膜受体PPT课件.ppt

细胞信号转导（传递）系统(signaltransductionsystem或cellsignalingsystem)由能接收信号的特定受体或者感受器（sensors）、细胞内的信号转导通路以及其作用的终端所组成。不同的信号转导通路间具有相互的联系和作用，形成复杂的网络。其功能是调节细胞增殖、分化、凋亡、代谢、功能和适应等。,1,第二章跨膜信号转导的病理生理,2,膜受体(membranereceptors,orcellsurfacereceptors)占受体的绝大多数。基本结构：细胞外区(extracellulardomain)配体结合区(ligandbindingdomain)跨膜区(tansmembranedomain)细胞内区(intracellulardomain)具有信号转导作用,3,生物效应,信号转导通路,膜,受体,受体,配体,4,可溶性受体(solublereceptor)膜受体的胞外区脱落以溶解或循环形式存在于血清和其他体液中，被称为可溶性膜受体。可溶性受体能与膜受体竞争结合配体，从而阻断配体通过膜受体介导的信号转导及作用。,膜,信号转导,配体,可溶性受体,5,信号转导,生物效应,某些膜受体通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定在膜上，这种受体能结合配体,但单独无信号转导功能。因此被称为诱饵受体(decoyreceptor)。属于这类的如型IL-1受体。,GPI,膜,6,一、G蛋白偶联受体超家族(GPCR),激素神经递质趋化因子小分子物质药物毒物,主要参与细胞功能代谢的调节,GPCR的Ligands:,SuperfamilyofGproteincoupledreceptor,7,L,G蛋白偶联受体的基本结构,受体(单亚基，7次跨膜),配体,G蛋白,8,目前已确定GPCR达近100种。在目前世界的药物市场中，有1/3的药物是GPCR的激动剂或者拮抗剂，以其为靶点的药物在医药产业中占据显著地位。,9,10,（三）G蛋白(guaninenucleotidebindingprotein)组成：由、三种亚基组成G的作用：能与GTP或GDP结合，具有内在的GTPase活性G的种类：近20种，分为Gs家族、Gi家族、Gq家族、G12家族,（二）受体结构:单亚基，7次跨膜,11,G,G,12,GTPS,13,G蛋白偶联受体(GPCR)作用模式图,效应分子,生物效应,GDP,GTP,14,激活G蛋白,GPCR配体,下游酶,G蛋白偶联受体介导的作用方式,效应分子,第二信使,激活蛋白激酶,15,配体与GPCR结合后，通过激活G蛋白，可直接激活效应蛋白（效应器），也可通过激活下游的酶，产生第二信使，后者激活蛋白激酶(proteinknase,PK),通过蛋白质磷酸化调节功能蛋白的活性。,16,（四）下游酶和效应器（effectors)：1.腺苷酸环化酶(adenylylcyclase，AC)GPCR通过Gs和Gi蛋白，调节AC活性，使cAMP生成增多或减少。GPCRGs激活ACcAMPGPCRGi抑制ACcAMP,17,腺苷酸环化酶(AC)结构示意图,18,AC的功能,ATP,cAMP,PKA,使底物蛋白丝/苏氨酸磷酸化,调节的某些生理过程,AC,第二信使,蛋白激酶,19,Gs,AC,ATP,cAMP,调节亚基,PKA,底物,P,调节亚基,20,cAMP和PKA参与调节的某些生理过程,21,糖原磷酸化酶激酶糖原磷酸化酶激酶-P糖原磷酸化酶b糖原磷酸化酶a,PKA,糖原磷酸化，分解代谢,糖原合酶糖原合酶-P(活性下降),PKA促进糖原分解,22,23,GPCR,第二信使,胞膜,Ca2+(细胞外),Ca2+,IP3,DAG,细胞内Ca2+库,Gq,PI,PLC,PKC,Biologicresponses,儿茶酚胺，血管紧张素I等,AC,R,R,肌钙蛋白结合,兴奋-收缩偶联,心肌收缩,基因表达增加，心肌肥大和血管平滑肌增生,Gs,cAMP,PKA,24,2.磷脂酶（Phospholipase，PL)能分解膜磷脂，生成脂质信使，并激活下游的信号转导通路。(1)PLCPLC甘油二酯(DAG)PKC通路,25,膜磷脂(PIP2),三磷酸肌醇(IP3),甘油二酯(DAG),PKC,Ca2+,26,PKCFamiliesandSelectiveInhibitors,27,PKC的激活,28,PLC三磷酸肌醇(IP3)Ca2+通路细胞内钙库（如肌浆网）膜上的IP3受体和ryanodine受体(RyR)是Ca2+离子通道。,29,GPCR,第二信使,胞膜,Ca2+(细胞外),Ca2+,IP3,DAG,细胞内Ca2+库,Gq,PI,PLC,PKC,Biologicresponses,儿茶酚胺，血管紧张素I等,AC,R,R,肌钙蛋白结合,兴奋-收缩偶联,心肌收缩,基因表达增加，心肌肥大和血管平滑肌增生,Gs,cAMP,PKA,30,31,2.磷脂酶（Phospholipase，PL)能分解膜磷脂，生成脂质信使，并激活下游的信号转导通路。(1)PLCDAGPKC通路，IP3Ca2+通路(2)PLA2花生四烯酸(AA)通路(3)PLD磷脂酸(PA)通路,32,3.cGMP-磷酸二酯酶(PDE)4.其他如MAPK等。5.受G蛋白直接调节的离子通道：K+、Ca2+通道等。6.Na+-H+交换子,受体G肾上腺素受体激酶GRK)磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K),受G调节的靶蛋白,33,GPCR配体的作用特点：一种配体通过不同的受体及不同的G蛋白激活多条信号转导通路肾上腺素,34,肾上腺素与，受体结合,激活细胞内的信号转导通路,产生第二信使，激活相应的蛋白激酶（PK),促进心肌钙转运，增强心肌收缩性,增加肝脏糖原分解,激活转录因子，促进转录,心肌肥大,增强心肌收缩力,35,2.抗利尿激素的作用(antidiuretichormone,ADH),ECF渗透压,有效循环血量,渗透压ECF量,尿量,36,37,尿崩症（diabetesinsipidus）1.中枢性尿崩症：ADH分泌减少;2.家族型肾性尿崩症肾集合管上皮细胞对ADH的反应性降低。ADH受体（V2R）变异或肾小管上皮细胞水通道（aquaporin2,AQP2）异常。,38,G蛋白信号转导调节子(regulatorofGproteinsignaling，RGS)能直接与GGTP作用，促使G的GTPase水解GTP，使GGTP转为GGDP的非活性形式，导致G蛋白信号转导的终止。起限制G蛋白激活的强度和持续时间，调节G蛋白信号转导的作用。,（四）GPCR信号转导的终止和负调节,39,G蛋白偶联受体(GPCR)作用模式图,效应器,生物效应,GDP,GTP,RGS,40,GPCR的下调（downregulation)在激动剂的作用下，GPCR信号通路中被激活的PKA，GPCR激酶（GRK）可使GPCR的不同部位磷酸化，使受体与抑制蛋白（arrestin)结合，导致GPCR与G蛋白解偶联，亲和力降低。之后受体和配体被内吞，受体在内吞小体内与配体解离并被脱磷酸，部分受体被降解，导致膜上的受体数量减少（受体下调）靶细胞对配体的反应性降低(减敏或脱敏)。,41,降解,42,离子通道类型：电压门控离子通道（votagegatedionchannel)；化学（配体）门控离子通道离子通道型受体；机械门控离子通道，如牵拉激活的离子通道。,二、离子通道型受体(ionotropicreceptor）,43,离子通道型受体兼有受体和离子通道的功能，通道的开闭受配体(神经递质和中枢兴奋性或抑制性氨基酸)的调控，故又称之为配基门控离子通道（ligand-gatedionchannels）。由多亚基组成，主要分布于突触后膜和神经肌肉接头的运动终板。,44,Na+,膜,离子通道型受体模式图,配体结合,45,配体结合离子通道开放突触后神经元或运动终板兴奋或抑制。（一）神经递质受体1.阳离子通道的受体：N型乙酰胆碱的受体(nAchR）(Na+,K+通道)体内出现nAchR抗体，可导致重症肌无力。,46,脑缺血、缺氧或创伤谷氨酸释放增加，重摄取减少谷氨酸大量聚集NMDA受体过度激活，Ca2+大量内流神经细胞内Ca2+浓度增高细胞死亡（神经兴奋性毒作用）。,中枢兴奋性氨基酸受体谷氨酸和天冬氨酸的NMDA受体（Ca2+通道）,47,钙超载,Ca2+依赖性磷脂、蛋白、核酸降解酶,细胞坏死,细胞（器）膜,细胞骨架,核酸,48,2.阴离子（Cl-）通道受体为抑制性神经递质和氨基酸受体，如：氨甘酸受体(GlyR)-氨基丁酸受体(GABAAR)脑内GABAAR的增多及其配体的增多与肝昏迷的发生有关。,49,GABA与其受体复合物作用的模式图,Cl内流增多，突触后膜发生超极化而导致神