革兰阳性菌的诊治PPT课件.pptx

革兰阳性菌的诊治,1,内容,常见的革兰阳性菌常见革兰阳性的耐药情况革兰阳性菌感染的诊断治疗革兰阳性菌的药物革兰阳性菌感染的治疗策略,2,常见的革兰阳性菌,3,.,葡萄球菌,凝固酶阳性葡萄球菌：金黄色葡萄球菌中间葡萄球菌猪葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌表皮葡萄球菌溶血葡萄球菌：尿道感染、血流感染腐生葡萄球菌：尿道感染（女，仅次于大肠杆菌）瓦氏葡萄球菌：里昂葡萄球菌：IE、骨髓炎、脑膜炎、腹膜炎、导管相关的血流感染施氏葡萄球菌：孔氏葡萄球菌：血流感染，肺部感染头状葡萄球菌：主要是IE,4,链球菌,溶血性链球菌（A）、非溶血性（）链球菌、草绿色（溶血性）链球菌和罕见链球菌,5,肠球菌,粪肠球菌屎肠球菌鸡肠球菌鸟肠球菌铅黄肠球菌蒙特肠球菌盲肠肠球菌耐久肠球菌,临床分离的粪肠球菌约80%85%，屎肠球菌约15%20%，是尿路感染、胆囊炎、腹膜炎、血流感染、IE、脑膜炎、伤口感染和各种机会性感染的致病菌。,6,其他常见的G+球菌,微球菌藤黄微球菌玫瑰微球菌变异微球菌罗氏菌属孪生球菌乳球菌差异球菌,引起脑膜炎、肺炎、血流感染、脓毒性关节炎、脑脓肿、心内膜炎、眼炎,7,常见革兰阳性的耐药情况,8,.,院内G+菌耐药现状,葡萄球菌金黄色葡萄球菌耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌（hVRSA）万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）凝固酶阴性的葡萄球菌耐甲氧西林的凝固酶阴性的葡萄球菌(MRSCoN)对甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌(MSSCoN)肠球菌屎肠球菌粪肠球菌肺炎球菌对青霉素,耐药的肺炎球菌PRPP中介的肺炎球菌PIPP敏感的肺炎球菌PSPP,VRE,9,金葡菌耐药的变迁,金葡菌,青霉素,1940s,青霉素耐药金葡菌1950s,甲氧西林,1959,甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)1960s，1970s,万古霉素,2006,2002,1990s,万古霉素耐药肠球菌(VRE),1997,万古霉素耐药金葡菌(VRSA),斯沃利奈唑胺,万古霉素耐(药)量(MBC/MIC),万古霉素中耐金葡菌(VISA),2000,LiaresJ.ClinMicrobiolInfect2001;7(Suppl4):815MMWRMorbMortalWklyRep1997;46:624625HiramatsuKetal.Lancet1997;350:16701673MMWRMorbMortalWklyRep2002;51:565567JonesR.ClinInfectDis2006;42:S13S24,hVISA1996,10,金黄色葡萄球菌染色体mec盒的特点(SCCmecTypes1-V),*PVL：杀白细胞毒素,11,社区获得性MRS（CA-MRSA）,社区获得性MRSA，与HA-MRSA在分子遗传学上有区别，属于SCCmec分型中的IV、V型（staphylococcalcassettechromosome)。对内酰胺类抗生素耐药,但无其他非内酰胺类的耐药基因。1997年在纽约首先发现。CA-MRSA能够感染健康人，能产生杀白细胞毒素（PVL）其感染的后果更为严重。CA-MRSA在拥挤的监狱中颇为流行，易在男同性恋皮肤接触中传播，运动员、军人、小学生、新生儿也是感染的高危人群。CA-MRSAHA-MRSASCCmec分型IV、VI、II、III杀白细胞毒素+耐药内酰胺类多重耐药,12,PVL,溶细胞毒素直接作用与细胞膜:多形核中性粒细胞巨噬细胞单核细胞,*PVL：杀白细胞毒素,13,肠球菌耐药,耐万古霉素肠球菌（VRE）是指对万古霉素等糖肽类抗生素耐药的肠球菌（万古霉素MIC32ug/ml）。机制：VRE通过改变肽聚糖前体D-丙胺酰-D丙氨酸，使万古霉素失去作用位点，导致万古霉素耐药。这种改变是由一组耐药基因簇决定的，分6型：vanA、vanB、vanC、vanD、vanE、vanG。肠球菌万古霉素耐药可分为两类，一类是固有耐药（VanC天然耐药），见于鹑鸡球菌、铅黄球菌和黄色肠球菌；另一类是获得性耐药，常见于屎肠球菌和粪肠球菌，vanA、vanB、vanD、vanE、vanG均可引起耐药。,14,VanA：染色体上，诱导高水平耐药，也可又质粒介导，从一肠球菌染色体转移另一菌株。对万古霉素和替考拉宁呈高水平耐药。VanB：质粒携带，对万古霉素低到高度耐药。VanC：质粒携带，表现对万古霉素低水平耐药。,15,耐青霉素肺炎链球菌(PRSP),1967年：第一株PRSP，逐渐上升。不同地区间耐药率差异大，上海杭州北京西安对阿莫西林/克拉维酸和三代头孢菌素敏感。多重耐药：红霉素、四环素、SMZCO、氯霉素机制：核糖体靶位点的改变；主动外排机制增强；产生修饰酶。,16,PRSP,对青霉素G耐药(MIC0.1,1.0)：头孢曲松或头孢噻肟。大剂量青霉素(1000万U)或氨苄西林(阿莫西林)大多对非脑膜感染有效。亚胺培南、头孢吡肟、头孢呋辛亦有抗菌活性，美罗培南较亚胺培南差。加替沙星、莫西沙星也有好的活性。对青霉素G耐药(MIC2.0)：万古霉素利福平；非脑膜可选用：头孢曲松/噻肟，大剂量氨苄西林、亚胺培南、美罗培南或一种有活性地氟喹诺酮。对青霉素、红霉素、四环素、氯霉素、SMZco耐药：万古霉素利福平。6080%对克林霉素敏感，左氧、莫西、加替体外有活性,17,革兰阳性菌感染的诊断,18,.,痰涂片革兰染色,19,培养,血及无菌体液正确评价凝固酶阴性葡萄球菌培养阳性清洁中段尿常见的为大肠埃希菌、其次为肠球菌分泌物污染的可能性引流液,20,坏死性肺炎,心内膜炎,骨髓炎,金黄色葡萄球菌深部感染,21,毛囊炎,脓肿,蜂窝织炎,金黄色葡萄球菌-皮肤软组织感染,22,特殊葡萄球菌感染,TSS（toxicshocksyndrome）中毒性休克综合征：金葡菌的外毒素TSST-1所致，葡萄球菌肠毒素b或c也可引起。高热、弥漫性红斑皮疹，1-2周后在手掌和脚趾处脱皮、休克、呕吐、腹泻等，黏膜充血、肌肉疼痛、定向障碍或意识改变；脑脊液无异常。常发生感染性休克、ARDS等脏器功能衰竭。病死率3-6%，月经期感染者更高。绝经期、男性、儿童也可发生。,23,特殊葡萄球菌感染,SSSS（staphylococcalscaldedskinsyndrome）葡萄球菌皮肤烫伤样综合征：一种全身表皮剥脱性皮炎，常由产剥脱性毒素的金葡菌所致，多见于新生儿及5岁以下的儿童，成人及其罕见。首先为局部皮肤感染，有轻微发热，继之出现弥漫性红斑和大水疱，最后大疱破裂，在皮肤上形成红色剥脱面，类似烫伤。受累部位炎症反应轻微，可找到少量细菌。,24,凝固酶阴性的葡萄球菌感染,溶血葡萄球菌：尿道感染、血流感染腐生葡萄球菌：尿道感染（女，仅次于大肠杆菌）瓦氏葡萄球菌：里昂葡萄球菌：IE、骨髓炎、脑膜炎、腹膜炎、导管相关的血流感染施氏葡萄球菌：孔氏葡萄球菌：血流感染，肺部感染头状葡萄球菌：主要是IE,25,链球菌感染,链球菌肺炎急性咽峡炎-扁桃体炎皮肤软组织感染：丹毒蜂窝织炎猩红热链球菌性中毒休克综合征（STSS）感染性心内膜炎急性细菌性脑膜炎,26,猪链球菌感染,单纯败血症中毒休克型美国CDC1993年制订链球菌中毒性休克综合征脑膜炎/脑膜脑炎型混合型,27,肠球菌感染,尿路感染败血症和心内膜炎腹部与盆腔感染脑膜炎新生儿脓毒血症其他,28,治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物,29,WeigeltJA.etal.AmJInfectControl.2010Mar;38(2):112-20.,G+菌,既往药物,新型药物,金葡菌肺炎链球菌肠球菌,万古霉素复方新诺明四环素类利福平夫西地酸,利奈唑胺奎奴普汀/达福普汀替加环素达托霉素,30,已上市的对G+的抗菌药,31,糖肽类Dalbavancin为替考拉宁的衍生物，对于MRS、NPSSP、VRE抗菌效果优于万古霉素及替考拉宁，但对于VRSA效果稍差雷莫拉宁（Ramoplamin）抑制细胞壁合成过程中的转糖基酶和转糖基反应抗菌活性均优于万古霉素及替考拉宁，与万古霉素等其他糖肽类抗生素无交叉耐药，对MRSA及VRE均有效，对万古霉素中敏或甲硝唑耐药的艰难梭菌也具抗菌活性奎奴普丁达福普汀：MRS、PRSP、屎肠球菌大多敏感，包括VRE，而粪肠球菌则多耐药,32,酯肽类,达托霉素（daptomycin）和革兰阳性细菌细胞膜不可逆结合在钙离子帮助下分子末端插入细胞膜快速将细胞膜去极化K流出破坏离子浓度梯度细菌细胞死亡细菌多重生物系统破坏，DNA,RNA,和蛋白质合成被抑制对MRSA、GISA、VRE、PRSP均具良好抗菌作用，对革兰阴性菌无效。,33,噁唑烷酮类利奈唑胺,独特的抗菌作用机制通过与细菌50S核糖体亚基23S核糖体RNA结合，阻止70S初始复合物的形成而抑制细菌蛋白质的合成与其他类抗菌药物间几乎没有交叉耐药口服给药吸收迅速，生物利用度为100%，故口服或静脉内给药无需调整剂量,34,甘氨酰环类,替加环素(tigecycline)和30S核糖体次单元相结合，抑制细菌蛋白质转译作用，阻止肽链的合成。革兰阳性菌及革兰阴性菌均可具良好抗菌作用。对多重耐药的革兰阳性球菌MRSA、PRSP均具抗菌活性，也包括对万古霉素中度敏感金葡菌（GISA或VISA）、对万古霉素耐药的屎肠球菌（VRE)。,35,其他,新氟喹诺酮类如吉米沙星、西他沙星新的头孢类：Ceftaroline、ceftaroline-avibactam（Ceftaroline/AVI）,36,革兰阳性菌感染的治疗策略,37,.,经验性治疗药物的四大因素,宿主特点,药物PK/PD,感染部位,当地流行病学,TextorisJetal.EurJAnaesthesiol.2011;28:318324,38,根据感染部位选择经验性治疗药物-1,TextorisJetal.EurJAnaesthesiol.2011;28:318324,39,根据感染部位选择经验性治疗药物-2,TextorisJetal.EurJAnaesthesiol.2011;28:318324,40,根据感染部位选择经验性治疗药物-3,TextorisJetal.EurJAnaesthesiol.2011;28:318324,41,现状和争论,百花齐放，百家争鸣地位：替加环素？达托霉素？替考拉宁？万古霉素？利萘唑胺？焦点,优劣首选过时,集中在MRSA上,42,具有抗MRSA活性的药物包括:部分药物的局限包括：出现耐药，敏感性改变抑菌作用，而不是杀菌作用部分组织中的穿透性或活性较低(例如,肺部)副作用/毒性,万古霉素,利奈唑胺,达托霉素,替加环素,TMP-SMX,DrewRH.Pharmacotherapy.2007;27:227-249.,TMP-SMX=甲氧苄啶-磺胺甲恶唑,克林霉素,治疗MRSA感染,43,44,*总体而言,对肠球菌是抑菌剂,对葡萄球菌和链球菌是慢性杀菌剂,抗耐药的抗生素G+类别,44,45,万古霉素的优势,超过50年的临床经验很多适应症治疗MRSA的金标准非常多的临床研究相对很慢的耐药发展,45,争议：渐渐过时论Obsolescence,“MICCREEP”（MIC漂移）敏感范围的上界(2ug/ml)出现治疗失败组织穿透力差增加剂量以克服其不足的努力会涉及安全性和有效性,46,MRSA对万古霉素的MIC值逐年增高,MRSA对万古霉素的MIC值出现高漂现象,SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-94,47,异质万古霉素中敏金葡菌,异质万古霉素中敏金葡菌(hVISA)1997年首次由日本提出1，该菌种的出现考虑是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的变异，潜在性地说明了和万古霉素的临床疗效降低有一定的关系，表明MRSA对糖肽类的敏感性开始呈下降趋势。,48,VAP：不充分的抗菌治疗,Ibrahim,CritCareMed,2001,碳青霉烯类喹诺酮类万古霉素,之前,之后,重复感染（%）,持续时间（天）,不充分抗菌（%）,49,按指南治疗？,指南是经验的总结，根据指南所列出的证据的重要性不同，采取的措施不同，得出的结论可能不同；是共性。不能反映出局部地区的特点，个体差异有时影响巨大。不能以个体代替整体，一定要根据具体情况合理使用指南。,50,自诊断为HAP起的时间（天）,生存率（%）,院内获得性肺炎,51,讨论研究发现，采用依从ATS-IDSA指南经验性治疗与死亡率增加相关。,52,基于ATS/IDSA指南的治疗,Kettetal,La