免疫及儿童原发性免疫缺陷病ppt课件

儿童免疫特点及原发性免疫缺陷病,1,内容,免疫系统组成及功能婴幼儿免疫系统特点原发性免疫缺陷病分类表现几种常见的原发性免疫缺陷病,2,免疫系统的作用,机体对“自己”和“异己（非己）”识别、应答过程中所产生的生物学效应的总和，排除“非己”，正常情况下是维持内环境稳定的一种生理性防御功能,3,人体的免疫概念图,第一道防线,组成：皮肤和粘膜,功能：阻挡、杀菌和清扫,第二道防线,组成：吞噬细胞、补体、杀菌物质,功能：吞噬和杀菌，递呈抗原,第三道防线,组成：淋巴细胞和免疫分子（细胞及体液免疫）,功能：,抗原淋巴细胞抗体,非特异性免疫,特异性免疫,人体的免疫,（固有免疫）,（适应性免疫）,（免疫反应）,4,免疫细胞的组成,固有免疫细胞：中性粒细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞、嗜酸粒细胞适应性免疫细胞：T淋巴细胞、B淋巴细胞,T细胞（CD3）,TH(CD4),Ts(CD8),TH1(IFN)细胞免疫（CD8NK分化）,TH2(IL-4)体液免疫（B细胞分化）,B细胞（CD19/CD20）,NK细胞（CD16/CD56）,淋巴细胞,TH17(IL-17)Treg(CD25Foxp3+),5,免疫活化通路,6,儿童固有免疫特点,1.新生儿皮肤薄嫩，屏障作用(Barrierfunction)差。2.新生儿及婴儿肠壁通透性(wallofintestinespermeability)高，胃酸(Gastricacid)少，杀菌力(Sterilizeforce)弱。3.婴幼儿吞噬细胞吞噬功能不成熟，调理素低4.血清补体(Serumcomplement)含量较低。,7,儿童特异性免疫特点-细胞免疫,1.T细胞已发育，无记忆T细胞2.CD4/CD8比值高，TH2占优势3.细胞因子表达量低于成人胎儿T细胞数量少，Th1抑制，因而对宫内病毒感染（Intrauterinevirus）如CMV不能产生足够的免疫力，可造成胎儿长期带病毒现象。,8,儿童特异性免疫特点-体液免疫,IgG：血液中含量最高，惟一能够通过胎盘进入胎儿的Ig，刺激机体产生的抗体是IgG。6-7岁达成人水平。IgM：分子量最大的Ig，最早出现的Ig。1岁达成人75%。IgA：参与黏膜局部免疫，婴儿可从母体初乳中获取。12岁达成人水平。IgE：为亲细胞抗体，可引发I型超敏反应。IgD：含量低，7岁达成人水平。,9,小儿特异性免疫体液免疫特点,10,原发性免疫缺陷病概述,基因缺陷导致免疫系统功能损害的疾病150种PID遗传因素:基因突变或缺失（140种）发病率1:5000（中国约3000人/年）感染、过敏、自身免疫病、肿瘤,11,分类,2009年6月免疫学会国际联合会的原发性免疫缺陷专家委员会将该类疾病分为8类T细胞和B细胞联合免疫缺陷抗体为主的缺陷其他已明确的免疫缺陷综合征免疫失调性疾病吞噬细胞数量、功能，或数量加功能的先天性缺陷天然免疫缺陷自身炎症性疾病补体缺陷NotarangeloLD,etal.Primaryimmunodeficiencies:2009update.JAllergyClinImmunol2009,124:1161-78.,12,50%,18%,2%,抗体,补体,吞噬细胞、中性粒细胞,细胞免疫10%,联合免疫缺陷20%,13,症状,反复感染感染起病发生的年龄40于1岁以内，15岁占40，616岁占15，仅5发病于成人T细胞缺陷和联合免疫缺陷病发病于出生后不久以抗体缺陷为主者，因存在母体抗体，在生后612个月才发生感染成人期发病者多为普通变异型免疫缺陷病,14,感染的部位以呼吸道最常见；其次为胃肠道，如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。细胞免疫缺陷易发生病毒、胞内菌、真菌和原虫感染吞噬细胞、体液免疫、补体成分缺陷易于发生化脓性细菌感染常呈机会感染，弱毒菌株多：表皮葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌、隐球菌，或巨细胞病毒、EB病毒等感染的过程：反复、持续、严重易于患肿瘤和自身免疫性疾病多数有明确家族史,15,体检无异常不能排除免疫缺陷寻找:一般外表、体重和总的健康状况毛发与皮肤（湿疹瘢痕紫癜扩张）畸形（面部、心血管）牙龈炎、龋齿和窦炎扁桃体、胸腺、淋巴结、脾缺如或肿大关节炎、共济失调和神经缺陷,体征,16,疾病特异的皮肤表现,湿疹和瘀斑湿疹血小板减少伴免疫缺陷WAS毛细血管扩张共济失调毛细血管扩张综合征眼皮肤白化病Chediak-Higashi皮肌炎样皮疹X连锁无丙种球蛋白血症慢性皮炎高IgE综合征（非高IgE血症）全身性软疣和念珠菌病T细胞缺陷,17,实验室检查,初筛、进一步检查、特殊/研究性试验1.数量：血常规、免疫球蛋白、淋巴细胞分类及绝对计数、补体2.功能及进一步分类：吞噬活性、抗体亚类及功能、淋巴细胞增殖功能、补体通路3.确诊性研究：基因检测4.研究性试验：细胞因子及免疫分子,18,数量-中性粒细胞1500/ul减少，6g/l正常，4-6g可疑，20g/L基本正常血清IgG亚类定量及分泌型IgA,抗体的定性评价同种血细胞凝集素对ABO血型决定素的抗体破伤风、白喉的糖蛋白和肺炎球菌多糖的抗体假如滴度低，予强化，4周后重复滴度测定2岁以下的儿童无法测多糖抗原的抗体,体液免疫检测,20,儿童血清免疫球蛋白含量,21,淋巴细胞数量及功能,异常：婴儿淋巴细胞3,000/ul,儿童与成人5mm严重疾病，或糖皮质激素能引起反应降低有丝分裂原试验刀豆素A和植物血球凝集素的体外增殖反应,22,补体数量：C3、C4、CH50进一步：调理素、其他补体成分测定、活化补体片段、补体功能前段补体（C1C2C4）缺乏易患免疫复合物病；后段补体（C5-9）缺乏奈瑟菌感染,补体数量及功能,23,治疗,抗生素免疫刺激：CGD可用IFN免疫球蛋白替代（400mg/kg/月）酶替代，腺苷脱氨酶缺陷病人可应用牛腺苷脱氨酶-多聚乙二烯糖结合物肌肉注射治疗，或输红细胞免疫重建,24,静脉用免疫球蛋白,可用于常见变异型免疫缺陷病、IgG亚类缺陷、无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷和高IgM综合征等每月1次，每次200600mg/kg，持续终身治疗剂量应个体化，以能控制感染为尺度特异性高效价免疫球蛋白如乙型肝炎免疫球蛋白、水痘-带状疱疹免疫球蛋白和B组链球菌免疫球蛋白等用于防治相应特定的病原体感染禁用于sIgA缺陷病,25,免疫重建,胸腺组织移植干细胞移植：1.骨髓移植同种异体同型合子骨髓移植供体的骨髓取自同胞兄弟同种异体半合子骨髓移植常为家庭成员父母或兄弟无关供体配型骨髓2.脐血、外周血干细胞3.胎肝移植基因疗法,26,治疗问题,及时识别感染和积极治疗进行培养，根据经验治疗可能的病原菌对显著T细胞缺陷的病人，预防性用抗生素（SMZ）T细胞缺陷的病人不能用活疫苗不宜输新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应只能输X线照射过的、白细胞减少的和无病毒的血制品,27,选择性IgA缺乏症患儿应禁忌输血、血制品及使用免疫球蛋白因血制品中的IgA可诱导患儿产生抗IgA抗体（属IgG2类）生前母子-胎盘输血或生后喝牛奶也可产生抗IgA抗体再次输注含IgA的血制品可发生过敏性休克如因病情需要而用免疫球蛋白，可用去除IgA的免疫球蛋白,28,以抗体缺陷为主的免疫缺陷病,Brutons(X-连锁)无丙种球蛋白血症(XLA)常染色体隐性高IgM综合征B细胞受体缺陷常见变异型免疫缺陷选择性IgA缺陷IgG亚类缺陷,29,X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA),IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如外周血B细胞极少或缺如淋巴器官生发中心缺如T细胞数量和功能正常Xq12.322上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突变男孩，6月后反复化脓性感染与婴儿暂时性低丙球血症及CVID鉴别,30,普通变异型免疫缺陷病,起病较晚，可以出现在成人低丙种球蛋白血症T和B细胞亚群无明显异常常伴有淋巴结肿大和脾肿大慢性/反复呼吸道感染和腹泻易患自身免疫病和淋巴系恶性肿瘤2/3的病人与HLAIII区域连锁,31,选择性IgG亚类和选择性IgA缺陷,慢性/反复上呼吸道感染，尤其是鼻窦炎呼吸道和胃肠道过敏自身免疫病有可能自行缓解,32,严重联合免疫缺陷综合征(SCID),X-连锁SCID(c缺陷)Jak3激酶缺陷腺苷酸脱氨酶缺陷嘌呤核苷磷酸化酶缺陷Bare淋巴细胞综合征RAG1andRAG2缺陷,33,X-连锁严重联合免疫缺陷病（XLA),严重联合免疫缺陷病的最常见类型(40%)T细胞和自然杀伤细胞非常低，B细胞数目低或正常，免疫球蛋白低IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受体链（c）基因突变所致生后不久即发生严重细菌或病毒感染，腹泻、鹅口疮、慢性皮疹、发育落后多数病例于婴儿期死亡治疗：骨髓移植,34,严重联合免疫缺陷病,水痘,35,其他已明确的免疫缺陷综合征-胸腺发育不全（DiGeorge综合征）,DiGeorgesyndrome(1964)80-90%存在22q11微基因缺失包括一组疾病，称之为CATCH22syndrome是T细胞免疫缺陷,36,其他已明确的免疫缺陷综合征-胸腺发育不全（DiGeorge综合征）,胸腺异常：胸部X线检查胸腺不发育或发育少甲状旁腺异常：新生儿期发生不易纠正的低钙抽搐心血管异常：可有大血管（如右主动脉弓）异常、先天性心脏病（房、室间隔缺损、法四）面部发育异常：腭裂、食管闭锁、悬雍垂裂、人中短、眼距宽、下颌骨发育不良、耳位低、智力低下免疫异常：外周血淋巴细胞计数减少（1000个/ml）CD3+T细胞减少明星血清Ig正常或减少，而IgE上升,37,胸腺发育不全（DiGeorge综合征）,人中短眼距宽下颌骨发育不良耳位低,38,Wiskott1937和Aldrich1954发现WASP基因突变所致血细胞WASP表达低定位Xp11.22发病率1/100000北欧,1/200000日本以免疫缺陷、湿疹、血小板减少为临床表现联合免疫缺陷,其他已明确免疫缺陷综合征湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征（WAS）,39,出血以消化道出血为多见，为首发血小板减少伴体积小激素和IVIG治疗效果差，易于复发免疫学变化：IgM低IgG轻度低或正常IgA、IgE可能升高B细胞多，T细胞少,40,湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征WiskottAldrichSyndrome,41,共济失调毛细血管扩张综合征（AT),AR发病率1/40000-100000基因突变，定位11q22.23共济失调、眼部和皮肤毛细血管扩张，反复感染，内分泌异常（无第二性征、生长停滞，糖尿病）、恶性肿瘤联合免疫缺陷,42,共济失调毛细血管扩张综合征,血清甲胎蛋白增高早期免疫缺陷不明显，后期约70病例免疫功能异常血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗体反应下降T淋巴细胞数量和功能均下降DNA对放射线非常敏感，且不易修复，易患恶性肿瘤,43,共济失调毛细血管扩张综合征,44,吞噬细胞缺陷,慢性肉芽肿病(CGD)白细胞黏附分子缺陷(LADI)Chediak-Higashi综合征IL-12/IFN通路缺陷慢性或周期性中性粒细胞减少症,45,吞噬细胞缺陷-慢性肉芽肿病(CGD),构成NADPH氧化酶的4种蛋白之一的基因突变，导致吞噬细胞不能产生过氧化氢（H2O2）过氧化氢酶阳性菌属，特别是，葡萄球菌、沙雷菌、曲酶属等的深部组织（淋巴结、肝、肺和胃肠道）感染，反复发生，感染局部形成慢性肉芽肿诊断：四唑氮兰(NBT)试验或流式细胞术,46,慢性肉芽肿病肺炎钙化淋巴结,47,慢性肉芽肿病治疗,复方新诺明、伊曲康唑预防感染干扰素促进基因转录骨髓移植基因疗法,48,吞噬细胞缺陷白细胞黏附分子缺陷I,由于缺乏白细胞上的2整合素亚单位，也称CD18，导致严重组织感染因脉管系统内吞噬细胞的截留而不能形成脓液中性粒细胞持续增高假如没有骨髓移植，10岁内死亡,49,白细胞黏附分子缺陷I病人的脐炎,50,白细胞黏附分子缺陷I病人的脐炎,51,补体缺陷,补体由9个活性成分（C1C9）和5个调节蛋白（C1抑制物、C4结合蛋白、备解素、H因子和I因子）组成C1由3个亚单位组成：Clq、Clr和C1s。D、I、H和B因子参与补体旁路系统，上述成分均可发生缺陷除C1抑制物为常染色体显性遗传和备解素为X-连锁遗传外，其他补体成分缺陷均为常染色体隐性遗传奈瑟菌感染、系统性红斑狼疮样综合征和其他化脓性感染是补体系统缺陷的共同临床表现,52,C1抑制物缺乏者伴有遗传性血管性水肿C1、C2和C4缺陷则表现为系统性红斑狼疮样综合征、血管炎、多发性肌炎和化脓性感染C3、C3抑制物缺陷表现为反复化脓感染，类似抗体缺陷C5、C6、C7、C8、C8、C9缺陷、因子D、备解素缺陷表现为