食管癌治疗进展PPT课件.ppt

1,食管癌内科治疗研究进展,.,2,概述局限期食管癌进展期食管癌化疗期试验靶向治疗研究个体化治疗研究结语,3,概述,发病率在全球范围内占第8位。发病高峰在50-70岁，男性多于女性。大部份病情发展迅速预后不良，接近90%的患者最终死于本病。2008年美国新发16470例，死亡14280例。发展中国家高发，包括亚洲、中国。发病率相差60多倍。我国是食管癌高发国家之一，发病率居世界之首。近20年来，食管癌发病率一直在呈持续增长趋势，其5年生存率仅14%。流行区域以鳞状细胞癌为主，非流行区域以腺癌为主。如北美、欧洲地区腺癌比例已经超过50%。滥用烟酒为鳞状细胞癌主要病因。胃食管返流病、Barrett病为腺癌主要危险因子。在我国食管癌的发病机制与欧美国家之间存在一些差异。目前食管癌治疗的循证医学证据大多来源于欧美国家，且近年来治疗进展一直缓慢。,4,局限期食管癌,放疗联合放化疗术前联合放化疗术后联合放化疗术后辅助化疗术前新辅助化疗围手术期化疗,5,局限期食管癌,外科切除是标准治疗方式。单纯手术5年生存率小于40%，其中局限晚期食管癌单纯手术治愈率仅有10%-20%。局部和远处的复发和转移是主要死因。局限期晚期食管癌单纯放疗的效果也不理想，5年生存率0-10%，大多数患者会在3年内死亡（RTOG85-01试验结果）。因此单纯放疗的模式应用于姑息治疗及不能耐受化疗患者。化疗在食管癌尤其是鳞状细胞癌的疗效有限。单纯化疗主要应用于转移性食管癌，较少应用于局限期食管癌。,6,放疗,关于单纯外照射放疗屡有报道,大多数研究入组的都是情况较差的病人(如cT4)。接受传统剂量单纯放疗5年存活率在0%-10%之间。Shi等1999年报道使用后程加速分割至总剂量为68.4Gy，5年存活率达33%。然而RTOG85-01临床试验中，病人接受64Gy（2Gy/d）常规放疗。结果显示：单纯放疗的病人都在3年内死亡。因此该小组建议单纯放疗只用于不能接受化疗的病人或仅作为姑息治疗。,7,改进放疗方法如泛氧细胞增敏和超分割放疗，还未证实能明显延长生存。术中放置照射源作为外照射改进方案经验有限。调强放疗目前正在研究。三维适形放疗显示减少对心肺的影响。,8,在辅助治疗方面，随机临床试验没有显示术前或术后单纯放疗能够延长生存期。一个来自“食管癌合作小组”的meta分析结果显示，没有明显证据能够说明术前放疗能够延长生存。,9,联合放化疗,因食管癌单纯手术切除后较低的生存率，现已采用多种治疗方法。RTOG85-01临床研究同步放化疗和放疗的疗效，试验对象为食管鳞癌未接受食管切除术者。实验组给予足剂量的系统化疗，并给予同步放疗。5-FU+DDP共4周期，在化疗的第一天开始给予放疗（50Gy，2Gy/d）。对照组单纯放疗，放疗剂量64Gy，比同步放化疗组高。结果显示：同步放化疗组中位生存期（14vs9月)和5年存活率(27%vs0%)明显提高。对小部分5年存活病人进行随访，8年存活率22%。局部原发部位治疗失败（包括局部癌肿未控和复发）发生率同步放化疗组也较低（47%vs65%)。,（NEnglJMed，1992；JCO，1997；JAMA，1999）,10,INT0123试验系对RTOG85-01试验随访（JCO,2002）。比较相同化疗方案（5-FU+DDP）不同放疗剂量的结果。选择非手术治疗的病例入组218例，其中15%为腺癌，85%为鳞癌，随机接受同步放化疗。一组放疗剂量为50.4Gy；另一组放疗剂量较高，为64.8Gy，两组化疗方案均与RTOG85-01相同。结果分析，高剂量与低剂量组中位生存期（13.0vs18.1月)，2年存活率(31%vs40%)，局部治疗失败或癌肿未控(56%vs52%)均无显著差异。鉴于以上结果，最初的放化疗治疗的使用剂量50.4Gy成为治疗标准。,11,术前联合放化疗,对可手术切除的食管癌患者来说，术前放化疗随之手术是一个比较通行的方法，尽管这种方法还存在争议。对进展期不可手术切除的食管癌患者来说，新辅助放化疗可以制造手术机会获益。Urschel等(AmJSurg,2003)发表meta分析结果，显示对于可行手术切除的食管癌患者，放化疗结合手术治疗较单纯手术治疗可显著降低3年死亡率。Fiorica等(Gut,2004)文章提示术前放化疗同样可以降低肿瘤分级。值得争议的是2008年JCO一篇报道：363例术前放化疗局限期患者伴有Barrett食管的OS显著短于无Barrett食管患者（32个月vs51个月）。,12,2007年，LancetOncol发表GebskiV等荟萃分析：一共入选18个随机对照研究，其中10个研究对比了放化疗联合手术和单纯手术的疗效(1209人)，另8个研究对比了化疗联合手术和单纯手术疗效(1724人)。结果表明放化疗联合手术比单纯手术2年生存率提高13%，化疗联合手术比单纯手术2年生存率提高7%。该研究提示术前同步放化疗能延长生存，术前同步放化疗对SCC和腺癌均有益，术前化疗对腺癌更有益，鳞癌生存获益不明显，鳞癌术前CT/RT优于术前化疗。,13,Stahl等（JCO,2005;修正JCO,2006）研究了172例局部晚期食管癌患者随机分组，分别行诱导化疗随之放化疗同步再行手术A组(86人）或继行放化疗B组(86人)，结果2年PFS在手术组（64.3%）好于放化疗组（40.7%），而OS无明显差异。在手术组治疗相关的死亡率显著高于放化疗组（12.8%vs3.5%）。中位随访6年，结果经非劣效性检验两组生存无差异，局部无复发率分别为64.3%和40.7%，手术组优势明显，但治疗相关死亡率分别为12.8%和3.5%，亦以手术组明显。可见总生存无差异的部分原因是手术组的死亡率过高。随访10年（JCO,2008）后发现二组生存仍无明显差异。该研究提示局限期食管癌术前同步放化疗能取得接近手术的疗效。,14,2007年Bedenne等（FFCD9102试验）在JCO发表文章进一步评价了局限期食管癌同步放化疗的疗效。444名局限期食管癌(90%鳞状细胞癌)入组，经过术前同步放化疗后，共有259人治疗有效患者进行了随机分组，手术组(129人)，继续同步放化疗组(130人)。结果2年生存率分别为40%和34%，中位生存时间分别为19.3和17.7个月，均无显著性差异。该研究提示术前同步放化疗有效者可以不手术，传统放化疗后手术治疗未能使患者获益，特别是起初对放化疗敏感的鳞癌患者。FFCD9102研究存在众多的缺陷：放化疗组采用了更多放化疗，这可能会影响远处和局部复发率，研究中没有使用超声内镜作为术前分期检查，手术没有质控等。因此现在就认为可以放弃手术还为时过早。,15,CALGB9781是一个前瞻性随机试验，比较三联疗法与单纯手术治疗-期食管癌的差别。随机化试验中，56例病人接受单纯手术或顺铂+氟尿嘧啶放化疗。中位随访时间为6年（至2008年）。分析指出，中位生存率分别为4.5年和1.8年，三联疗法更好。同样5年生存率也明显高于单纯手术（39%vs16%）。虽然获益率很低，但是生存时间上的差别很明显，表明三联治疗可能是治疗局限期食管癌的标准方案。,JClinOncol.2008Mar1;26(7):1086-92.,16,Hai-LinJin等2009年荟萃分析。一共入选11个随机对照研究共1308例患者。新辅助放化疗组较单纯手术组明显提高OS。与单纯手术组相比，联合组1,3,5年生存率OR分别为1.28(1.01-1.64,P=0.05)，1.78(1.20-2.66,P=0.004)，1.46(1.07-1.99,P=0.02)。但术后死亡率也增加(OR:1.68,95%CI:1.03-2.73,P=0.04)。二组术后并发症相似(OR:1.14,95%CI:0.88-1.49,P=0.32)。新辅助放化疗能降低局部区域癌复发，但远处区域复发相似。亚组分析显示，鳞癌患者没能从中获益。1,3,5年生存率OR分别为1.16(0.85-1.57,P=0.34)，1.34(0.98-1.82,P=0.07)，1.41(0.98-2.02,P=0.06)。,Hai-LinJin,etal.WorldJGastroenterol2009December21;15(47):5983-5991,17,术后联合放化疗,Macdonald等2001年调查了手术后加入放化疗后对可以切除的胃或贲门腺癌患者生存率的影响。556位已切除的胃或贲门腺癌的患者随机分为两组，一组进行手术及术后放化疗（5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙），一组单纯进行手术治疗。单纯手术组中位生存时间为27个月，另一组为36个月。死亡的风险比为1.35。手术加术后放化疗组在3年生存率(50%vs41%)及3年RFS率(48%vs31%)上都较单独放化疗组高。手术后放化疗治疗使所有具有胃或贲门腺癌复发高危因素的患者在总体生存率和RFS率都有明显的改善。值得争议的一点是该试验54%的病人接受了D0手术，D1手术的患者仅36%。,18,术后辅助化疗,2003年Ando等报导242名食管癌患者手术后随机分入两组，化疗组顺铂80mg/m2，5-FU800mg/m25天，共2周期。结果发现，术后辅助化疗组5年无病生存率为55%，观察组为45%，(P=0.037)。亚组分析表明pN0患者，术后辅助化疗组的5年无病生存率为70%，单纯手术组为76%，(P=0.433)。但是pN1患者术后辅助化疗组5年无病生存率为52%，单纯手术组为36%，(P=0.041)。生存率联合组61%，对照组52%，无显著性差异。,19,黄伟钊等选取了7个食管鳞癌术后辅助化疗与单纯手术的随机对照研究进行了荟萃分析，共计864例患者，结果提示食管鳞状细胞癌术后辅助化疗与单纯手术相比，3年死亡相对风险度RR0.83，P=0.009。该研究结果提示食管鳞状细胞癌在术后给予辅助化疗对降低死亡风险有明显的益处。,黄伟钊,傅剑华,胡祎等。癌症，2006,25：1303-1306.,20,术前新辅助化疗,单纯化疗价值研究已在术前新辅助治疗中得到体现。香港LawS等观察了147名食管鳞癌患者术前新辅助化疗联合手术与单纯手术疗效对比。新辅助化疗组(74人)顺铂100mg/m2，5-FU500mg/m25天，共2周期。新辅助化疗组中位生存期16.8个月，4年生存率28%，单纯手术组(73人)中位生存期13个月，4年生存率14%，P=0.17。亚组分析发现与手术组相比对新辅助化疗有效的患者能获得更长的生存期，但无效的患者则可能缩短。新辅助化疗组局部复发率更低。,LawS,FokM,ChowS,etal.JThoracCardiovascSurg,1997,114:210-217.,21,MRCOEO2研究,英国医学研究理事会的MRCOEO2研究将802食管癌患者(2/3腺癌，1/3鳞癌)随机分入新辅助化疗(5-FU（1g/m2civqd*4）+DDP（80mg/m2d1）化疗（3周重复）)组(CS,400人)或单纯手术组(S,402人)。结果联合治疗组中位生存期16.8个月，5年生存率26%，对照组中位生存期13.3个月，5年生存率15%，P=0.004。(2002，JCO)然而，该试验有存在几个方法学问题。几乎10%的患者接受计划外的术前放疗；本应计算在内的来自中国的病例被除外。,22,MRCOEO2研究,2008年更新了随访6年结果，共655例死亡，S组335，CS组320。生存获益危险比0.84(95%CI,0.72to0.98;P=.03)，绝对值5年生存率为CS组23.0%S组17.1%，仍然以新辅助化疗组为优。DFS和OS在术前化疗组均显著地长，二种病理类型结果一致均同样获益。Thefirstdisease-freesurvivaleventwasmacroscopicresidualdiseasefromincompleteresection(R2)ornoresectionin26.4%oftheSgroupversus14.3%oftheCSP3h,随后nedaplatin80mg/m2ivgtt1hd1q3w。2005.3-2007.12入组48例病人，46例可评价疗效。总反应率41.7%(95%CI,27.8-55.7%)。2例CR，18例PR。中位随访时间20.5月(12.5-27.2).中位总TTP及OS分别为6.1个月(95%CI,4.8-7.4)和11.5个月(95%CI,9.1-13.9)。预期1年、2年OS率为43.8%(95%CI,29.7-77.8%)、10.4%(95%CI,1.8-19.1%)。治疗可耐受，无毒性相关死亡。,CaoWetal,JpnJClinOncol.2009Sep;39(9):582-7.Epub2009Jun9.,38,Apilottrialofdocetaxelandnedaplatinincisplatin-pretreatedrelapsedorrefractoryesophagealsquamouscellcancer.,目的：顺铂耐药或难治的食管鳞癌患者选择docetaxel和nedaplatin治疗的有效性和安全性。2002.2-2007.2入组符合条件20例。中位年龄66岁，17例先前接受过手术切除。docetaxel60mg/m2+nedaplatin80mg/m2一共治疗36个周期结果：反应率25%，1例CR。CR+PR+SD率为80%。中位PFS为14周，中位OS为26周。副作用：12例病人发生严重粒细胞减少(grade3/4=4/8)，5/20例出现严重发热性粒细胞减少(grade3/4=4/1)。未见其他严重非血液学毒性。结论：docetaxel和nedaplatin治疗未见明显的疗效，但对耐顺铂患者来说可作为休眠疗法甚至成为有用的二线治疗方法。控制粒细胞减少和发热性粒细胞减少非常重要。,Hepatogastroenterology.2008Sep-Oct;55(86-87):1631-5.,39,卡培他滨联合化疗,REAL-2随机多中心期试验：比较卡培他滨和氟尿嘧啶、奥沙利铂和顺铂在治疗1002名进展期食管癌的疗效。组织学类型有腺癌，鳞癌或未分化癌。食管癌，贲门癌及胃癌患者随机分别接受以表柔比星为基础的四种治疗方案，表柔比星和5-氟尿嘧啶加顺铂（ECF）或者奥沙利铂(EOF)的三联疗法，或者用表柔比星和卡培他滨加顺铂(ECX)或者奥沙利铂(EOX)的三联疗法。中位随访时间为17.1个月。结果表明他们之间的反应率没有显著差别（41%、42%、46%、48%）。1年OS率为37.7%、40.4%、40.8%、46.8%。试验证实卡培他滨和奥沙利铂相对5-FU和顺铂在治疗进展期胃食管癌上没有优势（aseffectiveas）。,NEnglJMed.2008Jan3;358(1):36-46.NEnglJMed.2010Mar4;362(9):858-9.,40,Definitivechemoradiotherapywithcapecitabineandcisplatininpatientswithesophagealcancer:apilotstudy.,18例病人入组。化疗方案为2周期顺铂60mg/m2ivgttd1+口服希罗达825mg/m2bidd1-14，间隔3周（3-weekintervals）。放疗(2.0Gy/d，60Gy)。同步放化疗后，2周期希罗达1,000mg/m2bidd1-14+顺铂60mg/m2d1q3w。所有病人完成计划治疗。化放疗后，12CR(66.7%)、6PR(33.3%)。3、4度粒细胞减少仅发生2例，无治疗相关死亡。中位随访14.9个月，预计2年OS和PFS为70.7%、54.4%。,LeeSJetal,JKoreanMedSci.2009Feb;24(1):120-5.Epub2009Feb28.,41,ConcurrentchemoradiotherapywithS-1andcisplatininadvancedesophagealcancer.,韩国，局部进展期或转移性食管癌患者；S-170mg/m2d1-14+顺铂70mg/m2d1，q3w。同步放疗200cGy/day,至总量5400cGy。同步放化疗后重复化疗6周期。入组30例，可评价27例。总反应率74.1%（20例），包括5例原发病灶pCR（18.5%），21例（76%）病人出现吞咽困难加重。II或III期患者，中位PFS及OS分别为10.6+/-0.6个月(95%CI:9.4-11.8)、23.0+/-5.1个月(95%CI:13.0-32.9)。IV期患者，中位PFS及OS分别为5.4+/-1.6个月(95%CI:2.2-8.6)、11.6+/-1.6个月(95%CI:8.4-14.8)。主要血液学毒性为粒细胞减少，但无相关性发热。,DisEsophagus.2008;21(8):697-703.Epub2008Jun2.,42,非顺铂方案,期试验中发现，不含顺铂的方案对进展期食管癌患者也有较好的疗效。5-FU，亚叶酸钙和伊立替康对早期无效的或对铂类耐药的进展期食管癌有效。总反应率为29%，稳定率34%。中位未缓解时间为3.7个月，中位总生存时间为6.4个月。（AnnOncol，2004；15：64-69）联合卡铂和紫杉醇方案反应率为43%，但52%病人出现-度粒细胞减少。（AnnOncol，2004；15：960-965）,43,PhaseIItrialofdocetaxel-irinotecancombinationinadvancedesophagealcancer.,作者证实docetaxel35mg/m2+irinotecan50mg/m2d1，8q3w方案的安全性。29例初治病人(CN)，15例再次化疗病人(CE)共完成3周期治疗。结果1例因心肌缺血死亡。26例CN病人可评估，7例PR，1例CR；CE病人中2例PR，1例CR。前者中位TTP4.0个月，CE组3.5个月。中位生存在CN组9.0个月，CE组11.4个月。,AnnOncol.2009Jul;20(7):1242-8.Epub2009May8.,44,FLO（5-Fu+CF+L-OHP）方案,德国研究组2008年发表的期试验结果表明FLO（5-Fu+CF+L-OHP）较FLP（5-Fu+CF+DDP）方案具有显著低的治疗相关毒性。FLO具有提高中位PFS趋势（5.8个月vs3.9个月），但在中位OS上未见显著差异（10.7个月vs8.8个月）。在大于65岁老年患者，FLO方案在RR(41.3%VS16.7%)、TTF（5.4个月vs2.3个月）、PFS（6.0个月vs3.1个月）、OS(13.9个月vs7.2个月)方面具有优势。（JCO，2008，26：1435-1442）,45,FOLFOX4方案,2007年一项期试验比较了不可手术的食管癌患者接受FOLFOX4方案或5-Fu+DDP的通用化放疗疗效。中位TTP：FOLFOX4方案组15个月vs9.5个月中位无事件生存期：11.6个月vs7.8个月中位OS：22.7个月vs14.7个月该项试验现已进入期试验。（JCO，2007，25：4532）,46,AphaseIItrialofchemoradiationtherapywithweeklyoxaliplatinandprotractedinfusionof5-fluorouracilforesophagealcancer.,Australia14例局限型食管癌入组。放疗期间，化疗剂量5-Fu225mg/m2qd+L-OHP60mg/m2qw，放疗剂量56-60Gy分28-30次分割。病人平均年龄70.5岁。不良事件有3-4度非血液学毒性，1例治疗相关死亡。中位PFS为31.5个月，中位OS为32.6个月。该方案不推荐常规使用。,BurmeisterBHetal,InvestNewDrugs.2009Jun;27(3):275-9.Epub2008Oct8.,47,Multi-centerphaseIItrialofchemo-radiotherapywith5-fluorouracil,leucovorinandoxaliplatininlocallyadvancedesophagealcancer.,Italy59例腺癌或鳞癌患者接受L-OHP60mg/m2+CF20mg/m2D1,8,15,29,36,43,50,57，随后5-Fu200mg/m2CIVd1-22，29-64治疗，d29-64接受放疗1.8Gy/次，共45Gy。若可能的话，6-8周后再行手术治疗。初步目标是1年PFS。40例（68%）病人完成治疗，客观临床反应有35例。33例接受手术治疗，其中26例为R0切除，包含6例pCR、3例接近pCR。对存活的病人中位随访39.7月，中位PFS和OS分别为11个月和18.5个月。1年PFS和OS率为47.5%和63%。主要毒性反应为食管炎(20%G3，5%G4)、腹泻(8.5%G3，8.5%G4)。血液学毒性不常见(7%G3，3%G4)。严重的神经毒性少见(3%G3)。,CancerChemotherPharmacol.2009May;63(6):1111-9.Epub2008Sep30.,48,PhaseIIstudiesondocetaxelaloneeverythirdweek,orweeklyincombinationwithgemcitabineinpatientswithprimarylocallyadvanced,metastatic,orrecurrentesophagealcancer.,1997.3-1999.6：第一阶段期研究入组52例，方案为docetaxel100mg/m2iv1hq3w，2000.9-2003.3：第二阶段入组65例，方案为docetaxel30mg/m2iv30minqw*4，休息2周,gemcitabine起始剂量750mg/m2(若能耐受则1,000mg/m2)d1，15，休息3周。D36开始新的循环治疗。12周和24周CT评价疗效。结果：第一阶段38例可分析。2例CR，10例PR，9例SD，17例PD。主要毒性反应为粒细胞减少，一些病人需住院及应用集落因子。第二阶段46例可评价。3例CR，8例PR，10例SD，25例PD。主要毒性反应为粒细胞减少及疼痛。结论：docetaxel可单药用于初治或复发病人。总有效率达31%，安全性好。加上gemcitabine患者可以耐受，但疗效不提高。,MedOncol.2007;24(4):407-12.,49,Self-expandableesophagealstentloadedwith125Iseeds:initialexperienceinpatientswithadvancedesophagealcancer.,南京中大医院GuoJHThestentwassuccessfullyplacedinthediseasedesophagusinall53patients(27patientsintheirradiationstentgroupand26patientsinthecontrolgroup).Thedysphagiagradessignificantlyimprovedinbothgroupswithinthe1stmonthafterstentplacementbutwerebetterintheirradiationstentgroupthaninthecontrolgroupafter2months(P.05).Themedianandmeansurvivaltimeswerebetterintheirradiationstentgroupthaninthecontrolgroup,andthedifferencesweresignificant(P.001).Hemorrhageoccurredin16(30%)patientsinbothgroupscombinedduringfollow-up.,Radiology.2008May;247(2):574-81.Epub2008Mar18.,50,Coveredself-expandableesophagealstentwithplasticsheathsholding125Iseedsfixedonoutsideofstent(arrows).,GuoJetal.Radiology2008;247:574-581,2008byRadiologicalSocietyofNorthAmerica,51,(a)Esophagographicimageobtainedimmediatelyafterdeploymentofstentshowsthatstentfullyexpanded,withvisualizationofsheathsfilledwith125Iseeds(arrows).,GuoJetal.Radiology2008;247:574-581,2008byRadiologicalSocietyofNorthAmerica,52,期试验,转移性食管癌的期试验已未有开展多年，现有的期试验摘录于胃癌的期试验中含食管下端及贲门癌部分。DCF(DOC+DDP+5-Fu)及其调整方案ECF(ADM+DDP+5-Fu)及其调整方案CPT-11+DDPOR5-Fu/XelodaL-OHP+5-Fu/Xeloda紫杉醇为基础的方案,53,靶向治疗,TrastuzumabMatuzumabGefitinibErlotinibCetuximabBevacizumabBortezomibTremelimumabBryostatin-1,54,ToGA研究的设计,HER2-阳性晚期胃癌患者(n=584),5-FU或卡培他滨a+顺铂(n=290),R,a由研究者的判别来选择GEJ,胃食管连接部,5-FU或卡培他滨a+顺铂+赫赛汀(n=294),分层因素局部晚期或转移性胃体部vs胃食管连接部可测量vs不可测量ECOG评分0-1vs2卡培他滨vs5-FU,全球、多中心、随机、开放III期临床研究,1Bangetal;Abstract4556,ASCO2009,3807位患者接受筛选1810HER2-阳性(22.1%),55,2009ASCO的ToGA研究最终结果,赫赛汀联合标准化疗方案（希罗达或者5-FU加顺铂）使病人的平均寿命延长2.7个月，直至13.8个月。（能使胃癌病人生存期过一年，是胃癌治疗里程碑的研究）与接受不含赫赛汀的化疗方案相比，赫赛汀降低了HER-2阳性进展期和不宜手术的胃癌病人的死亡风险26(CI0.61,0.91,p=0.0046).联合赫赛汀后，化疗药物的缓解率（CR）从34.5%增加到47.3%（在胃癌中，化疗药物一般的缓解率在30%左右）。,56,2009ASCO的ToGA研究最终结果,亚组分析表明高水平HER-2阳性(IHC2+和FISH+或者IHC3+)胃癌症患者可得到更大益处，他们的寿命延长到16个月，死亡风险平均降低35(HR=0.65;CI0.51,0.83).赫赛汀是第一个对胃癌显示出总生存优势（OS）的靶向生物制剂，帮助病人提高生存质量。,57,PhaseIstudyofepirubicin,cisplatinandcapecitabineplusmatuzumabinpreviouslyuntreatedpatientswithadvancedoesophagogastriccancer.,Matuzumab：人源化抗EGFR抗体，联合ECX方案治疗表达EGFR的食管癌患者。Matuzumab400、800mgqw，以及1200mgq3w；21例病人入组。主要剂量限制性毒性为1200mg组的3级昏睡，800mgqw为最大耐受剂量。其他毒性包括皮疹、恶心、口腔炎、腹泻。化疗方案不影响单抗剂量。皮肤活检证实抑制EGFR通路。客观反应率65%(95%CI:43-82)，25%(95%CI:11-47)稳定，疾病控制率(CR+PR+SD)为90%。,BrJCancer.2008Sep16;99(6):868-74.,58,PredictivefactorsforoutcomeinaphaseIIstudyofgefitinibinsecond-linetreatmentofadvancedesophagealcancerpatients.,一线化疗失败患者接受gefitinib500mg/d，每8周评价疗效。入组36例患者，有效病例28例，仅1例PR，10例SD，17例PD。女性病人(P=.038)、鳞癌(P=.013)、EGFR高表达(P=.002)疾病控制率(CR+PR+SD)较高。,JClinOncol.2006Apr1;24(10):1612-9.,59,AphaseIIstudyofgefitinibmonotherapyinadvancedesophagealadenocarcinoma:evidenceofgeneexpression,cellular,andclinicalresponse.,Epidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)isalmostuniversallyexpressedinadenocarcinomaoftheesophagus(ACE)；gefitinib(500mg/d)；入组27例，3例PR，7例SD，疾病控制率(PR+SD)为37%。,ClinCancerRes.2007Oct1;13(19):5869-75.,60,Pilotstudyofgefitinib,oxaliplatin,andradiotherapyforesophagealadenocarcinoma:tissueeffectpredictsclinicalresponse.,计划：gefitinib250mgqd*1年+L-OHP85or100mg/m(2)d1,15,29,联合放疗(50.4Gy)；入组6例后停止。均为腺癌，5例III期，1例IVA期。L-OHP3例85mg/m2，3例100mg/m2。Gefitinib给药中位24周，L-OHP给药中位6.5次。结果：出现了1例粘膜CR，1例PR，1例SD，3例PD。中位OS10.8个月，DFS8.4个月。,AmJClinOncol.2008Aug;31(4):329-34.,61,PhaseIItrialoferlotinibingastroesophagealjunctionandgastricadenocarcinomas:SWOG0127.,分二组：胃食管连接处(GEJ)/贲门组，远端胃腺癌组(GC)。2003.07.15结束入组。计70例，26例GC组，44GEJ组。erlotinib150mg/d结果：RR9%(均为GEJC)，mOSGC为3.5月，GEJC为6.7月，erlotinib仅对GEJC有效。,JClinOncol.2006Oct20;24(30):4922-7.Erratumin:JClinOncol.2007Jun1;25(16):2334.JClinOncol.2007Mar1;25(7):910;authorreply911.,62,PhaseIIstudyofcetuximabincombinationwithFOLFIRIinpatientswithuntreatedadvancedgastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinoma(FOLCETUXstudy).,入组38例，随访11月，55.3%存活，预期生存16月。总反应率ORR44.1%，中位TTP8月。3-4度毒性嗜中性粒细胞减少42.1%，痤疮样皮疹21.1%，腹泻7.9%，乏力5.3%，口腔炎5.3%。出现1例治疗相关死亡。结论：cetuximab+FOLFIRI用于胃癌及连接处腺癌有效，限制性高毒性反应为粒细胞减少。,AnnOncol.2007Mar;18(3):510-7.Epub2006Dec12.,63,Cetuximabpluscisplatin-5-fuversuscisplatin-5-fulaloneinfirst-linemetastaticsquamouscellcarcinomaoftheesophagus:arandomizedphaseIIstudy.,DDP100mg/m2,d1+5-FU1g/m2,d1-5(CF)方案单独或联合cetuximab400mg/m2d1，随后250mg/m2qw(CET-CF)方案。瘤组织行KRAS突变检测。入组62例，32例CET-CF组，30例CF组。除了皮疹(6%vs0%)、腹泻(16%vs0%)，未见3/4级毒性反应。CET-CF组和CF组OS及控制率分别为19%vs13%、75%vs57%。中位随访21.5月，中位PFS分别为5.9月、3.6月，OS为9.5月、5.5月。37例评价标本未见突变。结论：Cetuximab与CF方案化疗安全，能增加有效率。,LorenzenSetal.AnnOncol.2009;20(10):1667-1673.,64,MulticenterphaseIIstudyofirinotecan,cisplatin,andbevacizumabinpatientswithmetastaticgastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinoma.,47例入组，bevacizumab15mg/kgd1，irinotecan65mg/m2d1，8，cisplatin30mg/m2d1，8，q3w。RESULTS:中位随访12.2个月，中位TTP8.3个月。34例可评价病人中，总反应率65%(95%CI,46%to80%)。中位生存12.3个月。无化疗相关毒性增加。副反应：3级高血压发病率28%。2例病人胃穿孔，1例心肌缺血。25%病人发生3-4级血栓事件。结论：效果有，副反应也大。,JClinOncol.2006Nov20;24(33):5201-6.,65,Bortezomib,paclitaxel,andcarboplatinasafirst-lineregimenforpatientswithmetastaticesophageal,gastric,andgastroesophagealcancer:phaseIIresultsfromtheNorthCentralCancerTreatmentGroup(N044B).,bortezomib1.2mg/m2ondays1,4,and8;pa