（测试计量技术及仪器专业论文）超声激振式药物微球制剂机原理样机的研制.pdf

摘要 当前，药物微球已经广泛地应用于细胞学、免疫学、生物学以及临床诊断与 治疗等众多领域，微球制备技术也因此越来越多地受到关注。研制开发微球粒径 可控、粒径偏差小、产量高、成本低以及操作方便的微球制备装置，成为国内外 生物医药公司越来越关注的问题。毛细管破碎法是微球制备的一种方法，此法适 合实验室研究或生物制药的批量生产。国外基于此法的微球制备装置已有多项报 道，而目前国内还未见利用此法的微球制备装置上市。 天津大学化学工程研究所与本课题组合作开发了一套基于毛细管破碎法原 理的电磁激振式微球制备装置，并以海藻酸为微球载体材料，利用该装置进行了 大量的实验研究。该装置以电磁式激振器作为振源，存在有效激振频率较低、制 粒效率不高的问题。本文在原有装置的基础上改进，开发了带有超声激振系统的 新型药物微球制剂机，并对超声激励下毛细管破碎法的规律进行了理论分析。 论文中的主要研究内容如下： ( 1 ) 在本文中，药液射流的破碎属于低速液体射流的r a y l e i g h 模式，对其引入 一个频率、幅值、模式等特性可控的人为激励，可使药液射流发生受激破 碎，其破碎最优化波长k = 9 0 1 6 r j ； ( 2 ) 超声激振系统的设计主要包括超声激振器和超声电源2 部分。在本文中选 取了谐振频率为4 2 k h z 纵向振动模式的夹心式压电换能器，设计了放大系 数m p = 6 2 5 的指数形单一变幅杆；设计了采用半桥式逆变电路并具有频 率自动跟踪、功率可调功能的超声电源。 ( 3 )以a r m 7 微控制器l p c 2 1 3 2 为智能核心建立测控系统，实现了超声频率 自动跟踪和储液罐内压力自动控制。 ( 4 ) 进行了超声激振式药物微球制剂机参数匹配实验，确定了药液射流速度平 方( v 2 ) 与储液罐内压强( p ) 之间存在着较严格的线性关系：对微球粒 径数据进行分析得n - 在系统中使用，= 0 0 5 5 m m 宝石喷孔时，液体射流在 5 - - - 7 5 m s 速度范围内的破碎，是属于自然扰动状态下，在系统最不稳定频 率附近的破碎，而不是在超声激振器4 2 k h z 激励频率下的受激破碎；并分 析了射流流速、喷孔半径、振动方式、最不稳定频率等参数对本论文液体 射流系统破碎的影响。 关键词：微球毛细管破碎法射流破碎超声频率跟踪 a b s t r a c t n o w a d a y s , m e d i c a m e n tm i c r o s p h e r ei sw i d e l yu s e di nm a n yf i e l d ss u c h 勰 c y t o l o g y , i m m u n o l o g y , b i o l o g ya n dc l i n i cd i a g n o s i s & t r e a t m e n ta n ds oo n m o r ea n d m o r e , t h em i c r o s p h e r ep r e p a r a t i o nt e c h n o l o g yi sa t t a c h e di m p o r t a n c et oh a v i n g d e v e l o p e dak i n do fa v a i l a b i l i t yi n s t a l l a t i o n ，d u et ow h i c hp r e p a r a t i o nf u n c t i o n sa r e p r o v i d e dw i t hm i c r o - d i a m e t e rc o n t r o l l e d ，s i m i l i t u d eg r a n u l a r i t yi ns h a p ea n ds i z e ，a s w e l la sl o w e rc o s t c a p i l l a r yv i b r a t i o nm e t h o d ( c v m ) i sak i n do fp r o c e s st om a d e m i c r o s p h e r e ，w h i c hi se s p e c i a l l ys u i t a b l e f o rd o i n gr e s e a r c ha tl a b o r a t o r yo rs m a l l b a t c hp r o d u c t i o n l i k et h e s eh a v eo c c u r r e di nf o r e i g nc o u n t r y , b u tt h e r ea r e1 1 0s u c h o n e si nc h i n a t h e r ei sas e to fi n s t a l l a t i o nf o rm i c r o s p h e r ep r e p a r a t i o nb a s i n g0 1 1c v mw i t h e l e c t r o m a g n e t i cv i b r a t i o ne x c i t e r ( e v e ) ，w h i c hi sa na c h i e v e m e n to fc o o p e r a t i o n b e t w e e no u rr e s e a r c hg r o u pa n di n s t i t u t eo fc h e m i c a le n g i n e e r i n g t h r o u g hal o to f e x p e r i m e n t st e s t , s o m ep r o b l e m sa p p e a rt h a ta r et h el o w e re f f e c t i v ef r e q u e n c yo ft h e v i b r a t i o ns o u r c e ( e v e ) a n dt h el o w e re f f i c i e n c yo ft h i si n s t a l l a t i o n i no r d e rt os o l v e t h e s ep r o b l e m s ，t h ep a p e rp r e s e n t san e w s t y l eu l t r a s o n i cm i c r o s p h e r eg r a n u l a t o ra n d r e s e a r c h e so nt h ec v mr e g u l a r i t yw i t hu l t r a s o n i ce x c i t e r t h ep a p e r sc o n t e n ti n c l u d e sf o u ra s p e c t sa sf o l l o w s ： ( 1 ) i nt h i sp a p e r , i ti sp r e s e n t e dt h a tt h em e d i c i n ej e t - b r e a k i n gr u l ea c c o r d sw i t ht h e r a y l e i g hm o d e t h em e d i c i n ej e tf a l l s t op i e c e s ，w h i c hi sd i s t u r b e db ya m a n i n d u c e de x c i t e rw i t hac h a r a c t e r i s t i co fc o n t r o l l a b l ef r e q u e n c y , a m p l i t u d ea n d m o d e t h em o s tu n s t a b l ew a v e l e n g t ho fad i s t u r b a n c ei m p o s e do naj e ts u r f a c ei s ( 2 ) ( 3 ) 丸。= 9 0 1 6 r j t h eu l t r a s o n i cv i b r a t i o ns y s t e md e s i g nm a i n l yi n c l u d e su l t r a s o n i ce x c i t e ra n d u l t r a s o n i c p o w e rs u p p l y t h e r e s e a r c hc h o o s e sal o n g i t u d i n a l v i b r a t i o n p i e z o e l e c t r i ct r a n s d u c e rw i t har e s o n a n c ef r e q u e n c ya t4 2 k h z ，a n dd e s i g n st h e e x p o n e n t i a lh o r nw i t ha m p l i f i c a t i o nc o e f f i c i e n tm p = 6 2 5 h a l f - b r i d g ec i r c u i ti s a d o p t e dt ou l t r a s o n i cp o w e rs u p p l yw i t ha u t o m a t i ct r a c k i n gf r e q u e n c ya n d a d j u s t a b l ep o w e r h a v i n gf i n i s h e dt h em e a s u r i n ga n dc o n t r o l l i n gs y s t e m b a s i n go na r m 7m c u l p c 213 2 a n di tc o m e st r u et h a tb o t ht r a c k i n gu l t r a s o n i cf r e q u e n c ya n da d j u s t i n g t h ep r e s s u r ei ns t o r a g et a n ka r ec o n t r o l l e da u t o m a t i c a l l y ( 4 ) d o n ee x p e r i m e n t ss h o wt h eo u t c o m ew h i c hi s t h el i n e a rr e l a t i o nb e t w e e nj e t v e l o c i t i ss q u a r e ( v 2 ) a n dp r e s s u r ei ns t o r a g et a n k ( p ) t h ed a t ao fm i c r o s p h e r e d i a m e t e ri sa n a l y s e dt ok n o w ：t h em e d i c i n ej e t b r e a k i n gw i t hv e l o c i t y5 7 5 m si s a r o u n dt h em o s tu n s t a b l e 仔e q u e n c ya tt h es p o n t a n e o u sd i s t u r b a n c es t a t e ，r a t h e r t h a na t4 2k h zb ye x c i t e r ( c a m e on o z z l er = 0 0 5 5m m ) a tl a s t , t os u mu ps o m e i n f l u e n c eo fp a r a m e t e r ss u c ha sj e tv e l o c i t y , j e to r i f i c er a d i u s ，v i b r a t i o nm e t h o d a n dm o s tu n s t a b l ef r e q u e n c y k e yw o r d s ：m i c r o s p h e r e c a p i l l a r y v i b r a t i o nm e t h o d j e t - b r e a k i n g u l t r a s o n i c f r e q u e n c yt r a c k i n g 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫盗盘鲎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：哥匆琦、 签字日期： p 吵 年2 月2 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解苤叠叁堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤盗盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：彳为潍 导师签名： 以容 签字日期：炒7 年2 月 2e l 签字日期：节月少e l 第一章绪论 1 1 引言 第一章绪论 2 1 世纪人类对生命与健康投入了越来越多的关注，与其相关的科学与技术 已成为既深入又广泛的最综合性的研究领域。药物研究一直是生命与健康研究领 域中不可缺少的重要组成部分，上世纪7 0 年代以来，缓释控释技术在医药领域 的成功应用，给医药产业带来了一场革新。微球是一种重要的缓释控释制剂，微 球制备技术己成为当今药物制备技术中的一个研究热点。 微球一般指粒径在5 0 n m 2 m m 之间的球形颗粒，因其具有较小的尺寸而有 明显的表面效应，还具有在生物体内易吸收、易游走等特点。随着微球载体材 料种类的不断增加，微球的应用范围也在不断扩大，已经广泛地应用于细胞学、 免疫学、微生物学、分子生物学以及临床诊断与治疗等众多领域。其中比较典型 的应用方向是缓释控释技术，即通过微球载体使药物选择性地浓集于病变部位， 采用生物活性材料制成的药物微球可以提高药物的稳定性，实现药物的控释或缓 释，从而提高了药物的疗效并且减少了药物对正常组织的毒副作用。根据制备微 球材料的不同，一般可分为不可降解微球和可降解微球两大类。后者在降解过程 中体积不断缩小，可以进入更细小的血管，同时药物缓慢释放，药物的疗效可以 得到大大的提高【2 1 。本论文中所使用的微球载体材料海藻酸即为可降解类，它作 为天然水凝胶，具有良好的生物相容性、温和的瞬时凝胶化等优良特性，使其广 泛应用于医药与生物技术领域。 随着对药物微球研究的深入，微球制备技术及装置也成为了重要的技术研究 方向。考察微球制备装置性能的2 个关键参数是所得微球的“平均粒径”和“粒 径偏差”。因为所制备微球“平均粒径”大小决定药物释放速率及总的释放曲线， 对药物缓释效果影响很大。“粒径偏差”反映了微球粒径大小的分布率，“粒径偏 差”大小影响药物释放曲线与理想释放曲线的偏差度。因此，研制开发微球粒径 可控、粒径偏差小、产量高、成本低以及操作方便的自动微球制备装置，成为国 内外生物医药公司越来越关注的问题。 药物微球的常用制备方法有乳化法与喷雾法两大类，但它们一般都存在粒径 分布较宽、球形度差、操作条件不易控制、生产成本高等问题。毛细管破碎法是 喷雾法中的一种，此方法利用机械振动将通过喷头的药液射流破碎，形成均匀的 液滴来制备微球。利用毛细管破碎法生产微球具有生产量大、粒径均匀的特点， 同时装置整体结构比较简单，生产成本相对较低。本文中介绍的超声激振式药物 微球制剂机，即是以毛细管破碎法为基础，利用超声振动破碎药液射流来制备微 球的自动化装置。 2 毛细管破碎法微球制备装置的研究现状 1 21 国外毛细管破碎法微球制备装置的研究 毛细管癌啐法基于液体射流破碎机理，这一机理自 r a y l e i g h l 3 j 于1 8 7 9 年提 出以来，经过多次理论完善已经广泛地应用于生产实践【4 l 。国外对毛细管破碎 法用于微球制备的研究开始较早，已有多篇报道。其中较为典型的如下： 德国的d o u g i a sb l s l 等人采用单孔针头作为喷孔针头固定在硬质硅管的一 端，用激振器振动硬质硅管的中部( 另一端固定在设备上) ，避免振动不充分导 致液流破碎不开或者微球粒径不均匀。通过调节储液罐内的压力来控制液流喷射 速度，调节檄振器到理想的频率获得需要的微球粒径。并且在喷孔处安装了频闪 计数器，可以精确计量微球个数。 瑞士的hb r a n d e n b e r g e ：6 1 等人建立了套生产海藻酸微球的多喷孔微球制 各装置，此装置喷头由1 3 个喷嘴组成喷嘴底端镶嵌了精密加工的宝石，通过 螺纹连接固定在薄板上，这样可以方便维修和拆卸。喷嘴上方是由压力泵压入聩 头腔中的原料溶液，一个由电磁激振器振动端连接的活塞直接作用在液体上，引 起液体射流的周期性扰动，使射流破碎成均匀的液滴。利用这套装置可以制备直 径范围为02 l m m 的微球，并且次品率控制在4 以内，产量可以达到5 0 0 0 m l h 。 德国b r a n c e 公司的t h o r s t e n l l 等人基 于毛细管破碎法开发设计了多种微球制备 装置，是基于毛细管破碎法的微球制各装置 产品化的成功范例。其中最小的装置为 s p h e r i s a t o r2 0 0 2 型( 如图l - i 所示) 适用 于实验室开发或小批量生产。根据制各材料 物系和装配喷孔数量的不同，原料药液流量 范围从i o m l h 到1 0 0 0 1 & 。该装置装配不同 孔径的喷孔。可得到的微球粒径范围为5 0 6 0 0 0 1 a n ，球形度( 最大直径与最小直径之比) 小于i 1 。还可根据用户要求满足g m p g l p 、 2 圈i - l 德国s p h e r i 诅时2 0 0 2 型制齐j 机 一$ 镕论 f d a 等认证体系的生产要求。适宜的材科包括海藻酸、琼脂、热塑性蜡、金属氧 化物、聚乙二醇( p e g ) 、聚乙烯醇( p v a ) 、聚丙烯、聚苯乙烯等。2 0 0 5 年该 公司推出t s p h e n s a t o r2 0 0 2 型的改进型s p h e r i 盟时2 0 0 2 m 2 型微球制剂机，使之 结构更加紧凑更加符合实验室的使用要求。如图1 - 2 、图l 3 所示分别为由喷 头喷下的原料药液射流形成均匀液滴的过程和制成的微球样品。 图1 0 微球渡滴的形成囤1 - 3 微球样品 1 2 2 国外超声激振式微球制备装置的研究 美国伊利诺斯大学的c o t yb e r k l a n d l s l 等人采用超声振动破碎药物射流建立 了一套微球制备装置。如图l _ 4 所示，p l g 溶液在压力作用下进入喷头腔中，通 过不同口径的喷嘴形成液体射流，由压电换能器产生的周期性振动将液体射流打 断成均匀的液滴，液滴在收集瓶中的冷却渡作用下硬化成球，并由频闲闪光灯、 圉1 4 采用超声擞振嚣井使用载漉法的徽球制剂机原理圈 3 第一章绪论 物镜和摄像机组成的光电检测系统记录下微球的个数。该装置可以制备粒径小至 3 0 p m 的微球( 其中超过9 5 的微球粒径偏差在l 1 5 p m 之间) ；在使用载流法 的情况下采用1 0 0 1 a m 直径的喷嘴甚至可以得n d , 至l 2 p m 微球，但粒径分布范 围较大。c o r yb e r k l a n d 等人的研究成果是本论文的重要理论依据之一。 1 2 3 国内毛细管破碎法微球制备装置的研究 近年来，微球制备技术、装置的研究与开发成为国内生物、制药界的热点之 一。据文献报道，目前国内有关载体微球制备的研究多为乳化法、静电造粒法等。 有关毛细管破碎法微球制备技术的研究以及制备装置研制的相关报道非常少。 天津大学化学工程研究所的王康【9 】- 【1 1 】副教授，基于毛细管破碎法原理，研制 了一套电磁激振式微球制备实验装置。并以海藻酸为制剂，利用该装置进行了大 量的试验研究。电磁激振式微球制备实验装置采用o 3m m 的宝石孔，在不同破 碎振动频率下，可以制备粒经范围分布在0 6 0 9m m 的海藻酸微球，粒径偏差 控制在1 0 以内，单孑l 原料处理量超过6 0 0m l h 。并与本课题组合作，实现了储 液罐内压力的自动控制l l2 j 1 1 引，达到了较好的效果。 1 3 本论文的研究意义及主要工作 1 3 1 本论文的研究意义 比较国内外基于毛细管破碎法的药物微球制剂机研究现状，国内在这一领域 的研究还基本属于起步阶段，与国际先进水平还有一定的差距，未见相关产品上 市。基于毛细管破碎法原理的超声激振式药物微球制剂机，较电磁激振式药物微 球制剂机，其有如下2 个优点：( 1 ) 激振频率高，一般在几千赫到几十千赫范围 内，能够配合较小的喷孔制出小粒径的微球；( 2 ) 作用更加直接，超声振动可以 直接施加在药液上，减少了能量损失。 原有的电磁激振式微球制备装置，因采用了电磁振动源，所获得的有效激振 频率较低( 在几百赫兹范围内) ，且制备效率不高，存在“平均粒径”和“粒径 偏差”值不理想的情况。在充分了解了国内外微球制剂机研究状况的基础上，提 出采用超声波为激振源，对原有电磁激振式药物微球制剂机装置结构进行改进， 研制超声激振式药物微球制剂机，填补国内该领域的不足，提升国内毛细管破碎 法微球制剂机的研发能力。 超声激振式药物微球制剂机研制工作，必须要解决影响制剂效果的2 个关键 4 第一章绪论 性技术问题：( 1 ) 计算并选择与系统相匹配的超声激振源的频率、功率及振动位 置；( 2 ) 振动频率、制剂射流速度、喷孔直径等要素之间的合理匹配。同时，为 适应研究需求与实际应用，实现装置各部分的集成设计，主要参数的自动测量与 控制，能够开发出具有一定生产能力、操作稳定且可连续小批量生产的新型药物 微球制剂机。本论文工作超声激振式微球制剂样机的研制工作，正是在这样 的背景下提出的。 1 3 2 本论文的主要工作 本论文的主要工作如下： ( 1 ) 对毛细管破碎法机理和电磁激振式微球制备装置进行详细的分析，并在原 有实验装置基础上，提出超声激振式药物微球制剂机研制方案； ( 2 ) 设计超声激振系统，包括：超声换能器的选型，超声变幅杆设计，具有频 率自动跟踪与功率可调的高品质超声电源的设计； ( 3 ) 选用a r m 7 核的l p c 2 1 3 2 微控制器作为主控芯片，研制超声激振式药物 微球制剂机测控系统，实现对超声频率、储液罐内压强等物理量进行实时 控制； ( 4 ) 针对原有装置存在的问题，对装置的结构进行改进，包括：宝石孔喷头结 构的改进，制剂储液罐的重新设计加工，控制箱的设计与加工，完成了超 声激振式微球制剂样机整机的研制； ( 5 ) 选择海藻酸为药物载体材料，对所研制的“超声激振式微球制剂样机”进 行初定型试验，获取射流流速、储液罐内压强、微球粒径及粒径偏差等试 验数据，对所得试验数据进行计算、分析，并将其与理论值进行比较，得 到“超声激振式微球制剂样机”的关键操作参数最佳值； ( 6 ) 在以上完成的工作基础上提出下一步工作设想。 5 第二章超声激振式微球制剂机系统 第二章超声激振式微球制剂机系统 2 1 微球制备的常用方法 2 1 1 微球制备的常用方法 本论文中介绍的药物微球制剂机用于制备可降解微球，其药物载体材料有很 多种，本论文中选用的是具有代表性的药物载体材料一一海藻酸溶液。海藻酸溶 液是种天然水溶性高分子物质，海藻酸纳水溶液具有一定粘度，可以在二价金属 离子水溶液中形成凝胶。利用它的这一性质，收集装置中的冷凝液采用常见的 c a c l 2 溶液。有了制备海藻酸微球的基础，制剂机制备参数只需做少许改动，就 能适合其它类似的原料体系。 海藻酸微球的制备方法主要分为喷雾法和乳化法两大类，其特征比较见表 2 i t l 0 】。乳化法得到的微球其粒径偏差比较大，而且都是适合大规模生产的方法； 喷雾法制备的微胶囊较大，粒径除与溶液粘度及喷头直径有关外，对气体剪切法、 静电造粒法与毛细管破碎法，可分别改变轴向气体流速、静电破碎电压与机械震 动破碎波长控制粒径，其中毛细管破碎法的粒径分布最小。 表2 1 目前已开发的海藻酸微球制备方法 方法 平均粒径范围标准偏差生产量 气体剪切法 o 2 2 m m 较小 l - 2 m v m i n 喷 静电造粒法 o 0 5 - 0 5 m m6 0 3 7 5 0 6 m v m i n 雾 法 毛细管破碎法 o 5 1 m m 1 0 5 8 3 3 m v m i n 离心喷雾法 0 3 0 6 m m6 2 7 8 5 2 4 7m v m i n 机械搅拌乳化( 内源法) 0 0 5 1 m m3 5 4 5 大规模 乳 机械搅拌乳化( 外源法)0 0 0 5 0 5 m m较大大规模 化 法 气体搅拌乳化( 内源法) o 1 0 8 m m 7 9 5 3 大规模 膜乳化法 o 0 3 0 0 7 m m 较小( 不易控制) 大规模 6 第二章超声激振式微球制剂机系统 药物微球的“平均粒径”和“粒径偏差”是制备要求和微球质量考察的最重 要的两个参数。从表中可以看出，喷雾法中只有毛细管破碎法得到的微球粒径范 围比较宽且粒径偏差较小，且装置整体结构比较简单，生产成本相对较低。生产 量范围从5 m l m i n 的极少量至8 3 3 m l m i n 的批量，即适合实验室研究，又适应实 际小批量生产的要划1 2 j 。近年来，毛细管破碎法制各微球的技术工艺进步很快， 制备直径5 0 1 x m 以下的微球已成为可能，进一步拓展了基于毛细管破碎法的微球 制备装置的应用范围。 2 1 2 毛细管破碎法机理 毛细管破碎法基于液体射流破碎机理，液体射流的破碎既是一个经典的流体 力学理论问题，又是一个在广泛技术领域中令人非常感兴趣的现象。对液体射流 破碎机理的现代研究是f l ：l r a y l e i g hl8 7 9 年所进行的研究工作所开始的。他首创性 地利用表面波不稳定性理论，对低速液体射流的破碎现象进行了研究，给出了与 实验结果吻合得相当好的理论模型。随后，基于这一理论模型，研究者在低速液 体射流破碎的非线性领域也取得了令人鼓舞的成果 1 4 1 。然而，当研究者试图将同 样的方法引入高速液体射流的破碎机理研究中时，却遇到了意想不到的困难，并 由此出现了对高速液体射流破碎的多种理论解释。1 9 6 3 匀z t a y l o r l l 5 采用线性不稳 定性理论，对风吹过粘性液体表面产生细小波纹的现象进行了研究，并把研究的 结果应用于对液体雾化现象的解释上，从此揭开了高速液体射流雾化机理研究新 的一页【1 6 1 。 根据破碎的特征，液体射流主要有两种破碎模式：一种是适用于低速液体射 流的r a y l e i g h 模式，如图2 1 ( a ) 所示；另一种是适用于高速液体射流的t a y l o r 模 式，如图2 1 ( b ) 所示。这两种模式的射流具有不同的破碎机理和破碎结果，这是 。o 。o 图2 - 1 射流破碎的两种模式 7 第二章超声激振式微球制剂机系统 由于液体射流的射流物理条件的差异形成的。 r a y l e i g h 模式：表面张力是破碎的主要原因，射流速度和周围气体密度相对 较小，故气体对射流的影响可以忽略。在不稳定表面波的发展作用下，射流最终 将破碎成一串液珠，液珠的尺寸可以与射流半径相比较。 t a y l o r 模式：射流速度和气体密度相对较大，气体与液体之间的相互作用不 可忽略，表面张力和射流与周围气体之间的压力脉动及剪切脉动成为射流破碎的 综合原因。射流破碎后形成的液滴尺寸要比射流半径小得多。 本论文中药液载体射流在压力作用下喷射到空气中，射流速度和周围气体密 度都比较小，射流破碎得到的液珠尺寸与射流半径在同一数量级，因此本论文中 的液体射流破碎属于r a y l e i g h 模式。 液体射流表面波破碎理论认为：液体射流的破碎是由于扰动在液体射流表面 产生了表面波，这种表面波可能是不稳定的。这些不稳定的表面波会随着时间或 空间的发展而发展，最终导致了液体射流的破碎。对于一个液体射流系统，不同 波长及频率的初始扰动所形成的表面波的发展速度不同，但该系统存在一个最不 稳定，即增长率最快的扰动。由这个扰动产生的表面波的发展速度最快，并最终 在射流的破碎中占据主导地位，这个频率通常被称为射流系统的最不稳定频率。 上述结论是针对自由液体射流现象研究所取得的。所谓自由液体射流是指对 液体射流的扰动在各个频率、各个波长上具有均匀的分布。换言之，扰动具有“白 噪声”的性质。但对于受激液体射流而言，情况就不同了。所谓受激液体射流是 指对射流引入一个频率、幅值、模式等特性可控的人为激励，从而引起破碎的液 体射流。由于扰动的性质不符合“白噪声”的特性，因而上述准则不是必然成立 的。在理想的情况下，对液体射流引入的受控激励应对射流的破碎负责。从概念 理解上说，自由液体射流的破碎类似于机械系统的自由振动，而受激励液体射流 的破碎则类似于机械系统的强迫振动。 从上述意义而言，2 种射流之间又存在着密切的联系。可以设想，当液体射 流在最不稳定频率或其附近频率的扰动作用下，液体射流的破碎会得到加速，以 使整个射流系统达到一种类似于机械系统共振的效果。因而从理论上讲，对于受 激液体射流的破碎来说，就存在着这样一种可能性：当确定了各种条件下液体燃 料射流的最不稳定频率以后，就可以对射流系统施加定幅度及模式的该频率或 其附近频率的受控激励，则有可能使液体的破碎加速i l7 1 。 经实验验证，在激励频率一定的条件下，激励幅值越大，激励对液体射流破 碎的影响越显著；在激励幅值一定的条件下，激励频率越接近液体射流系统的最 8 第p * m # 制机呆 不稳定频率，则激励对液体射流破碎的影响越大 2 2 微球粒径的理论计算 在r a y l e i g h 模式下，依据表面波小稳定性理论，当扰动波跃等于最优化波长 ( 式2 - 1 ) 时t 液体射流会破碎成均匀的小液滴。 一= 9 0 1 6 r 上式中r 是液体射流半径( 近似等于但略大十喷嘴u 半径) 的能够将液体射流破碎成均匀液滴的有效波长范围如下： ( 2 i ) r a y l e i g h 导出 7 r j 丑 ( 2 。2 ) 然而，在定波长以上，扰动波长附近的噪声将扰动湮没，噪声导致了液体 射流的随机破碎。经过实践验证，能够将液体射流破碎成均匀椎滴的实际波长 值符合如下关系式： 7 r , 3 6 r j ( 2 - 3 ) 依据系统的噪声水平和扰动的振幅大小不同，式( 2 - 3 ) 的上限和下限会稍 有变化。药液射流扰动波陡z 可由下式得到： = v ， ( 2 - 4 ) l 式中v 是精体射流线速度，是扰动波频率。如蹦2 - 2 所示，破碎后的液 滴体积等于液体射流的一个圆柱单元的体积，圆柱单元的长度由扰动波长 决 定，由此可以导出液滴直径的公式如下： = ( 3 fv 1 4 f ) “3 ( 2 5 ) 在最优化破碎波长下，_ 1 8 9 1 一，因此，通过 在嚷嘴处篪加毁的高振幅振动( 与液体射流自然随机 的小稳定性相比占丰导地位) ，能够控制液流破碎成小 液滴。并日根据要得到的徽球尺寸和尺可分布能够预测 所坍喷嘴l j 的尺寸、液流流速和振动频率。 卜 圈2 - 2 变量天系幽 n 一 第二章超声激振式微球制剂机系统 2 3 超声激振式微球$ 1 j n 机系统 2 3 1 电磁激振式微球制剂机系统分析 现有的一套电磁激振式海藻酸微球制备实验装置，其整体结构如图2 3 所示。 图2 3 中微球制备装置工作分如下4 个过程： ( 1 ) 空气压缩机产生压缩空气并对其进行干燥净化，压缩空气通过压力控制装 置进入储液罐，将药液压出并形成射流； ( 2 ) 自动压力控制装置控制密闭储液罐内压力基本恒定，从而保持射流流速稳 定； ( 3 ) 振动破碎装置由喷头喷孔组成，喷孔安装在喷头中，喷头与电磁激振器连 接，在电磁激振器的振动扰动下，射流破碎形成均匀的小液滴。激振器控 制系统包括信号发生器与功率放大器，信号发生器产生的正弦波信号经过 功率放大器放大后驱动激振器振动，激振器上的振荡头的振幅可由功率放 大器调节； ( 4 ) 微球进入冷凝与收集装置中后，在冷凝液的作用下硬化，硬化程度取决于 冷凝时间，装置中还有可升降的机构，可调节冷凝液液面与喷孔距离。 图2 3 微球制剂机的整体结构示意图 该装置在使用随动式喷头的情况下，利用o 3m m 的宝石喷孔在不同的破碎 频率下可以制备0 6 - - 0 9m m 的海藻酸微球，微球样品见图2 4 。粒径偏差可控 制在10 以内，单孔原料处理量超过6 0 0m l h ：并基本实现了储液罐内压力的自 动控制。 1 0 * = $ ，激振 m 球“n 但该装置也同时存在一些问题：首先在使用随动式喷头时，激振器直接与 喷头刚性连接，电磁激振器和随动式喷头的连接结构见图2 - 5 。激振器的振动能 量不能完全作用在液体射流上，其中一部分能量分散到承担喷头重力上。当频率 升高时，破碎效果明显下降，导致无法得到小粒径的微球。其次，本论文中采用 的电磁式激振器输m 效率较低，不能很好地满足实验要求。 圈2 - 4 使用o 3 m m 宝石喷孔制备所得微球 图2 - 5 电磁檄振器和随动式喷头 2 32 超声激振式微球制剂机系统 从毛细管破碎法的机理来看受激液体射流破碎中激励源的特性即其频率、 振幅、加载方式等要素对液体射流破碎的效果至关重要。综台上- - + 节内容，本 文提出了超声激振式微球制剂机研制方案，其整体结构如图2 - 6 所示。在图2 - 6 中超声变幅杆浸在密闭喷头腔的载体溶液中，变幅杆振动表面处于宝石喷孔的 i e 上方，使超声换能器压电晶体产生的振动激励，经过变幅杆放大后直接作用于 圈2 - 6 超声激振式微球制剂机系统结构图 第二章超声激振式微球制剂机系统 液体射流。为了确保了超声换能器长时间稳定地工作在振动最大的状态，设计具 有频率自动跟踪、功率可调的超声电源；压力控制系统通过控制储液罐中压力， 达到控制载体射流喷射速度的目的；超声激振式微球制剂机测控系统完成了对超 声电源和储液罐内压力的集成控制。 2 4 本章小结 ( 1 ) 介绍了海藻酸微球制备的常用方法，其中毛细管破碎法得到的微球粒径范 围比较宽且粒径偏差较小，且装置整体结构比较简单，生产成本相对较低， 适合实验室使用或小批量生产； ( 2 ) 本文中药液射流的破碎属于低速液体射流的r a y l e i g h 模式，对其引入一个 频率、幅值、模式等特性可控的人为激励，可使药液射流发生受激破碎， 其破碎最优化波长k = 9 0 1 6 r j ： ( 3 ) 现有电磁激振式微球制备装置有效激振频率较低、效率不高，因此提出了 超声激振式微球制剂机的研制方案，用超声振动直接作用在药液上，使液 体射流产生受激破碎。 第三章超声激振系统 第三章超声激振系统 本论文利用超声波作为激励源，超声激振系统主要由超声电源( 又称超声波 发生器) 和超声激振器( 包括超声换能器和超声变幅杆) 组成。超声电源产生超 声频的电压驱动信号，经超声换能器电声转换产生超声波，再经超声变幅杆放大 振幅后加载在液体射流上。在受激液体射流破碎过程中，激励源的特性即其频率、 振幅、加载方式等要素，对液体射流破碎起着至关重要的作用。因此，高性能、 高效率的激振系统尤为重要，本章详细介绍了超声激振系统。 3 1 功率超声的应用【1 9 1 【2 0 1 声波属于机械波，是机械振动在弹性媒质中的传播。超声是指频率高于可听 声频率范围的声波，有聚焦、定向及反射、透射等波动特性。现代声学中规定入 耳可听到的声波频率上限为2 0 k h z ，一般而言，人们通常所说的超声是指频率高 于2 0 k h z 的声波。 超声技术是通过超声波产生、传播及接收的物理过程完成的。超声应用按其 振动辐射大小大致分为功率超声和检测超声两大类。通常，从超声波的功率来衡 量，前者比后者要高出许多，两者有本质的差别。另外，与检测超声不同，功率 超声是利用超声能量来对物质进行处理、加工，即通过超声振动形式传递能量， 从而改变物质的一些物理、化学和生物特性与过程。功率超声常用的频率范围： 几千赫到几十千赫，功率由几瓦到几万瓦。常见的功率超声现象有：在液体中发 射足够大的超声波能量，就会产生“空化现象”，能用于清洗，乳化，让固体粒 子在液体中扩散，使高分子分解与重聚，促进化学反应等；在气体中发射大功率 超声波，可加速烟雾粒子的凝聚，使食品干燥等；在人体或生物体中控制发射大 功率超声波，还可治疗各种疾病及促进农作物生长发育等等。在固体中发射大功 率超声波，可振动破碎，金属材料切削和塑性加工，更可焊接金属和塑料及促进 粘合剂固化等；本论文中利用超声的振动能量使药液载体射流破碎成均匀液滴， 属于功率超声应用范畴。 3 2 超声激振器 超声激振器，也称为超声换能振动系统，它的作用是将超声频的交流电能转 1 3 第三章超声激振系统 换成机械振动的能量，其主要由超声换能器和变幅杆组成。 3 2 1 压电陶瓷换能器七7 1 超声换能器是实现声能与电能相互转换的器件。它可以把声能转换为电能， 也可以把电能转换为声能。按照转换的物理效应的不同，可将换能器分为电磁式、 磁致伸缩式、电容式和压电式等。目前，在功率超声应用领域中，应用最广泛的 换能器是压电陶瓷换能器，其原因在于压电陶瓷，特别是各种类型的锆钛酸铅材 料，具有优异的性能，能够适用于各种不同需要，因此应用范围愈来愈广泛而居 于优势地位。 压电陶瓷换能器电声转换的机理基于压电效应和逆压电效应。对于一些不具 有对称中心的晶体，沿其某一方向施加机械作用力时，晶体就会由于发生形变而 导致正负电荷重心不重合，也就是电矩发生了变化，晶体表面产生正负电荷，即 显现出电位，其电荷密度与外力成正比。这种由于机械力的作用而激起晶体表面 电荷的效应，称之为压电效应。反之，将一压电晶体置于外电场中，在电场的作 用下，引起晶体内部正负电荷重心的位移，这一极化位移又导致晶体发生形变， 这就叫做逆压电效应。 压电陶瓷材料是按照一定比例的化学组份，经混料、磨细，然后经高温烧结， 镀银，最后加以高压强电场极化，排顺电畴方向，制成具有压电性能的压电元件。 压电元件种类很多，常见的形状有：圆片、圆环、棒状、管状等。在功率超声中 圆片或圆环使用最多。压电元件的振动方式( 或称振模) ，不仅与元件的形状、 形状对晶轴的相对位置有关，而且还与电场的取向密切相关。振动模式可以由压 电方程、运动方程等基本式来预估。常用的振动模式有：长度方向振动、剪切振 动、厚度振动、径向振动以及纵向振动模式。不同形状压电元件以及它们的不同 振动模式，可用来在液体或固体中激发或接收不同频率、不同类型、不同空间分 布的超声波，有时也用来做不同频率的谐振器件。在功率超声中可根据不同用途， 选定压电元件的振动模式，组合到超声振动系统中，发挥有源、换能的核心作用。 在功率超声应用领域内，压电换能器的换能元件基本上采用轴向极化的压电 陶瓷圆片或圆环。但是对于这样的压电陶瓷元件来说，要得到共振频率在5 0 k h z 以下的振子，沿其极化方向的厚度应为4 c m 以上。这样厚的振子，内部阻抗太 高，而且烧成和极化工艺都较困难。为了克服这一困难，在大功率超声和水声领 域，常采用一种在片状压电体的两端面夹以金属块而组成的夹心式压电换能器， 或称为复合式压电换能器。这种换能器结构是法国物理学家l a n g e v i n 首先提出 来的，所以又称为l a n g e v i n 换能器。由于压电体的抗张强度差，所以常常通过 1 4 第三章超声激振系统 金属块给压电体施加预应力，使压电体在强烈的振动时也始终处在压缩的状态， 避免压电体破裂。 夹心式压电换能器结构示意图，如图3 1 所示。首尾两块是金属盖板；中间 是压电陶瓷元件堆，一般是纵向极化的带孔圆片或圆管，也可以是径向极化的圆 管；一根高强度应力杆将这三部分紧紧压牢。 高强度预应力杆 绝缘层 压电陶瓷 图3 1 夹心式压电换能器结构示意图 纵向夹心式压电振子处于发射状态时，有许多主要的性能参数，例如：谐振 频率、谐振阻抗、半功率点带宽或机械品质因数、振子前后振速之比、振子各点 的振速分布和应力分布、有效机电藕合系数，以及电声效率等等。 在本论文中，选取压电换能器时比较关心的参数为换能器的谐振频率、谐振 阻抗及其发出的声功率，综合考虑对液体射流破碎的频率和功率要求，选取了纵 向振动模式的夹心式压电换能器，其谐振频率为4 2 k h z ，谐振阻抗为9 1q ，静 态电容为4 3 3 6 p f ，半功率点带宽为4 4 5 k h z ，额定声功率为5 0 w 。 3 2 2 超声变幅杆汹h 3 3 1 超声变幅杆，又称超声变速杆、超声聚能器。在超声技术特别是在高声强超 声设备的振动系统中是很重要的。它的主要作用是把机械振动的质点位移或速度 放大，或者将超声能量集中在较小的面积上，即聚能作用。超声换能器辐射面的 振动幅度通常很小，在几十千赫频率范围内只有几微米。而在高声强超声应用中， 如超声加工、超声焊接、超声乳化、超声成形、超声雾化和某些超声外科设备及 超声疲劳实验等应用中，辐射面的振动幅度一般需要到几十到几百微米。因此， 必须在