抗生素的合理应用北海.ppt

2019/12/10,1,抗生素的合理应用赖永榕广西医科大学附属第一医院血液科,2019/12/10,2,2019/12/10,2019/12/10,4,内容,抗菌药物临床应用指导原则细菌耐药趋势及治疗对策PK/PD相互关系重症感染的治疗原则真菌感染的治疗原则,2019/12/10,5,临床不合理应用抗菌药物现状,不合理应用抗菌药物的危害,不合理应用抗菌药物导致众多危害，同时也使当前治疗策略面临巨大挑战,我国抗菌药物临床不合理应用表现与危害,2019/12/10,6,第一部分抗菌药物临床应用的基本原则,抗菌药物治疗性应用的基本原则抗菌药物预防性应用的基本原则抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则,2019/12/10,7,1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药,抗菌药物治疗性应用的基本原则,2019/12/10,8,4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订1）品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。2）给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。a)重症感染和抗菌药物不易达到的部位的感染：抗菌药物剂量宜较大（治疗剂量范围高限）；b)单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可应用较小剂量（治疗剂量范围低限）。,2019/12/10,9,3)给药途径：a).轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物b).重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。c).抗菌药物的局部应用宜尽量避免4).给药次数:应根据药代动力学和药效学相结合5).疗程:一般宜用至体温正常、症状消退后7296小时，特殊情况，妥善处理。6).抗菌药物的联合应用要有明确指征,2019/12/10,10,抗菌药物预防性应用的基本原则,1、内科及儿科预防用药1）.预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。2）预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。3）患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。,2019/12/10,11,2、外科手术预防用药1）目的：预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。2）基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物。,2019/12/10,12,抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则,一、肾功能减退患者抗菌药物的应用基本原则：1.尽量避免使用肾毒性抗菌药物2.根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用抗菌药物。3.根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法。,2019/12/10,13,抗菌药物的选用及给药方案调整：1.主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢，或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者，维持原治疗量或剂量略减。2.主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性，或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可应用，但剂量需适当调整。3.肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者，如确有指征使用该类药物时，需进行血药浓度监测，据以调整给药方案，达到个体化给药；也可按照肾功能减退程度(以内生肌酐清除率为准)减量给药，疗程中需严密监测患者肾功能,2019/12/10,14,二、肝功能减退患者抗菌药物的应用1.主要由肝脏清除的药物，2.药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢3.药物经肝、肾两途径清除4.药物主要由肾排泄,2019/12/10,15,三、老年患者抗菌药物的应用注意事项1.老年患者，尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，应按轻度肾功能减退情况减量给药，2.老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物，青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类为常用药物。,2019/12/10,16,四、新生儿患者抗菌药物的应用避免应用毒性大的抗菌药物避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物主要经肾排出的青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类药物需减量应用抗菌药物时应按日龄调整给药方案,2019/12/10,17,五、小儿患者抗菌药物的应用1.氨基糖苷类抗生素：该类药物有明显耳、肾毒性，小儿患者应尽量避免应用。2.万古霉素和去甲万古霉素：该类药也有一定肾、耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可选用。3.四环素类抗生素：可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良。不可用于8岁以下小儿。4.喹诺酮类抗菌药：由于对骨骼发育可能产生的不良影响，该类药物避免用于18岁以下未成年人。,2019/12/10,18,六、妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用（一）妊娠期患者抗菌药物的应用：1、需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响。2.对胎儿有致畸或明显毒性作用者，妊娠期避免应用。3.对母体和胎儿均有毒性作用者，妊娠期避免应用；确有应用指征时，须在血药浓度监测下使用，以保证用药安全有效。4.药毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类和磷霉素等均属此种情况。,2019/12/10,19,（二）哺乳期患者抗菌药物的应用：1、药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应.2、哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。,2019/12/10,20,第二部分抗菌药物临床应用的管理,一、抗菌药物实行分级管理（一）分级原则1非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。2限制使用：这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性,2019/12/10,21,二、病原微生物检测,1、各级医院应重视病原微生物检测工作，切实提高病原学诊断水平，并及时报告细菌药敏试验结果2、三级医院必须建立符合标准的临床微生物实验室并建立室内质量控制标准，接受室间质量评价检查。3、二级医院应创造和逐步完善条件，在具备相应的专业技术人员及设备后，也应建立临床微生物实验室，,2019/12/10,22,三、管理与督查,1各级医疗机构必须加强抗菌药物临床应用的管理，根据指导原则结合本机构实际情况制定“抗菌药物临床应用实施细则”2建立和完善药事管理专业委员会，并履行其职责，开展合理用药培训与教育，督导本机构临床合理用药工作；依据指导原则和“实施细则”，定期与不定期进行监督检查3加强合理用药管理，杜绝不适当的经济激励。,2019/12/10,23,第三部分各类抗菌药物的适应证和注意事项,青霉素类头孢菌素类-内酰胺类其他内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类林可霉素类和克林霉素糖肽类四环素氯霉素利福霉素其他抗菌药物,2019/12/10,24,抗菌药作用机制,2019/12/10,25,抗菌药物特点,2019/12/10,26,青霉素类,耐酸青霉素：青霉素、苯氧青霉素耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、双氯西林广谱半合成青霉素：无抗甲单胞活性：氨苄西林、阿莫西林有抗甲单胞活性：羧苄、哌拉、替卡、美洛主要用于革兰氏阴性菌的青霉素：美西林、替莫西林,2019/12/10,27,青霉素类的抗菌谱,不产酶G产酶葡肠球大肠、流感、绿脓、沙、痢、奇沙雷菌青G+耐酶青+氨青+哌拉+,2019/12/10,28,氨基青霉素,氨苄阿莫金葡、链球、大肠相似相似流感杆菌、厌氧菌稍强肠球、沙门强2倍杀菌作用稍强、快峰浓度(0.5)510生物利用度高皮疹等(%)10205,2019/12/10,29,头孢菌素,具有青霉素类优良属性广谱，覆盖常见致病菌耐酶、耐酸过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵,2019/12/10,30,头孢菌素分类,一代：对青霉素酶稳定，但被内酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌（金葡、大肠、肺克）二代：对内酰胺酶稳定，绿脓耐药三代：对内酰胺酶稳定，组织分布好，MRSA、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药四代：对内酰胺酶，尤其是AmpC酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强,2019/12/10,31,GG耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢、噻吩+中中中单低体内代谢头孢、噻啶+不耐高低明显入CSF头孢、氨苄+耐低低低头孢、唑啉+耐高高单低头孢、拉定+耐高低低无钠、口服+注射,第一代头孢,2019/12/10,32,第二代头孢,对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandole出血倾向,2019/12/10,33,第三代头孢,2019/12/10,34,广谱，四代，对绿脓有效对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力，膜穿透对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌(I型酶)作用T1/2b2h，蛋白结合率粪肠球菌粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素耐药率低，但对氯霉素耐药率大于屎肠球菌少数菌株对万古霉素、替考拉宁耐药，无利奈唑胺耐药株,2008年CHINET监测网各医院产ESBL菌株检出率,2008年12家医院克雷伯菌属的耐药率（%）,2008年12家医院大肠埃希菌的耐药率（%）,2008年12家医院13259株肠杆菌科细菌耐药率（%）,2008年12家医院4034株铜绿假单胞菌耐药率（%）,对多数测试药的耐药率在1532，近年来较稳定。碳青霉烯类耐药率增高显著，美罗培南、亚胺培南耐药率分别为25、30，较2007年略低。,2008年12家医院3508株不动杆菌属(鲍曼不动86.2%)细菌的耐药率（%）,2008年12家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率（%）,2008年12家医院10017株非发酵菌耐药率（%）,2019/12/10,83,常用抗菌药物的临床疗效逐年降低,青霉素类、磺胺类、红霉素等抗菌活性不足过去的20。头孢菌素：不同种类头孢菌素的抗菌活性明显降低，与上市初相比，已降低了2080%;三代头孢降低了40以上，在世界范围颇为罕见。喹诺酮类药物：临床应用极为广泛，耐药现状非常突出，其疗效仅为上市初的3040%。,2019/12/10,84,动物滥用抗菌药物导致细菌耐药进一步加重,每年有7501000吨的金霉素、50007000吨的土霉素用于食用动物。1997年诺氟沙星生产总量1100吨（兽用400吨）；环丙沙星200吨(兽用85吨)；氧氟沙星50吨(兽用量占15吨)。部分饮水、粮食、蔬菜、肉类、乳品等抗菌药物含量超标；,2019/12/10,85,常见耐药菌的药物选择,2019/12/10,86,MRSA,首选:利奈唑烷（斯沃）万古霉素或联合利福平或联合新氨基糖苷类替换:替考拉宁,TMP/SMZ？头孢菌素？新氨基糖苷类?新氟喹诺酮?壁霉素？碳青酶烯？（体外敏感）,2019/12/10,87,表皮葡萄球菌,首选:万古霉素替换:万古霉素+利福平,斯沃，氟喹诺酮,2019/12/10,88,耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）,首选：万古霉素或氟喹诺酮其它：斯沃，碳青酶烯,2019/12/10,89,铜绿假单胞菌,可供选用的药物有：碳青酶烯、第四代头孢菌素、氨曲南、头孢哌酮+舒巴坦（舒普深）、头孢拉定、哌拉西林（哌拉西林+他唑巴坦）、替卡西林（替卡西林+克拉维酸）、美洛西林、羧苄西林、氨基糖苷类、喹诺酮类（环丙）,2019/12/10,90,嗜麦芽窄食单胞菌,可选用药物有：替卡西林+克拉维酸、氟喹诺酮、头孢哌酮+舒巴坦（舒普深）、SMZ/TMP、强力霉素,2019/12/10,91,不动杆菌,碳青酶烯、氟喹诺酮类联合氨基糖苷类、头孢哌酮+舒巴坦（舒普深）,2019/12/10,92,产ESBLs的G-菌（肠杆菌、克雷白）,碳青酶烯、头霉素类、头孢哌酮+舒巴坦（舒普深）、氟喹诺酮类、氨基糖苷类,2019/12/10,93,高产AmpC酶（肠杆菌、沙雷氏）,碳青酶烯、第四代头孢、氟喹诺酮、氨基糖苷类,2019/12/10,94,加强对抗菌药物临床应用的指导和监管,2019/12/10,95,医疗机构要加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作；根据全国和本地区细菌耐药监测结果，结合本机构实际情况，建立、完善抗菌药物临床应用与细菌耐药预警机制，并采取相应的干预措施；各级地方卫生行政部门要逐步建立、健全本辖区抗菌药物临床应用与细菌耐药监测管理体系；开展对医疗机构抗菌药物临床应用的评价和指导。,2019/12/10,96,预警、干预措施,对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员；如头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）卫生部耐药监测就低于30%对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药；对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用；对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。,2019/12/10,97,促进抗菌药物的合理应用,医院管理者临床医师临床药师临床微生物实验室院感控制部门药事管理人员全社会,需要,共同努力,2019/12/10,98,PK/PD相互关系,2019/12/10,99,PK/PD相互关系,剂量方案,血清药物浓度vs.时间,吸收分布清除-代谢-排泄,感染部位的药物浓度vs.时间,组织和其他体液中的药物浓度vs.时间,药物动力学(PK),抗微生物效应vs.时间,药理学或毒理学作用,药效学(PD),AdaptedfromCraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.,2019/12/10,100,这类抗生素的剂量方案目标是获得药物的最大浓度AUC和Cmax与MIC的比值是主要的PK/PD参数浓度越高，杀菌速度越快、杀菌效果越明显允许大剂量用药、延长给药间隔，,浓度依赖杀菌作用,CraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.,举例:氨基糖甙类氟喹喏酮类,2019/12/10,101,关于抗生素剂量临床疗效的PK/PD标记物,ReprintedwithpermissionfromSchentagJJetal.ClinInfectDis2001;32(Suppl.1):S39-S46.,Cmin(谷浓度),半衰期,AUC,高于MIC时间,时间,血清浓度,Cmax(峰浓度),AUC24MIC,MIC,2019/12/10,102,这类抗生素的剂量方案目标是延长病原体暴露于抗生素的时间在低倍MIC(4-5倍MIC)药物浓度下就可达到最大杀菌率24小时内药物浓度大于MIC的时间应占50%以上,时间依赖杀菌作用,举例:-内酰胺(青霉素,头孢菌素,氨曲南,碳青霉烯)万古霉素,CraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.,2019/12/10,103,重症感染经验治疗原则广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始对于免疫力低下的发热患者早期经验性应用广谱抗生素降低感染相关的死亡率重症感染起始治疗的基本原则及时、足量、广谱/联合猛击(hittinghard)StepDownMethod,2019/12/10,104,最初经验治疗(EmpiricTherapy)选用的抗生素应尽量覆盖可能的病原体，如果延迟使用足量(广谱、剂量)的抗生素治疗，容易诱导细菌耐药，增加治疗难及病死率细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素(TargetTherapy)提供。,2019/12/10,105,高级抗生素应用时机年龄60岁肿瘤未缓解留置导管时间15天发热39绝对中性粒细胞5天伴有腹痛、休克、肺炎、呕吐、腹泻或神经病状一般抗生素应用3天无改善者(前三项中2项+后五项中任何一项后五项中任何二项),2019/12/10,106,高级抗生素选择头孢吡肟：初始治疗选用G(+)菌感染G(-)菌感染不伴有各种严重病症碳青霉烯类：伴腹痛、休克、肺炎、呕吐、腹泻或神经精神症状临床明显提示G(-)杆菌感染,头孢吡肟应用疗效不明显,2019/12/10,107,亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范(1),2019/12/10,108,亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范(2),2019/12/10,109,亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范(3),2019/12/10,110,治疗无效的原因,感染部位抗生素浓度不够感染部位的其他因素-切开引流-坏死组织医生诊断有误细菌耐药出现二重感染,2019/12/10,111,病毒感染的治疗原则,A.无环鸟苷可有效抑制单纯疱疹病毒，大剂量可抑制水痘一带状疱疹病毒，对巨细胞病毒或EB病毒无效。B.更苷络玮可有效抑制巨细胞病毒和单纯疱疹病毒，但引起显著的粒细胞减少。C.膦甲酸可有效抑制巨细胞病毒，但可能起肾功能不全。,2019/12/10,112,寄生虫感染,TMP/SMZ或羟乙磺酸盐可预防和治