药物设计.ppt

2019年12月10日星期二,1,药物设计,中国科学院上海药物研究所,2019年12月10日星期二,2,DrugDiscoveryandDevelopment,2-3years,3-4years,Newdrugdiscoveryisoneofthemostexcitingandstimulatingchallenges.,RandomScreen10,00020,000compounds,DrugCandidates,Pre-clinicalStudy,clinicalStudy(phaseI,II,III),Market,2-3years,2-3years,Howlong:10-12yearsHowmuch:US$250-350million,20%increaseperyearWhatresult:1of7newdrugscanrecovertheinvestmentandgetprofit,?,2019年12月10日星期二,3,人们的理想梦想能否设计药物？,理论化学,计算机和信息科学,分子生物学,药物设计,2019年12月10日星期二,4,锁钥原理,药物设计中最基本的原理是“锁钥原理”（EmilFischer，1894年），即药物在体内与特定的靶标作用，并引起靶标分子的结构和功能的变化,2019年12月10日星期二,5,药物设计方法,间接药物设计基于药物小分子结构2D-QSAR3D-QSAR药效基团模型方法,直接药物设计基于受体生物大分子结构从头设计方法数据库搜寻,2019年12月10日星期二,6,Hansch分析（1962）Hansch分析实际上是性质性质关系模型,定量构效关系,现代药物设计的尝试是由定量构效关系研究开始的,2019年12月10日星期二,7,三维定量构效关系,一般采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场和疏水场的空间分布作为化合物结构描述变量DistanceGeometry（GMCrippen,1979）CoMFA（RDCramerIII,1988）CoMSIA（GerhardKlebe1994）,2019年12月10日星期二,8,CoMFA方法,2019年12月10日星期二,9,SteticField,ElectrostaticField,HydrophobicityField,银杏内酯类似物,2019年12月10日星期二,10,New1,New2,ChenJZ,HuLH,JiangHL,GuJD,ZhuWL,ChenZL,ChenKX,JiRY.A3D-QSARstudyonginkgolidesandtheiranalogueswithcomparativemolecularfieldanalysis.BioorgMedChemLett1998Jun2;8(11):1291-6,2019年12月10日星期二,11,一个QSAR研究成功的例子是治疗早老性痴呆症(AD)药物E2020(donepezil,2)的开发14，商品名为Aricept。Cardozo等15,16通过对一系列二氢茚酮和苄基哌啶类化合物进行了构象分析、分子形状比较和QSAR研究，获得了一系列对乙酰胆碱酯酶(AChE)有较高活性的二氢茚酮苄基哌啶类化合物，经过进一步的药理和临床前研究，选定化合物E2020进入临床研究获得成功。最后E2020由日本Eisai公司开发，1996年通过美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，是目前用于治疗AD效果较好的药物之一,E2020,2019年12月10日星期二,12,药效基团模型方法,药效基团通常是那些可以与受体结合位点形成氢键、静电相互作用、范德华相互作用、或疏水相互作用的原子或官能团。,2019年12月10日星期二,13,MolecularModeling,ConformationalAnalysis,QSAR/3D-QSAR,3,D-Pharmacophore,QueryStructure,3,D-Databases,ACD-3D&CSD,3,D-StructuralSearch,UNITY,ISIS-3D,LeadCandidates,PharmacologicalScreen,StructuralModification,DrugCandidatesforPre-clinicTest,PharmacophoreMapping,2019年12月10日星期二,14,基于结构的药物设计(1982年),根据靶标生物大分子的结构，设计能与其结合的小分子化合物从头药物设计（denovodrugdesign）数据库搜寻（分子对接，Docking）,2019年12月10日星期二,15,从头药物设计,碎片连接法碎片生长法,2019年12月10日星期二,16,碎片连接法,O,N,H,4,+,O,N,H,4,+,2019年12月10日星期二,17,碎片生长法,1,2,3,4,N,H,4,+,5,N,H,4,+,6,2019年12月10日星期二,18,数据库搜寻（分子对接）,第一个基于结构的药物设计程序DOCK由加州大学旧金山分校的IDKuntz小组（1982）开发,2019年12月10日星期二,19,2019年12月10日星期二,20,药物设计成功的例子,4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究抗感冒药物（神经氨酸酶抑制剂）即将上市治疗青光眼疾病的药物（碳酸酐酶抑制剂）上市治疗糖尿病药物（醛糖还原酶抑制剂）上市,2019年12月10日星期二,21,HIV-1蛋白酶晶体结构,活性位点,HIV-1蛋白酶抑制剂设计,2019年12月10日星期二,22,第一个被批准的HIV-1蛋白酶药物：Saquinavir（沙奎那韦）,HIV-1PR,切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键,哺乳类动物多肽内切酶,设计底物模拟物,抑制剂所需的最短长度,抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于R构型,SaquinavirKi=0.12nM1995年被FDA批准上市,2019年12月10日星期二,23,Ritonavir（利托那韦）,HIV-1PR具有C2对称性,哺乳类动物的蛋白酶的结合位点的对称性较差,设计对称性抑制剂,以不对称的结合方式与HIV-1PR结合,对哺乳动物的蛋白酶有意料不到的抑制作用,抑制剂末端对口服生物利用度的影响,设计不对称抑制剂,Ritonavir1996年被FDA批准上市,2019年12月10日星期二,24,Indinavir（茚地那韦）,天冬氨酸蛋白酶抑制剂结构特征,能与具有催化活性的天冬氨酸中的羰基形成氢键的羟基,二肽模拟物结构,羟基乙烯等排物结构,Ki=0.52nM，并且对哺乳动物的蛋白酶不显示抑制作用。于1996年被FDA批准上市,2019年12月10日星期二,25,取代结构水的抑制剂,2019年12月10日星期二,26,结构水,Ile50和Ile50,抑制剂,氢键,氢键,整合到新的抑制剂中,药效基团搜寻,含苯环的化合物,难于放置取代基,七元环化合物准备进入临床,2019年12月10日星期二,27,2019年12月10日星期二,28,2019年12月10日星期二,29,基于HIV-1衣壳蛋白(CapsidProtein)与CyclophilinA作用机理寻找新的抗HIV病毒抑制剂,Capsid,CypA,PVHAGPIAP,Dav-HAGPI-Bn,2019年12月10日星期二,30,抗癌药物,胸苷酸合成酶,复合物晶体结构,分子对接,IC50为7mm,已知药物,2019年12月10日星期二,31,抗寄生虫药物-疟原虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂,10mM,IC50=150nM,新型PPAR(过氧化物增殖活化因子受体)-激动剂的发现,实例1抗II型糖尿病药物,PPARs,PPAR的功能,PPAR,脂代谢,生殖,癌症,PPAR,脂代谢,炎症,动脉粥样硬化,PPAR,脂肪酸分解代谢,炎症,高血压,II型糖尿病,动脉粥样硬化,NR1,NR2,LBD,DBD,/,配体,配体,AGGTCAnAGGTCA,DR1,DR1,5,3,核受体分子模型,NR:核受体NR1=NR2:同型二聚NR1NR2:异型二聚,Nature395,137-143(1998),核受体配体结合区的三种不同构象状态,H12通过构象变化发挥了关键性作用,构建虚拟筛选模型,大规模虚拟筛选,ACD-SCMDDRCNPD,数据库,分子对接,Biacore3000,测试结合活性,经虚拟筛选得到的候选分子再经实验筛选,罗格列酮0.3M,碎片拆分,76活性化合物+已知配体,100碎片,100碎片,50碎片,虚拟库设计100X100X50化合物,虚拟筛选和类药性分析,有机合成和生物测试,40候选化合物,Ki1000靶标,2030k药物?,先导化合物的宝藏,10%,为什么需要虚拟筛选?,T.N.Doman,etal.,J.Med.Chem.,2002,45:2213-21,虚拟筛选与高通量筛选对比,Doman等14以II型糖尿病的靶点蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制剂的发现为例，比较了高通量筛选和虚拟筛选方法，其结果列于图。从中可以看到，经过虚拟筛选后再进行