医学免疫学汇编9细胞应答.ppt

薛殷彤副教授北京大学医学部免疫系Tel/Faxmail:maybegood,1991,Dept.BasicMedicine,BMU,BM1999,MTC,KarolinskaInstitute,Ph.D2000,HSC,BU,AssociateProf.,PUBLICATIONS1.XueY.Castanos-VelezE.BiberfeldP.JondalM.Anti-CD3inducedthymocyteapoptosisinvivorequiretheantibodyFcdomain.ScandinavianJournalofImmunology.51(5):441-6,2000May.20253458Abstract|CompleteReference2.PazirandehA.XueY.RafterI.SjovallJ.JondalM.OkretS.Paracrineglucocorticoidactivityproducedbymousethymicepithelialcells.FASEBJournal.13(8):893-901,1999May.99242554Abstract|CompleteReference3.XueY.ChomezP.Castanos-VelezE.BiberfeldP.PerlmannT.JondalM.PositiveandnegativethymicselectioninTcellreceptor-transgenicmicecorrelatewithNur77mRNAexpressionpublishederratumappearsinEurJImmunol1997Oct;27(10):2748.EuropeanJournalofImmunology.27(8):2048-56,1997Aug.97439488Abstract|CompleteReference4A.Pazirandeh,Y.Xue,T.Prestegaard,M.JondalandS.Okret.EffectsofalteredglucocorticoidsensitivityintheTcelllineageonthymocyteandTcellhomeostasis.FASEBJournal.Inpress(10.1096FJE01-0891COM)5.ZhangJ.XueY.JondalM.SjovallJ.7alpha-Hydroxylationand3-dehydrogenationabolishtheabilityof25-hydroxycholesteroland27-hydroxycholesteroltoinduceapoptosisinthymocytes.EuropeanJournalofBiochemistry.247(1):129-35,1997Jul1.97390079Abstract|CompleteReference6.XueY.MurdjevaM.OkretS.McConkeyD.KiuossisD.JondalM.InhibitionofI-Ad-,butnotDb-restrictedpeptide-inducedthymicapoptosisbyglucocorticoidreceptorantagonistRU486inTcellreceptortransgenicmice.EuropeanJournalofImmunology.26(2):428-34,1996Feb.96206149Abstract|CompleteReference7.JondalM.XueY.McConkeyDJ.OkretS.ThymocyteapoptosisbyglucocorticoidsandcAMP.Review89refsCurrentTopicsinMicrobiology&Immunology.200:67-79,1995.95361542CompleteReference8.PazirandehA.XueY.OkretS.JondalM.GlucocorticoidresistanceinthymocytesfrommiceexpressingaTcellreceptortransgene.Biochemical&BiophysicalResearchCommunications.276(1):189-96,2000Sep16.20462938,卡洛林斯卡医学研究所(KAROLINSKAINSTITUTE)和诺贝尔奖(NOBELPRIZE),细胞免疫应答(CellularImmuneResponses),免疫应答(immuneresponse)免疫细胞因对抗原的特异识别而活化,增殖,分化,最终形成效应细胞,并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的过程.,启动阶段Mf清除(固有免疫)AgDC/Mf淋巴结(诱导特异性T&B)增殖activationandproliferationAg特异性T/B的克隆选择和扩增效应阶段调节复原Immunoregulation,免疫应答的基本过程,获得性免疫应答的启动DC(resting)DC活化淋巴结(DC:MHC-II/B7)Ag/TNF-aAgprocessing&presentationTNF-a2.RestingMf(MHC/B7)ActivatedMfDCactivatingLPS,IFN-gAgprocessing&presentation3.SolubleAg,皮下内皮（调理素）淋巴结(DC/Mf)血液中脾(Mf),DC启动获得性免疫应答,蛋白质抗原的处理与递呈内源性抗原递呈途径(I类抗原）外源性抗原递呈途径（II类抗原）*是细胞内或细胞外合成的抗原肽,内源性抗原递呈途径细胞内合成的蛋白质抗原在胞浆内被蛋白酶体裂解为小的肽段，通过TAP转运至内质网中。在此具有一定基序的肽段与MHC-Ia和b2m结合并通过高尔基体被递呈于细胞表面。CD8+的T细胞通过其TCR和CD8分子识别MHC-I/抗原肽复合分子。,MHC-I抗原抗原递呈途径（classIantigenpresentationpathway）,自身蛋白（功能/结构）降解成单个氨基酸TAP合成微生物蛋白内质网（+MHC-I）高尔基体（I类）细胞表面,细胞核,CD4T细胞,APC,B7,CD28,5,MHC-II类分子抗原呈递途径,MHC-II分子的合成,a,b链和不变链的运输,运输至膜表,4,3,2,溶酶体,吞噬体,CD4,TCR,抗原肽,1,外源性递呈途径细胞内质网中合成的MHC-IIa和b链与不变链首先组装。抗原递呈细胞（APC）获取外源性抗原之后形成吞噬体，随后与溶酶体融合为吞噬溶酶体，溶酶体酶在此将外来抗原裂解为肽段。随后吞噬溶酶体与含有MHC-II分子的内体融合，具有适当基序的肽段得以与MHC-II分子结合，并与之一起表达于细胞表面。CD4+的T细胞通过其TCR和CD4分子识别MHC-II/抗原肽复合分子。,MHC-II抗原递呈途径（classIIantigenpresentationpathway）,*CLIP,classII-associatedinvariantchainpeptide,外源性抗原,吞噬体,溶酶体,吞噬溶酶体,MHC-II+恒定链（内质网中）,MHC-II+CLIP（胞内小体）,MHC-II，-CLIP，+肽,细胞表面,融合,融合,（II类）,T细胞的活化（细胞对Ag的识别）T-APC的黏附TCRMHC/Peptide的识别共刺激因子，第二信号信号传导（转导）特异性细胞的活化，增殖和分化,T-APC的黏附*T细胞表面有多种黏附分子(adhesionmolecules)*黏附分子有整合素家族和Ig超家族的一些成员*维持T/APC短暂的相对稳定结合,T细胞与APC的附着,TCRMHC/Peptide的识别*MHC限制*TCR辅助受体的限制(CD4-MHC-II/b2,CD8-MHC-I/a3)，即其与MHC的结合是细胞活化的必要条件,共刺激分子，第二信号*APC的共刺激分子(co-stimulatorymolecules)与细胞表面的配体的结合为细胞的活化提供了第二信号*TCR-MHC/Peptide为第一信号*Thcell,B7.1/B7.2(CD80/CD86)-CD28Tccell,B7/IL-2-CD28/IL-2R,信号传导（转导）(Signaltransduction)*TCR与MHC/P结合导致CD45分子构象变化并靠拢CD4/CD8.*CD45的胞浆区具有磷酸酯酶活性，使CD4/CD8胞区结合的酪氨酸激酶(PTK)lck,去磷酸化而激活*激活的lck使CD3胞内区的ITAM(免疫受体酪氨酸活化基序)磷酸化，使之与fyn和ZAP-70等蛋白激酶结合*fyn和ZAP-70通过激活磷酸脂酶C(PLC)造成胞浆内钙离子浓度骤升和DNA转录因子的活化*CD28胞内区结合的酯醇三磷酸激酶(PI-3k)浆内激酶级联反应激活相应的DNA转录因子*激活的DNA转录因子进入胞核，启动细胞增殖早期基因和IL-2基因/IL-2Ra基因的表达,CD28,PI-3k,激酶链的信号整合,转录因子被活化,胞核早期基因IL-2基因/IL-2Ra基因,细胞免疫应答的效应*黏附分子使效应细胞与靶细胞接触*识别MHC/Peptide*释放细胞因子或杀伤靶细胞,辅助性细胞(HelperTcells)激活细胞产生抗体激活Mf，增强其杀伤和抗原递呈能力辅助杀伤细胞的活化,杀伤性细胞（CytotoxicTcells,Tc)(CytotoxicTlymphocytes,CTL)杀伤机制穿孔素(perforin)穿孔,丝氨酸蛋白酶，酶解蛋白，细胞死亡CTL释放TNF-a和IFN-g,与