B内酰胺类抗生素药学院.ppt

,-内酰胺类抗生素（-lactamantibiotics）,1.掌握青霉素G的理化性质、体内过程特点、抗菌作用及作用机制、临床应用、不良反应及其防治措施。2.熟悉-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、耐药性；耐酶青霉素类、广谱青霉素类及头孢菌素类的抗菌作用特点，临床应用、头孢菌素类的主要不良反应。3.了解其它-内酰胺类抗生素的抗菌作用特点和临床应用。,目的要求,一、概述二、青霉素类抗生素三、头孢菌素类抗生素四、非典型-内酰胺类抗生素,主要内容,-内酰胺类抗生素（-Lactamantibiotics）系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素，为临床最为常用的药物：典型：青霉素类、头孢菌素类非典型：头霉素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类、氧头孢烯类及-内酰胺酶抑制药,-内酰胺类抗生素的共性,（一）化学结构相似,头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸,头孢菌素化构和酶解部位图,（二）有交叉过敏反应,半合成青霉素,（三）抗菌机制相同,（1）通过抑制细菌的黏肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），阻碍细胞壁的黏肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。,抑制胞壁黏肽合成酶（PBPS)N-乙酰葡萄糖胺N-乙酰胞壁酸,交联黏肽合成酶,黏肽其他成分,胞壁,-内酰胺类,抑制,药物通过G+菌胞壁、G-菌外膜穿透屏障的难易度；对-内酰胺酶的稳定性；与靶位的亲和力不同。,影响-内酰胺类抗菌作用的因素,G+与G-菌的细胞壁、细胞膜、外膜与内膜的结构示意图,-内酰胺类药物作用六种类型：,I类：窄谱抗生素如青霉素G及青霉素V，容易透过G+菌的黏肽层，但不能透过G-菌的外膜屏障，属于仅对G+有效而对G-杆菌无效的窄谱抗生素；II类：广谱-内酰胺类如氨苄西林、羧苄西林、阿洛西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能适度透过G+菌的黏肽层，又能很好的透过G-菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对G+菌的作用不如青霉素G,类：对G+产酶菌耐药如青霉素G，能被G+球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS部位，因此产酶菌株对其产生明显的耐药性；IV类：对G+产酶菌有效如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，不被细胞外酶灭活，但对染色体突变而改变PBPS结构者无效；,V类：对G-球菌胞膜外间隙少量的酶有效，大量酶时则被水解失活如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素VI类：对G-球菌产生大量的酶有效，但对因染色体突变改变了PBPS结构的细菌则失去抗菌作用-如三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定。,1.产生水解酶2.酶与药物牢固结合（牵制机制）3.靶位结构改变4.胞壁外膜通透性改变（G-）5.自溶酶缺少,（四）细菌产生耐药性的机制相同,1.产生水解酶最常见的机制金葡菌、大肠杆菌青霉素酶青霉素绿脓杆菌头孢菌素酶2.酶与药物牢固结合牵制机制（非水解）广谱青霉素-内酰胺酶23代头孢菌素形成屏障作用药物滞留膜外间隙不能与PBPs结合,头孢菌素,+,结合,3.靶位结构改变PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌PBP2高度耐药PBP的量：增加或亲和力降低低、中度耐药4.胞壁或外膜通透性改变-内酰胺类OmpF外膜孔道蛋白进入菌体（杀菌）铜绿、大肠OmpF丢失耐药5.缺少自溶酶有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,突变,生成,青霉素类抗生素（PenicillinAntibiotics）,青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。分类天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及双氢F等成分，其中以青霉素G性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。,一、天然青霉素青霉素G（PenicillinG）,第一个用于临床的抗生素（1940）结构：侧链为苄基，故又名苄青霉素性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,英国细菌学家AlexanderFleming,澳大利亚病理学家HowardFlorey,德国-英国生物化学家Chain，ErnstBoris,1945年的诺贝尔医学奖,【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌。因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。,延长青霉素有效血浓度的措施,（1）减慢吸收（改进剂型）普鲁卡因青霉素油剂（溶解度小）苄星青霉素（长效西林）1次/15d不用于急性或重症感染（血浓度低）（2）减慢排泄：合用丙磺舒（提高血药浓度）,【抗菌作用】青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除产酶金葡菌以外）等G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等2、G-菌：脑膜炎双球菌、淋球菌高敏（流感杆菌与百日咳杆菌中敏）3、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等4、放线菌但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定,根据抗菌机制理解下述问题,1.机制决定其抗菌谱：对G+菌作用强，而对G-杆菌基本无效？2.PNCG为杀菌作用？3.对急性感染疗效好？4.对人体毒性小,难于通过G-杆菌外膜,作用于细胞壁,大量合成细胞壁,无细胞壁,【临床应用】首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。1、G+菌：A组溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；2、G-球菌：脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；3、钩端螺旋体病、梅毒、回归热；4、放线菌病,【不良反应】1.过敏反应主要不良反应（1）轻型：药热、皮疹、关节痛，12周发生，停药可恢复。（2）过敏性休克（5%6），多在20分钟内发生。,肾上腺素救治过敏性休克,升压1外阻BP1CO改善呼吸困难抑制肥大细胞（2）释放组胺、白三烯等过敏介质,2支气管平滑肌松弛1支气管粘膜下血管收缩,粘膜水肿,支气管分泌,过敏性休克防治措施：详问病史（用药史、过敏史），住院病人核对（床位、姓名、性别、药物）皮试：A.15-20min出现红晕、丘肿1cm（）B.停药3d以上重作皮试C.不同厂家、不同批号重作皮试专用注射器，药物新鲜配制避免饥饿时注射或局部用药，注射后观察30min必备急救药物：肾上腺素、氢化可的松、氨茶碱；输液、输氧、人工呼吸,赫氏反应用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等机制：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素预防：初次小剂量给药3.其他局部刺激、高血钾、高血钠等（曾加苯甲醇减轻疼痛臀肌挛缩症）,二、半合成青霉素,（一）耐酸青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广谱青霉素类（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素,（一）耐酸青霉素类苯氧青霉素类青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特点：耐酸不耐酶可口服抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,（二）耐酶青霉素类异恶唑类青霉素和甲氧西林双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）特点：耐酸耐酶（甲氧不耐酸）抗菌活性：双氯氟氯氯唑、苯唑主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,（三）广谱青霉素类-侧链增加氨基药物：氨苄西林（Ampicillin)、阿莫西林、匹氨西林等耐酸可口服，不耐酶对耐药金葡菌感染无效；对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。匹氨西林、海他西林水解释放氨苄,（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧苄西林（Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、阿洛西林（azlocillin）、美洛西林（mezlocillin）及哌拉西林（piperacillin)等特点：不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染抗菌活性：哌拉、呋布、阿洛美洛磺苄替卡、羧苄,（五）主要作用于G-菌的青霉素类美西林（mecillinam）匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）特点：1.对G-菌产生的-内酰胺酶稳定2.匹美西林水解为美西林发挥作用3.应用：G-菌感染（尿路、软组织）；产酶G-菌感染,小结,各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然青霉素：耐酸青霉素类：耐酶青霉素类：广谱青霉素类：抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：主要作用于G-菌青霉素类：,不耐酸不耐酶,耐酸不耐酶,耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,耐酶,半合成,头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点：1、抗菌谱广，作用强2、对-内酰胺酶稳定3、过敏反应发生率低（与PNC部分交叉）,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin头孢氨苄cefalexin头孢拉定cefradin等第二代：头孢呋辛cefuroxime头孢孟多cefamandole头孢克洛cefaclor头孢丙烯cefprozil等第三代：头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone头孢他定ceftazidime头孢哌酮cefoperazone等第四代：头孢匹罗cefpirome头孢吡肟cefepime头孢利定cefolidin头孢噻利cefoselis,（一）体内过程1.吸收：一般口服吸收差，需注射给药头孢氨苄、拉定、克洛、克肟可口服2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障3.排泄：主要经肾脏排泄头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,（二）抗菌作用抗菌谱：1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效；2.第三代和第四代对G-菌作用较强，对G+菌作用弱（三代）作用机制：与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合黏肽的形成阻碍细胞壁合成杀菌药,(-),（三）临床应用第一代：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染第二代：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌感染可作首选药第三、四代：主要用于重症耐药G-杆菌感染及免疫功能低下的严重感染（四代对耐药G+球菌高敏）铜绿假单胞菌感染厌氧菌混合感染（可合用甲硝唑）,（四）不良反应（较少）1.过敏反应：发生率与严重程度比青霉素低，与青霉素有交叉过敏（约510）2.肾毒性：第一代第二代注意：避免与肾毒性的药物合用如：氨基糖苷类、万古霉素及多黏菌素类抗生素等3.静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：VitK4.高钠血症：大量静脉注射钠盐5.其他：二重感染、“醉酒样”反应等,头孢菌素类药物中的头孢哌酮、头孢曲松、头孢唑林、头孢拉啶、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢孟多、头孢氨苄、头孢克洛等，如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正气水，甚至仅用酒精处理皮肤也会发生“醉酒样”反应。原因：是在其母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）环的3位上有甲硫四氮唑（硫代甲基四唑）取代基，其与辅酶竞争乙醛脱氢酶的活性中心，可阻止乙醛继续氧化，导致乙醛蓄积，从而引起“醉酒样”反应。头孢噻肟、头孢他啶、头孢磺啶、头孢唑肟、头孢克肟，因不含甲硫四氮唑基团，在应用期间饮酒不会引起“醉酒样”反应。,“醉酒样”反应,（五）各代头孢菌素的特点第一代头孢菌素1.体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低；2.抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强23代头孢菌素对G-菌作用弱对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效3.酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳定性24代4.不良反应：有肾毒性,第二代头孢菌素1.抗菌谱G+菌：作用与第一代相仿或稍逊；G-菌：比第一代强；铜绿假单胞菌：无效厌氧菌：部分药物有效2.对多种_内酰胺酶稳定3.肾毒性较第一代降低,第三代头孢菌素1.分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；t1/2延长2.G+菌：作用不及第一代和第二代G-菌：对肠杆菌科细菌等具有强大抗菌作用铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用对多种_内酰胺酶高度稳定4.对肾脏基本无毒性,第四代头孢菌素1.对G+、G-作用均强2.对_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定3.无肾脏毒性,各代头孢菌素的特点比较,药名抗菌谱酶稳定性用途肾毒性G+G-第一代强弱青霉素酶稳定耐青霉素酶铜绿假单胞菌-内酰胺酶差金葡菌感染及厌氧菌无效第二代强稍强-内酰胺酶产酶耐药G-铜绿假单胞菌稳定杆菌感染；降低无效，部分对敏感G+菌感染厌氧菌有效第三代弱强高度稳定重症耐药G-基本无毒铜绿假单胞菌杆菌感染及厌氧菌有效第四代强更强更稳定同上(G+)无毒,大,非典型-内酰胺类抗生素,化学结构：-内酰胺环杂环药物分类：（一）头霉素类（二）碳青霉烯类（三）氧头孢烯类（四）单环-内酰胺类抗生素（五）-内酰胺酶抑制药,（一）头霉素类头孢西丁（Cefoxitin）头孢美唑（Cefmetazole）,1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对-内酰胺酶高度稳定，对厌氧菌高敏，对MRSA敏感性差，对铜绿假单孢菌无效；2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染,（二）碳青霉烯类亚胺培南（Imipenem),1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司