血压一线用 药之一。第二代的钙拮抗剂扩张冠脉作用更强，作用时间较长，它们有尼卡地平 州i 咖i n e ) 、氨氯地平、尼索地平l d i 呻l c ) 等，一般在降低血压的同时，还 可改善重要器官如心、脑、肾的血流量，如尼莫地平和尼索地平对脑血管及冠状 血管具有较高的选择性扩张作用。钙拮抗剂普遍的不良反应是引起心率增加，对 心肌有一定抑制作用等。克服或减少上述不良反应是二氢吡啶类药物的研究方向 之一。芳烷基胺类钙拮抗剂的代表药物是维拉帕米( v 瞰i p a i i l i l ) ，临床应用于抗心 律失常、抗心肌缺血、抗高血压及治疗肥厚梗阻型心肌病等。苯并硫氮杂卓类钙 拮抗剂的代表药物是地尔硫卓( d i m 北哪1 ) ，临床用于治疗高血压、心绞痛和心律 失常等。 。舛： 叩擀筘当挺屯。地妊吼吼捌吼 尼卡地平州k _ r d 叫n e ) 尼群地平n i 订蚰m p i n e ) 。孵。铝：。孵2 “杈母一呱嫩岫黔。 非洛地平伊e b d i p h e )马尼地平o i 蚰柚i p i e ) 上海大学硕士学位论文 玛。：) ( ：) e 码c 州c 码n 。眈仉 地蚋“3 拉西地平皿- 咖岫妯e ) 乐卡地平( l 盯a n 柚p i n e ) 图ll 4 二氢吡啶钙拮抗剂 1 。4 二氢吡啶钙拮抗剂的构效关系研究结果表明：1 ，奉二氯吡啶环是必需的， 改为毗啶环则活性消失：环上氮含氢原子活性最佳；2 ，6 二取代基大多数为低级 烷烃；3 ，5 二取代基为甲酸酯基，如为乙酸酯基或氰基则活性大为降低；c 4 为手 性时，有立体选择作用，如乐卡地平( h r c a n i d i 砷1 c ) 的孓光学异构体的活性大于 胄光学异构体：苯环4 位上的取代基位于邻、间位为宜。 在构效关系的指导下，阿折地平( a 划n i d i p i l 恸在1 ，4 二氢吡啶环的2 位用氨 基取代，增加了分子的亲水性，有助于克服硝苯地平药效过猛、过快，作用时间 短的缺点；在3 位引入较大的酯基，以及四元环上的氮原子与氧原子之间形成最 佳距离，从而增加了它的血药浓度达峰时间a k ；) 和半衰期( t l ，2 ) 值。 阿折地平是一种新型的二氢吡啶钙拮抗剂，具有良好的药理性质5 7 】：平稳 温和降压，疗效显著，对心率影响小，不激活血管紧张素原血管紧张素醛固酮 系统，与血管组织亲和力高，舒张外周血管的作用是硝苯地平的5 1 0 倍，降低 全身血管阻力，但不影响正常血压变化。 阿折地平是继氨氯地平的又一重要钙拮抗剂，由日本三共( s a n k y 0 ) 制药公司 和宇部( u b c ) 公司联合研究开发，于2 0 0 3 年2 月以商品名c a l b l o c k 在日本上市， 专利优先权日期为1 9 8 6 年1 0 月。 2 阿折地平的药理作用和临床应用 阿折地平的化学名为( 士) 2 一氨基6 甲基4 ( 3 硝基苯基) 1 ，4 二氢吡啶3 羧酸 ( 1 - 二苯甲基一3 - 氮杂环丁烷) 酯一5 羧酸异丙酯( ( 士) 3 ( 1 司i p h e n y 】瑚劬y l a z e t i d n 3 - y 1 ) p d p b 上海大学硕士学位论文 5 i 掣o p y l 2 a m i n o 6 - m e l h y l _ 4 - ( 3 - n i 哪伽【y 1 ) 1 ，4 - d i l l y d r o p 蜘d i n e - 3 ，5 m c a m x y l a t c ) 。分子结构如下： h 3 c h 3 c n 它存在两种晶型：a - 晶型和肛晶型，熔点分别为1 2 3 和1 9 6 ，小晶型光 稳定性比b - 晶型差。用于临床的是洳晶型。阿折地平4 位碳具有手性，理论上 存在一对光学异构体，r _ ( ) _ 异构体比s ( + ) 异构体药效强，但以消旋体上市【刀。 2 1 药理 2 1 1 药理作用 阿折地平为长效钙拮抗剂。其亲脂性良好，对脂蛋白具有高亲和力，在体内 主要与脂蛋白结合。其与脂蛋白结合后，长时间停留在细胞膜脂质双分子层中， 难以在血液循环中转移，因而降压作用时间长。即使当血浆药物浓度无法检测时， 仍具有维持低血压的作用。因此，亲脂性可能是阿折地平具有长效性的主要原因 【堋。 阿折地平起效缓慢，作用时间长。自发性高血压大鼠经口服阿折地平，剂量 为每日3 m l 扯昏血压逐渐下降，服药砧以后血压最低，t l ，2 为1 6 h 。 高血压犬口服剂量为1 m k g 的阿折地平和尼卡地平进行比较，结果阿折地 平组3 h 后血压最低，心率维持1 0 0 次m i l l ，而尼卡地平组0 5 h 后血压最低，此 时的心率高到1 8 0 次，m i n f 7 】。大量临床试验结果表明口服硝苯地平降压作用快， 常伴有心率增加，故临床宜采用缓释剂型以降低副反应。氨氯地平与阿折地平相 比较均起效缓慢和作用时间长，但高血压患者口服氨氯地平和阿折地平时，氨氯 地平组心率相对增加，而阿折地平组轻微降低。在高血压病人中，心率加快是一 个危险因烈射，阿折地平这种轻微降低心率的特性，可能成为治疗高血压病人的 有利因素。 此外，阿折地平在降低血压的同时，并不影响大脑、肝和肺的血流量，甚至 4 上海大学硕士学位论文 有所增加。阿折地平还具有抗动脉粥样硬化作用同。 2 1 2 药代动力学【7 j ( 1 ) 吸收 健康成年男性口服阿折地平，剂量8 m 日，t r 。为2 9 o 6 h ，最大血药浓 度( c 。) 为1 2 3 n g m l ，t l ，2 为8 7 1 9 h ，药时曲线面积( a u c o _ 2 4 ) 为6 1 o n g m 蹦。 阿折地平的d 晶型溶解速度高于b 晶型而有利于吸收。雄性犬口服剂量为 8 m l 班g ，洳晶型组的a u c 0 剁( 1 7 3 4 n g h ，m 1 ) 约是p 一晶型组a u c o _ 2 4 ( 6 6 7 n g h ，m 1 ) 的2 6 倍，临床应用为* 晶型。 阿折地平的两种光学异构体生物利用度也具有差异。大鼠经口服剂量为 5 m 班g 的s 一( + ) 一异构体的a u c o _ 2 4 ( 3 2 5 5 n g k 枷) 约是r ( ) 一异构体 a u c o _ 2 4 ( 1 7 9 0 t l g h m 1 ) 的1 8 倍。人口服剂量为1 6 m 日的艮( ) - 异构体的 a u c 0 _ 2 “2 6 9 7 n g h ，m 1 ) 约是s - ( + ) - 异构体a u c o 埘( 2 1 3 4 n g t l f m 1 ) 的1 3 倍，临床 应用为r s ( 士) 消旋体。 ( 2 ) 分布 阿折地平吸收后广泛分布在肺、肝、肾、肾上腺等器官。雄性大鼠口服剂量 为l m 啦g 的h c 阿折地平6 l l 后，在肺、肝、肾、肾上腺的放射性浓度分别为 1 2 7 8 n ge q m l 、6 4 5 6 2 1 1 9e q m 1 、2 4 0 1 4 n gc q m l 、3 0 8 8 n ge q l n l 。 阿折地平主要与脂蛋白结合，结合率为9 0 左右。在体外实验中，不同浓度 的阿折地平与脂蛋白结合率为一稳定常数，即使在尼卡地平的浓度高于阿折地平 浓度1 0 0 倍的情况下，也不影响阿折地平与脂蛋白的结合率。 ( 3 ) 排泄 阿折地平代谢物主要通过粪便排泄，少量通过尿排泄。雄性大鼠口服剂量为 1m j 啦g 的1 4 c - 5 可折地平9 6 h 后，粪便排泄和尿排泄分别为8 9 8 9 和5 9 5 ，静 脉注射为9 5 9 8 和9 8 3 。 ( 4 ) 代谢 阿折地平主要经肝脏代谢成吡啶衍生物，再继续代谢成其他代谢物，例如， 吡啶衍生物经3 位侧链水解或3 位侧链上的苯环与葡萄糖醛酸生成甙等其他吡啶 衍生物( 图2 ) 。 上海大学硕士学位论文 u n e u i u a i r 0 i u ca c 图2 阿折地平的代谢途径 2 1 3 毒理【9 】 阿折地平对雄性大、小鼠的l d 5 0 分别为1 9 7 l 和9 7 9 m g 傲晷对雌性大、小 鼠则为1 2 6 7 和7 8 5 m k g 。 在亚急性毒性实验中，大鼠连续9 0 天口服给药，剂量分别为1 、3 、1 0 或 3 0 m g 他g 。结果显示：剂量为1 0 3 0 n 刨噜组的大鼠出现腹胀，体重增加受到抑制 和饮水量增加，尿中心排泄减少，n r 、c l 排泄增加，尿p h 值、肌氨酸酐值和 血糖升高等。阿折地平最大安全剂量每日3 m g k g 大鼠生殖毒理研究结果表明该药不影响妊娠、分娩和哺乳，母代和子代大鼠 的最大安全剂量为1 0 m 眺g 和3 0 m g ，k g 。该药无致畸和致突变作用。 2 2 临床应用【t 州 原发性高血压患者口服阿折地平后可显著降低血压。9 5 例轻度、中度原发 性高血压患者每日口服用阿折地平8 1 6 m g ，连续5 2 周总有效率达8 7 4 ；4 0 8 例轻至中度高血压患者平均收缩压舒张压为1 6 9 1 0 1 蛐n h g ，其中2 0 8 例随机接 受阿折地平( 8 m 日) ，2 0 0 例服用尼群地平( 5 m 日) ，四周后剂量分别增到1 6m 6 上海大学硕士学位论文 日和1 0m 日，1 2 周后两组疗效分别为7 2 6 和7 4 5 。阿折地平组收缩压，舒 张压降低值为2 4 7 ，1 4 7 n 吼h g 尼群地平组降低值为2 5 5 1 4 8 i 砌h g 。两组血压 正常化的比例分别为5 1 o 和5 4 o 。 阿折地平与其他钙拮抗剂相比对心率影响小。4 5 例轻至中度高血压患者连 续6 周随机接受阿折地平或氨氯地平，其中2 2 例服用阿折地平( 1 6 i n 日) ，2 3 例 服用氨氯地平( 5 m 日) ，结果显示阿折地平2 4 小时的血压控制与氨氯地平相似， 但阿折地平降低心率2 次 i l i n ，而氨氯地平增加心率4 次如缸。 阿折地平是一种高亲脂性的钙拮抗剂，呈现持续降压作用。临床显示该药与 其他钙拮抗剂相比同样有效，但对心率影响较小，耐受性良好，不良反应发生率 低。故阿折地平是目前治疗高血压的又一种良好药物。 3 阿折地平的合成路线 3 1 l ，4 二氢吡啶钙拮抗剂的合成路线 1 4 二氢毗啶钙拮抗剂通过经典的h a n 乜s c h 合成法制备。根据其反应物的类 型差别，可分为以下四种方法。 注：r l ：c h 3 ，n h 2 ，c n 等；r 2 和r 3 ：c h 3 ，q h 5 ，c h ( c h 3 ) 2 等；r 4 和r 5 ： h ，a ，n 0 2 等 3 1 1 以氨供体、取代苯甲醛和6 酮酸酯为原料 。睫 码八冷泠 鸭c 南誊n + 争： 。弋 在氨水或碳酸氢铵或乙酸铵等氨供体作用下，取代苯甲醛与两当量b 酮酸 。0。众 r 上海大学硕士学位论文 一氛+ 唧+ 殳一妊地书 取代苯甲醛与b 一酮酸酯先经k e v 锄a g d 反应生成畎取代亚苄基) - b - 酮酸 酯，再在氨供体作用下，与8 一酮酸酯缩合生成l ，4 - 二氢吡啶钙拮抗剂。该h 跗t z s c h 合成法应用较广，例如尼索地平1 习和氨氯地平”1 的合成。 。 岣0 怂删棚， 3 1 3 以b 氨基巴豆酸酯、取代苯甲醛和b 酮酸酯为原料 娶套 太 寻 撂 上海大学硕士学位论文 嘏b a + 擘二 叩7 h “玛 蝣毗苇久殳：套 口 “：啦o _ ( ：= m 娴 3 1 4 以b - 氨基巴豆酸酯和洳( 取代亚苄基) b - 酮酸酯为原料 。畴中 婀 。孵 姆 # 资 ，d 哆露 即2 d 办r b - 氨基巴豆酸酯和n 一( 取代亚苄基) - b - 酮酸酯缩合生成1 ，4 一二氢吡啶钙拮抗 剂，这种h 跗c z s c h 合成法是前面两种方法的综合，例如尼莫地平1 5 ，1 q 的制备， 并且广泛应用于制备2 位或6 位氢用氨基取代的二氢毗啶衍生物。文献【1 刀利用此 法制备了一系列的2 氨基1 4 二氢吡啶衍生物。 9 上海大学硕士学位论文 ( 尼莫地平) 3 2 阿折地平的合成路线选择 文献报道的阿折地平合成路线为上述第四种h 舭t z s c l i 合成法。如图3 所示， 关键中间体1 二苯甲基3 氮杂环丁烷基脒基乙酸酯( 7 ) 与2 _ ( 3 硝基亚苄基) 乙酰 乙酸异丙酯( 1 0 ) 经h 趾t z s c l l 合成得到阿折地平7 ，1 7 - 埘。其关键中间体7 以环氧氯 丙烷( 2 ) 与二苯甲胺( 3 ) 为原料，经环合、酯化和p i 珊e r 脒合成( 乙醇、氨供体加成) 得到；关键中间体1 0 ，是以间硝基苯甲醛( 8 ) 和乙酰乙酸异丙酯( 9 ) 为原料，经 k e 咖a g e l 反应生成。文献1 7 1 总收率以8 计4 8 1 。 晶 4 2 一衄捌+ 刚 2 0 w c 叭弋w 舛0 2 嗥肿+ + 一弋w 4 掣：盘- - + - - - - - - 二- - - - + 图3 阿折地平的合成路线 ，对合成工艺进行了优化。并对阿折地平存在多 了深入研究。 1 0 上海大学硕士学位论文 4 1 l - 二苯甲基- 3 - 羟基氮杂环丁烷盐酸盐( 4 ) 的制备 c 爻皆器磐哟营一 环氧氯丙烷的l 位比3 位活性高，二苯甲胺优先与1 位反应生成1 二苯甲胺 基3 氯2 丙醇( 1 1 ) ，再环合生成1 二苯甲基- 3 羟基氮杂环丁烷( 1 2 ) 。 文献【1 9 ，1 报道了1 2 的制备方法，均是原料2 与3 先在室温条件下反应生成 中间产物1 l ，然后回流反应生成1 2 ，但均存在反应时间长( 7 2 1 4 4 h ) 和收率低 ( 5 1 6 1 呦的缺点。嘉椠窦款? 1 1 先以异丙醇为溶剂，在室温条件下反应2 4 h ，经柱 层析分离得到1 1 后以乙腈为溶剂并加入3 5 倍当量的三乙胺，回流反应2 4 h ，柱 层析分离得到1 二苯甲基- 3 _ 羟基氮杂环丁烷( 1 2 ) ，两步连乘收率7 0 6 。与前面 文献相比反应时间缩短，收率有所提高，但存在反应过程中更换溶剂，三乙胺用 量过多，柱层析分离等问题。 我们对文献方法进行重复，实验结果表明反应温度是影响2 和3 生成1 1 的 、 主要因素。我们以异丙醇为溶剂，( 投料比为2 ：3 = 1 1 ：1 n ( c h 2 c 1 2 ：c h 3 0 h 7 ， = 1 9 ：1 ) 跟踪，以原料3 消失为反应终点确定了不同温度的反应时间，见表1 所 示，l o 反应速度甚慢；8 0 反应速度虽然快，但是副反应增多；反应温度宜 选择3 5 4 5 。 表l 反应温度对反应速度的影响 序号 反应温度( ) 反应时间( t ) 1 1 0 5 0 22 52 9 33 51 4 44 56 58 03 在1 1 环合生成1 2 的过程中，进行了加入和不加三乙胺的平行比较反应。结 果在加入