降尿酸药物新认识.ppt

1,降尿酸药物的新认识,2,内容,3,尿酸代谢的进化,1.动物越高级，血尿酸水平越高（1）鼠类正常血尿酸浓度约1mg/dL（2）人类正常血尿酸浓度约6mg/dL2.原因如下：（1）高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活（2）高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能,4,为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高,生化方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因,人类尿酸代谢的进化,5,2004和2009年课题组对山东沿海常驻居民（2004年：5004人，2009年:6382人）进行了2次大规模原发性高尿酸血症和痛风流行病学调查。,山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查,我们的研究结果,6,山东沿海HUA患病率,山东沿海痛风患病率,山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果,TheJournalofRheumatology,2008,35:1859-64RheumatolInt.2013,33(3):705-10,中华内分泌代谢杂志，2011,27（7）：548-552,（注：男性2254例，年龄20岁）,2009年的调查结果显示，随着血尿酸水平的升高，男性和女性MS的患病率均明显增加，男性HUA患者MS患病率为28.64%，女性为50.93%。,山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果,（注：女性2934例，年龄20岁）,高尿酸血症的分型,尿酸生成过多,尿酸排泄减少,外源性嘌呤,内源性嘌呤,HUA分型根据Cua/Ccr比值,HUA分型如下：（1）生成过多型：Cua/Ccr10%（2）排泄不良型：Cua/Ccr420mol/L(男)SUA360mol/L(女),SUA540mol/L,420（男）360(女)SUA540mol/L,生活指导3-6个月,生活指导+降尿酸治疗,每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L),无效,有,无,有,无,11,降尿酸药物治疗起点及治疗目标,5,6,7,8,9,有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗,所有对象开始治疗,初级治疗目标,最终治疗目标,单位：mg/dl,有痛风，开始治疗,12,随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加,血尿酸是决定痛风发病的主要因素。当血尿酸6mg/dl，发生痛风的危险明显升高，血尿酸8mg/dL时，痛风累计发病率迅速上升。血尿酸392mol/L，发生慢性肾衰的风险明显增加：（1）男性增加94%（HR1.94，95%CI1.203.14,P=0.007)（2）女性增加420%（HR5.20,95%CI1.9014.2,P=0.01),NephrolDialTransplant(2011)26:25582566,Q5组(392-480mol/L),Q1-4组,16,HUA与急性肾功能衰竭,2449例不同尿酸水平参试者的队列研究结果显示：血尿酸是急慢性肾衰发生的强有力预测因素。SUA每升高60mol/L，发生急性肾衰的风险增加74%（95%CI33127%）。,NephrolDialTransplant(2011)26:25582566,Q5组(392-480mol/L),Q1-4组,17,内容,18,降尿酸药物,抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤类：别嘌醇、羟基别嘌醇,非嘌呤类：非布索坦,促进尿酸排泄的药物,促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆（立加利仙）,新型促尿酸排泄药：URAT1抑制剂,促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶,降尿酸药物种类,19,HUA的饮食治疗,荟萃分析显示，严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低7090mol/L。2.严格的饮食控制难以长期坚持。,1.CurrOpinRheumatol,2011,23:192-202;2.NEnglJMed,2004,350:1093-1103,饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。,20,降尿酸药物的选择,21,别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase）抑制剂于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖,别嘌呤醇,22,价格低廉，历史长从“源头”控制尿酸可用于肾结石、肾功能不全的患者在西方，长期作为首选药物,别嘌醇的特殊地位,23,别嘌呤醇作用机制,结构和嘌呤类似非选择性抑制酶活性影响其他嘌呤及嘧啶代谢。导致不良反应较多，毒副作用比较大只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)需重复大剂量给药维持较高的药物水平导致药物蓄积,从而产生药物毒性。,别嘌呤醇,SCHLESINGERN.Drugs,2004,64(21):2399-2416,起始剂量100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量50mg/d每周可递增50100mg，一日最大量600mg-Ccr1.5升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿路结石；2.严重肾结石患者禁用3.血肌酐水平356umol/L或内生肌酐清除率20ml/min时禁用；4.肾积水、多囊肾、海绵肾等导致尿液排出障碍的疾病禁用；5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧下降引起的尿酸大量产生或过度排泄时相对禁忌。,苯溴马隆应用中注意事项,苯溴马隆作用部位,32,内容,33,2004年初在日本申请上市,2008年10月欧洲EMEA上市,2009年2月美国FDA批准上市,2012ACR指南推荐高尿酸血症治疗一线用药。,非布司他,非布司他（Febuxostat）由日本帝人公司研发，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂,美国FDA批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗,痛风性肾病的首选药物高尿酸血症、痛风患者药物治疗的一线用药,34,欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变非布司他40mg对80mg和120mg均有长效,HamburgerM,etal.PostgradMed.2011Nov;123(6Suppl1):3-36.,2011年EULAR指南建议：,35,美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,KhannaD,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012Oct;64(10):1431-46.,2012年ACR指南建议：,推荐非布司他作为痛风患者的一线降尿酸疗法（ULT）药物,36,PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脱羧酶-参与嘧啶代谢合成DNAXO：黄嘌呤氧化酶-产生尿酸,作用机制,对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢不良反应,非布司他,不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤合成过程,嘧啶合成过程,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,别嘌醇,非布司他,PNP:嘌呤核苷磷酸化酶,XO:黄嘌呤氧化酶,XO:黄嘌呤氧化酶,(-),(-),(-),(-),(-),(-),(-),OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶,37,同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；小剂量即可发挥较高活性，相对安全。对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好,不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,还原型XO,氧化型XO,黄嘌呤氧化酶XO,非布司他,(-),(-),别嘌醇,(-),钼蝶呤中心自氧化,作用机制,38,药代动力学,吸收：生物利用度47%。食物不影响其降尿血酸效果分布：血浆蛋白结合率99.2半衰期：58h代谢：药物主要经肝脏代谢排泄：非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除。代谢后的非活性物质49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄，属于多途径排泄,39,别嘌呤醇,肝脏,肝脏,非布司他,肾脏,尿中排泄,粪中排泄,尿中排泄,肾脏,排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。,排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。,非布司他,40,随机,双盲，多中心研究,41,非布司他-II期临床试验,Beckeretal.ArthritisRheum.2005;52:916-923.,非布司他，一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂：随机,双盲，28天，多中心研究,非布司他vs安慰剂153例尿酸值8.0mg/dL的痛风患者非布司他组（40，80或120mg）安慰剂组主要考察其治疗痛风的安全性和有效性,42,非布司他强效降低血尿酸,非布司他各剂量组VS安慰剂组，均有显著性差异(P0.001),每次随访时尿酸值6.0mg/dl的患者比例,非布司他各剂量组,Beckeretal.ArthritisRheum.2005;52:916-923.,安慰剂组,43,FOCUS研究II期临床试验,116例痛风患者为期5年的开放性研究考察非布司他治疗期间维持尿酸水平6.0mg/dl情况,FOCUSFebuxostatOpenLabelofUrate-LoweringEfficacyandSafety,Schumacheretal.2009,44,44,非布司他持久控制血尿酸、痛风不再发作,非布司他80mg或120mg/d时，93%患者维持UA6.0mg/dl5年后痛风不再发作大部分患者痛风结节溶解,Schumacheretal.2009,45,FACT研究III期临床试验,非布司他对痛风石的影响与别嘌呤醇对照,SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194,研究对象：760例，其中156例有痛风石，血尿酸水平480umol/L随机分为3组：-别嘌呤醇300mg组-非布司他80mg组-非布司他120mg组随访52周,46,46,非布司他比别嘌呤醇组痛风石缩小更显著,痛风石的缩小程度（%）,SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194,注：*P0.05，*P0.01,47,APEX研究III期临床试验,评价非布司他的临床疗效。是历史上规模最大的痛风试验。,SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194,随机，双盲，28周，多中心临床研究纳入尿酸值8.0mg/dL的1067例痛风患者随机分为5组：-安慰剂组：121例-别嘌呤醇组：100300mg，268例-非布司他80mg组：262例-非布司他120mg组：269例-非布司他240mg组：134例,48,非布司他显著降低血尿酸，优于别嘌呤醇,SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194,*P0.05（和安慰剂相比）*P0.05（和安慰剂、别嘌呤醇相比）,非布司他显著降低血尿酸，呈剂量相关,49,CONFIRMSIII期临床试验,在FACT、APEX基础上，比较非布司他与别嘌呤醇对轻、中度肾损害病人(Clcr30-89ml/min)的临床疗效及安全性。,纳入尿酸值8.0mg/dL的2269例痛风患者，6个月随机分为3组：-非布司他40mg组-非布司他80mg组-别嘌呤醇组：300mg（