高龄不孕患者的助孕策略PPT课件.ppt

高龄不孕患者的助孕策略,1,前言,随着妇女婚育年龄不断推迟，生活理念的不断改变，“单独二孩”政策的放开，要求生育的高龄妇女数量不断增加探索高龄妇女再生育面临的问题及解决方法也成为生殖医学研究的热点,2,内容,高龄患者的界定高龄不孕患者的特点高龄不孕患者的孕前评估高龄不孕患者的助孕方案及实例高龄不孕患者的孕期处理,3,高龄患者的定义,目前对于“高龄”的定义说法不一女方而言，一般大于35岁即为高龄，此时生育力显著下降；对于卵巢储备不良的患者，不管任何年龄，只要性激素检查显示FSH上升、抗苗勒氏管激素（AMH）和抑制素B(INHB)下降，B超示窦卵泡数（AFC）减少，都可以称为“高龄”。对于男方，通常认为大于40岁即为“高龄”。,4,高龄不孕患者的特点,不孕风险研究数据显示，不同年龄段女性不孕的发生率不同20-24岁为6%，25-29岁为9%，30-34岁为15%。而大于35岁以后，不孕率大大增加，35-39岁为30%，40-44岁为64%。胚胎风险卵子老化，母源性减数分裂不分离增加，35岁为10%，40岁为30%，43岁为40%，45岁以上几乎为100%，由此导致子代发生染色体及基因异常的可能性增加，从而引起反复流产。孕期风险分娩风险子代健康风险子代社会风险,5,高龄女性生殖的自然状况,高FSH，低AMH卵泡少卵子质量差胚胎质量差IVF成功率低流产率高,6,染色体异常-年龄和怀孕率之间的相关性,27岁是指一个妇女怀孕到改变开始下降的年龄。在20岁时，流产的危险性大约为9%；35岁时流产率会翻番，然后40岁出头的时候，再次翻一番。在42岁时，90%的女性的卵子是不正常的；她约有78%的机会怀孕。15%的情况与X染色体缺失有关，25%的病例与男性的Y染色体缺失有关。,Time,April15,2002,7,高龄女性卵子的特性和状态,卵子质量与年龄的关系，随着年龄的提高，其卵子的非整倍性显著提高,8,高龄女性卵子的特性和状态,卵子的老化线粒体功能障碍细胞骨架解体细胞质因素DNA损伤细胞凋亡易碎的细胞膜,种子-卵子,9,MaternalAgeIncreasesRiskforTrisomy2121-三体的风险随母亲年龄增加,withage,Risk,LowRisk,HighRisk,10,高龄女性卵子的特性和状态,高龄女性生殖的自然状况年龄与怀孕率的关系卵子质量与年龄的关系卵子质量与临床治疗促超排的关系卵子质量与女性生殖健康保健的关系卵子质量与饮食，工作环境的关系卵子质量与手机，电脑辐射的关系卵子质量与其它因素,种子-卵子,11,高龄卵巢低反应的首要危险因素,博洛尼亚标准：根据2011年ESHRE对卵巢低反应的诊断标准，以下三条满足两条：1、高龄（40岁）或具有卵巢低反应的其他危险因素；2、之前有卵巢低反应病史（常规刺激方案获卵数3个）；3、卵巢储备功能检测结果异常，如：AFC5-7个，或者AMH0.5-1.1ng/ml,12,年龄因素的影响,在18-31岁期间，卵泡数及卵子质量最佳，31-37岁期间卵泡数下降，37-45岁期间卵泡数急剧下降，到51岁时几乎为“0”，这就是著名的Faddy曲线,高龄带来卵子数量和质量的同时下降,13,高龄妇女卵子的姐妹染色单体的内聚力异常会导致染色体异常分离，而内聚力异常可能与高龄患者卵子的线粒体异常有关。高龄影响端粒酶的活性、端粒的长度进而影响卵巢功能。,14,生殖内分泌变化,其他：AFC,15,高龄,16,高龄不孕患者的孕前评估,卵巢功能储备：AMH、AFC身体状况能否耐受妊娠心电图胸片甲状腺功能乳腺疾病生殖道情况：疤痕子宫,17,年龄与AMH/AFC/获卵数,中山三院生殖中心数据,18,19,20,21,22,23,高龄不孕患者的助孕共识,由于女性从30岁开始，其妊娠率显著降低，建议35岁以上的女性试孕6个月后即应当去生殖中心机构治疗，进行卵巢功能的评估等助孕前检查。30岁原因不明不孕患者或者大于5年不孕患者应积极采取助孕治疗。40岁患者应避免耗时繁琐的检查，尽快进行助孕治疗。45岁者应评估生育的风险，严格实施辅助生殖技术。,2016-3全国会议专家共识-广州,24,方案选择,中山三院生殖中心数据,25,40岁,中山三院生殖中心数据,28,如何评价成功的IVF周期1,尽管第一个IVFbaby通过自然周期获得；通过COH获得较多的卵子，从而获得较多胚胎可以选择“最好”的胚胎移植；同时冷冻剩余胚胎成了标准的IVF程序，特别是玻璃化冷冻技术使冻融周期成功率和新鲜周期相当；因此，多年以来人们认为在IVF中必须增加获卵数；但是，卵子数目和活产率之间是非线性关系的；,29,如何评价成功的IVF周期2,当获卵数达到一定数量时，活产率就表现为平台期或者下降增加获卵数又明显与OHSS风险增加有关；同时对内膜接受性产生潜在的不良影响；因此，“最好”的COH方案应该是获得“最理想”卵子数，同时风险和治疗负担减到最低；,30,活产率（LBR）与获卵数相关,张波，国际生殖健康/计划生育杂志2013;32(5):365-368.SunkaraSK,etal.HumReprod2011;26_176874,COS方案能否获得适量和优质的卵母细胞及胚胎是IVF-ET成功与否的关键因素,增加获卵数能增加LBR，但获卵过多会降低LBR,活产率（%）,获卵数,400135个IVF周期,对英国1991-2008年间的400135个IVF周期进行分析：获卵数15时，LBR随着获卵数的增加而升高；获卵数为1520时，LBR趋于平稳；获卵数20时，LBR呈降低趋势,以2006-2007年的数据建模，以2008年的数据对模型进行验证：以获卵数和年龄的非线性关系作为指示变量对活产率进行预测，其预测值与实际观察到的活产率相符,获卵数,活产率（%）,预测活产率,实际活产率,获取适量的卵母细胞是COS方案的目标,31,对中国2455个IVF第一周期进行分析：获得LB的最佳获卵数是615个,JiJ,LiuY,TongXH,LuoL,etal.HumReprod2013;28(10):27282734,获取适量的卵母细胞是COS方案的目标,32,VerwoerdGR,etal.ReprodBiomedOnline.2008,Sep;17(3):312-7.,获卵过多不仅会降低LBR，而且会增加OHSS风险,对2003-2006年间2253个连续IVF/ICSI（胞浆内精子注射）周期中183例卵母细胞数20的患者进行分析：,获取适量的卵母细胞是COS方案的目标,33,从以上数据得出结论：不管女性年龄，获得615个卵子，可以得到最好的妊娠率；预测卵巢反应，制定合适COH方案，确定Gn剂量，对取得最好的IVF效率和安全性是必要的,34,有最佳的控制超排卵方案吗？,35,最佳的超排卵方案the“best”protocolforCOH,理想Optimal最小的卵巢刺激负担保持最高的健康的、单胎、足月活产率现实Reality没有一个方案能满足所有要求的，因此COH应该个体化；世界范围不同的超排方案和Gn剂量受国家、地域、基金流和现有的指南、立法的限制,36,高龄生育应对策略-辅助生育,德国的研究者总结ART的资料后指出建议年龄40岁的妇女通过辅助生殖技术治疗提高妊娠机会。而对于年龄43岁的妇女通过常规IVF受孕的机会也已经很低，建议进行妊娠咨询。,37,促排卵方案选择及优化植入前遗传学诊断技术卵子赠送、卵浆置换技术加强高龄经产妇的围生期保健，预防并积极处理各种并发症,高龄生育应对策略-辅助生育,38,促排卵方案选择及优化,超促排卵在辅助生殖技术中的作用超促排卵药物和方案的正确应用关系到所获卵母细胞的数量和质量，是决定妊娠成功率的关键一环，在高龄妇女中，尤为重要。,39,方案的个体化IndividualizedCOHprotocol(iCOH),没有一个统一的方案；Thereisnoprotocolthatwillfitall.超排卵应当个体化COHshouldbeindividualized.用激素水平、卵巢功能和遗传标记制定最佳方案Usinghormonal,functionalandgeneticmarkerstomaketheoptimumCOHprotocol.,40,个体化方案的目的thegoalsofiCOHprotocol,减少因为反应不良或者过度反应而取消周期Reducecancellationduotopoororexcessiveresponse使刺激负担减到最低Minimizedstimulationburden增加活产率Increaselivebirthrates减少多胎妊娠率Decreasemultiplepregnancyrates,41,常用促排卵方案,42,高龄患者常用超促排卵方案,43,44,郭悦等，生殖医学杂志2014;23(2):155-159,AMH：抗苗勒管激素AFC：窦卵泡计数FSH：卵泡刺激素bINHB：基础抑制素BbE2：基础雌二醇,卵巢反应性预测指标,45,689例进行IVF的女性接受GnRH-a或GnRH拮抗剂方案，对影响总卵母细胞数和MII期卵母细胞数的因素进行回归分析，评估AMH、AFC等对卵巢反应性的预测价值：,仅AMH和AFC是总卵母细胞和MII期卵母细胞数的独立预测指标,VuralB,etal.ArchGynecolObstet.2014Jun;289(6):1355-61,总卵母细胞数,MII期卵母细胞数,回归分析模型（R2:181；P：0.000）,回归分析模型（R2:78.2；P：0.000）,AMH和AFC是最佳的卵巢反应预测指标,46,NardoLG,etal.GynecolEndocrinol.2007;23(8):486-93.,136例排卵正常的接受体外受精的女性，于自然月经周期的第3天测取AMH和AFC值：,AMH与AFC正向相关：r=0.54，P0.0001,AFC（25mm）,AMH（ng/ml）,AMH与AFC呈正相关,47,AHM和AMF均可协助实施个体治疗,48,正常反应卵巢高反应卵巢低反应卵巢慢反应,预测卵巢反应性有益于个体化COS,49,预测卵巢正常反应人群的指标,年龄35岁；卵巢储备功能正常；1.01.4g/LAMH1214mm的卵泡数20个超促排卵过程中发生E25000ng/L,54,卵巢高反应人群的预测,年龄：年轻女性高反应者多，一般20为高反应人群；激素水平（基础FSH、基础AMH、抑制素B(inhibinB）：AMH4.5IU预测高反应的假阳性和假阴性率均较低；月经周期：月经周期长的稀发者发生高反应的几率大；对促排卵药物的反应：在既往的促排卵周期中有多卵泡(直径1214mm卵泡15个)发育，或采卵数目18个，或既往有OHSS发生。,55,卵巢高反应人群常用治疗方案,GnRH-A方案：通常Gn100200IU/d启动，超声监测卵泡生长速度以调节Gn用量，主张逐渐增量方案，一次增量37.575.0IU；可用GnRH-a/降低剂量hcG(30005000IU)，即GnRH-a+hCG降量双扳机可防止卵巢过度刺激；不成熟卵体外成熟(IVM)方案：减少应用Gn的天数卵泡生长至14mm采卵、体外培养成熟后行ICSI；微刺激方案：CC+小剂量GnLE+小剂量Gn,56,卵巢低反应诊断标准Bolognacriteria（2011）,至少满足以下表现的2条年龄大（40岁）或有其他POR的危险因素；既往POR史（长规促排卵获卵数3个）；卵巢功能检查异常）AFC（57）或AMH（0.51.1ng/ml）如果年龄40岁或卵巢储备功能检查正常，2周期最大剂量促排卵均为POR亦可诊断为低反应。若年龄40岁患者，有一项卵巢贮备功能检查异常也可诊断为POR。,FerrarettiAP,LaMarcaA,FauserBCetal.ESHREworkinggrouponPoorOvarianResponseDefinition.ESHREconsensusonthedefinitionofpoorresponsetoovarianstimulationforinvitrofertilization:theBolognacriteria.HumReprod2011;26(7):16161624,57,卵巢低反应人群（POR）的识别,高龄；前次超促排卵周期POR者；具有影响卵巢储备和卵巢刺激反应性的获得性或遗传性疾病者，如卵巢手术、盆腔感染、化疗及盆腔放疗、遗传免疫性疾病和环境因素等高BMI者,58,POR常用治疗方案,GnRH-a长方案：对POR患者降低GnRH-a剂量、使用Gn前停用GnRH-a的方案(GnRH-a“stop”能够降低取消率，提高获卵数和胚胎数，从而使妊娠率有升高的趋势；GnRH-a短方案：此方案更有效地提高了早卵泡期的募集作用，减少了垂体的过度抑制，但是大量资料显示其临床结局不优于长方案和拮抗剂方案；GnRH-A方案：此疗案可减少Gn用量和缩短Gn用药时间，但IVF结局无统计学意义上的改善；微刺激方案、改良自然周期和黄体期促排卵方案：对于一般低反应可先尝试常规COS方案，失败后再逐步尝试微刺激和自然周期方案；而对于极低反应者，可直接进行微刺激或自然周期。,59,促排卵方案2,60,促排卵方案3,61,卵巢慢反应人群的诊断标准suboptimalovarianresponse，SOR,在固定剂量FSH治疗初期，卵泡募集和激素水平正常，在周期第710日继续给予相同剂量的FSH，血清E2水平及卵泡无明显增长。具体表现为：卵泡刺激的第68日没有直径10mm的卵泡；卵泡刺激第6日E2658.8732.0pmolL；卵泡发育缓慢，由直径增长12mmd减缓至3d内增长2mm。,62,卵巢慢反应人群的主要原因,降调节后垂体抑制过深；患者又缺乏内源性LH；卵巢储备不足；GnRH-a剂量过大等。,63,卵巢慢反应人群的处理,增加FSH剂量：当应用固定剂量FSH刺激到第8日而仍无优势卵泡或E2水下很低时，应加大FSH用量；但也有研究表明，单纯增加FSH并不能改善患者内源性LH极度缺乏的状态；添加外源性LH：早卵泡期LH作用于卵泡膜细胞，通过促进雄激素合成使颗粒细胞产生E2增加，其增加可增强颗粒细胞FSH的敏感性，从而改善卵巢反应性；添加剂量75IUd便可达到满意效果；进入周期前预处理：如果选择GnRH-a垂体降调节长方案，可考虑应用半量长效针剂甚至1413剂量，以防止对垂体抑制过深。当LH1.0IUL时，也可考虑适当后推Gn使用时间；还可考虑启动Gn时即应用含有LH成分的制剂；选用非降调节周期促排卵治疗：当患者存在SOR病史甚至不良促排卵结局时，可以考虑更改方案，,64,预处理及辅助治疗,口服避孕药用于月经不规律、卵巢功能性囊肿、卵巢高反应及GnRH-a长方案前的预处理。二甲双胍糖耐量异常和IR改善后再进行助孕治疗。脱氢表雄酮(DHEA)DHEA的应用可以改善卵巢储备、提高自然及ART妊娠率、降低流产率。建议补充DHEA至少在IVF之前6周.人重组生长激素主要用于以下患者：GH缺乏、卵巢反应不良、反复着床失败及高龄患者。,65,辅助用药：生长激素,GH在IVF卵巢低反应患者应用情况Meta分析结果显示：生长激素可提高卵巢低反应患者的妊娠率,66,GH对高龄女性生殖的作用,最新的研究提示：GH可以提高线粒体活性，从而改善卵子质量。,67,其它应对策略,卵浆置换：有学者尝试用年轻妇女卵子的胞浆替换高龄妇女的胞浆，以消除可能因胞浆带来的不利因素及生殖泡期卵子核移植（卵子重建），以提高高龄妇女的妊娠率。卵子赠送：反复IVF失败：多次的超排反应不良、取卵失败、卵子质量导致的受精失败和胚胎种植失败绝经期妇女,68,PGD被建议用于高龄妇女以提高妊娠率,69,PGD降低流产风险,70,病例分享1,谢*,43岁，初潮13岁，月经周期25-28天，月经持续时间4-5天，G0P0A0，2006年结婚，婚后同居，性生活正常，2013年1月18日因B超示“小型子宫肌瘤”于本院行宫腔镜检查术+诊刮术，术后诊断左侧宫底部稍隆起，术后病理示增殖期宫内膜，部分腺体呈分泌早期改变。多次精液常规示无精症，睾丸活检示有成熟精子，数量稍减少。双方染色体核型正常。2011年于加拿大行三次TESA，第一次获卵3个，移植2个，未妊娠；第二周期获卵4个，移植两个