药剂学液体药剂.ppt

液体制剂,1,.,第一节、概述,液体制剂是：将药物以不同的分散方法和分散程度分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。分类,固体液体气体,溶解胶溶乳化混悬,离子分子胶粒液滴微粒,均匀相液体制剂非均匀相液体制剂溶胶剂乳剂混悬剂,2,一、液体制剂的特点,吸收快，生物利用度高；给药途径广（内、外服）；易于分剂量，特别适合儿童、老人服用；减少胃肠道刺激；稳定性差（降解、霉变）；携带不方便。,3,一、液体制剂的质量要求,溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液型制剂的粒子小而均匀，振摇时可均匀分散；浓度准确、稳定、久贮不变；分散介质最好用水；制剂应适口、无刺激性；制剂应具有一定的防腐能力；包装容器大小适宜，便于病人服用。,4,第二节、液体制剂的防腐,防腐剂：能抑制微生物生长发育的物质，（繁殖体，芽胞）（一）防腐的重要性（二）防腐措施1、防止污染2、添加防腐剂防腐剂的抑菌作用优良防腐剂的条件,5,液体制剂的防腐,常用防腐剂：1、羟苯烷基酯类parabens，尼泊金类酸性、中性溶液，C数，抑菌作用，溶解度混合使用2、苯甲酸benzoicacid、苯甲酸钠：酸性溶液（pH3-5）3、山梨酸sorbicacid：酸性溶液，易被氧化4、苯扎溴铵（新洁尔灭）,6,第三节增加药物溶解度的方法,在一定温度（气体在一定压力）下一定量的饱和溶液中溶解的溶质的量。一般以一份溶质（1g或1ml）溶于若干ml溶剂中表示，也可用物质的量浓度来表示。,影响因素,溶解速度,药物的溶解度,在一定温度下单位时间内溶出溶质的量。主要取决于溶剂与溶质分子之间的引力以及溶质分子在溶剂中的扩散速度。,影响因素,7,影响药物溶解度的因素,药物的化学结构：氢键；成盐；亲水基团溶剂化作用与水合作用：多晶型的影响：亚或不稳定型、无定型稳定型粒子大小：粒子大小在0.1-100nm时，溶解度随粒径的减小而增加温度：温度越高，溶解速度越大。pH值离子：强度、同离子效应其它附加剂：潜溶剂、助溶剂及增溶剂,8,增加药物溶解度的方法,（一）制成可溶性盐（二）加入增溶剂（三）助溶作用（四）改变溶剂（使用复合溶剂）（五）改变药物分子结构（六）采用固体分散技术和包合技术。,9,真溶液型液体制剂是以分子或离子状态分散在分散溶剂中的液体制剂。包括芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、醑剂、甘油剂等。,第四节、真溶液型液体制剂,溶解度小、慢的：粉碎、加热、助溶、增溶易氧化：放冷、抗氧剂挥发药物：最后加,10,1、芳香水剂,指芳香挥发性药物（多为挥发油）的饱和或近饱和水溶液。用水与乙醇的混合液作溶剂制成的含大量挥发油的溶液称为浓芳香水剂。芳香水剂浓度一般都很低，可矫味、矫臭和作分散剂使用。制备方法：纯净的挥发油和化学药物常用溶解法和稀释法，含挥发性成分的药材多用水蒸气蒸馏法。,11,处方碘50g碘化钾100g纯化水加至1000ml制法取碘化钾，加入少量纯化水约100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入纯化水适量至1000ml，即得。讨论（1）描述所制备的溶液的外观，分析其组成并说明碘化钾在此处方中的作用。（2）概括溶液剂制备的操作步骤。,例复方碘口服溶液的制备,制备的碘溶液的为棕色溶液，碘化钾在此处方中主要用作助溶剂和稳定剂。,取碘化钾，加纯化水适量配成浓溶液，然后加入碘溶解。,助溶剂和稳定剂,2、溶液剂,12,糖浆剂是含药物或芳香物质的浓蔗糖溶液。单糖浆是纯蔗糖的近饱和水溶液，浓度为85%（g/ml）或64.7%（ml/ml）。糖浆剂的制备1、溶解法（蔗糖）1）热溶法2）冷溶法2、混合法（糖浆）,单糖浆：85%（g/ml）或65%（g/g）矫味剂助悬剂防腐,3、糖浆剂,13,3、糖浆剂,特点：可掩盖药物不良臭味，儿童尤宜；高浓度糖浆剂自身具有抑菌作用；低浓度糖浆剂易染菌，需添加抑菌剂。,14,糖浆剂的制备方法,1溶解法（1）热溶法。将药用蔗糖置沸水中，继续加热至全溶，趁热过滤，或降温后加入药物，搅拌、溶解、过滤，并通过滤器加纯化水至全量，分装即得。（2）冷溶法。室温下将蔗糖溶于纯化水或含药溶液中制备糖浆剂的方法。2混合法将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂的方法。,适用于对热稳定的药物和有色糖浆的制备。,适用于对热不稳定或易挥发的药物。,适用于制备含药糖浆。,15,药物的加入方法,水溶性固体先用少量纯化水溶解再与单糖浆混合；水中溶解度小的药物可酌加少量其他适宜溶剂使其溶解，然后加入单糖浆中；可溶性药物及药物的液体药剂可直接加入单糖浆中，必要时过滤；药物的醇性制剂与单糖浆混合时常出现浑浊，可加入适量乙醇助溶；水性浸出制剂，应将其纯化除去杂质后再加入单糖浆中。,16,制备糖浆剂时应注意的问题,应选择无色、无异臭的药用白糖；所用器具应洁净或灭菌处理并避菌操作；热溶法应严格控制加热的温度、时间，不能直火加热（可采用蒸汽夹层锅），应注意调整pH值等。,17,例枸橼酸哌嗪糖浆的制备,处方枸橼酸哌嗪160g蔗糖650g尼泊金乙酯0.5g矫味剂适量纯化水加至1000ml,作用与用途驱肠虫药，用于蛔虫病、蛲虫病。,18,制法取纯化水500ml煮沸，加入蔗糖与尼泊金乙酯，搅拌溶解，过滤，滤液中加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加矫味剂与适量水，使全量为1000ml，搅匀，即得。,讨论：（1）说出本糖浆剂的类型，并分析其组成。（2）说明本制法适用于什么类型的药物。,含药糖浆剂,主药枸橼酸哌嗪,尼泊金乙酯为防腐剂,蔗糖为单糖浆,药用糖浆，适用于对热稳定的药物,配制过程,枸橼酸哌嗪为白色结晶性粉末或半透明结晶性颗粒，微有引湿性，在水中易溶，5%水溶液pH值为56。,19,糖浆剂的质量变异,1、霉败（原料、蔗糖、制法、浓度、储藏温度、光线的影响）；2、沉淀3、变色保管方法：密闭，300C以下避光保存。,20,5、醑剂,指挥发性药物的浓乙醇溶液剂，可供内服与外用。用于制备芳香水剂的药物一般均可制成醑剂。醑剂中药物浓度可达到510%，乙醇浓度一般为6090%，醑剂除用作治疗外，也可用来做芳香矫味剂。制备方法：溶解法和蒸馏法。,制备中应注意防水。,21,5、甘油剂,药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。甘油具有黏稠性、吸湿性，对皮肤、黏膜有滋润作用，能使药物滞留于患处的时间延长，更有效地发挥治疗作用。制备方法：溶解法、化学反应法,甘油吸湿性较大，应密闭保存。,22,第五节高分子溶液剂和溶胶剂,高分子溶液剂:高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体药剂。以水为溶剂者，称亲水胶体溶液。溶胶剂:固体药物微细粒子（1100nm）分散在水中形成的非均匀分散的液体药剂，又称疏水胶体溶液。,分子状态分散均相分散体系热力学稳定,固体微粒非均相分散体系热力学不稳定,23,高分子溶液剂的性质,1.荷电性因结构中的某些基团解离而带电，具双电层结构。带负电荷：海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄耆胶、淀粉磷脂、酸性染料（伊红、靛蓝等）、鞣酸等带正电荷：琼脂、血红蛋白、明胶、碱性染料（亚甲蓝、甲紫等）、血浆蛋白等。,24,高分子溶液剂的性质,2渗透压较高3黏度与分子量高分子溶液是黏稠性流体，粘稠性大小用黏度表示。4稳定性主要取决于水化作用和荷电。,影响因素,25,高分子溶液剂的制备,均要经过溶胀过程,溶胀是指水分子渗入到高分子化合物分子间的空隙中，与高分子的亲水基团发生水化作用，结果使高分子空隙间充满了水分子，体积膨胀，这个过程称有限溶胀。由于高分子空隙间存在水分子，降低了高分子化合物分子间的作用力（范德华力），使溶胀过程继续进行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，这一过程称为无限溶胀。,静置即可,需搅拌或加热,明胶淀粉胃蛋白酶,26,取所需水量的1/24/5，将高分子物质或其粉末分次撒在液面上或浸泡于水中，使其充分吸水膨胀胶溶，必要时略加搅拌。如CMC-Na、胃蛋白酶等。,取粉末状高分子原料置干燥容器内，加少量乙醇或甘油使其均匀润湿，然后加大量水振摇或搅拌使溶。如西黄蓍胶、白芨胶等。,高分子溶液剂的制备,1溶解法2醇分散法3热溶法,片状、块状的高分子原料应先加少量冷水浸泡一定时间，使其充分吸水膨胀，然后加足量热水并加热使胶溶。如明胶、琼脂等。,27,.,第五节溶胶剂,溶胶剂的性质,（1）双电层结构和稳定性（2）电学性质具有电泳现象。（3）光学性质具有丁铎尔效应（4）动力学性质有布朗运动。,向溶胶剂中加入一定浓度的亲水性高分子溶液，可使溶胶剂具有亲水胶体的性质而增加稳定性，这种胶体称为保护胶体。,28,溶胶剂的制备,1.分散法机械分散法胶溶法超声分散法,2凝聚法物理凝聚法化学凝聚法,胶体磨,溶胶剂：1-100nm,29,第六节、混悬剂,定义难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。粒度：0.510m分散介质：水、植物油热力学不稳定动力学不稳定非均匀分散体系液体混悬剂和干混悬剂,按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂,30,制成混悬剂的条件,难溶性药物需制成液体制剂供临床应用药物剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时两种溶液混合因溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物时使药物产生缓释作用,注意,毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂使用,31,中国药典2005版口服混悬剂相关内容,口服混悬剂在生产和贮藏期间应符合的规定,根据需要可加入适宜的附加剂不得有发霉、酸败、变色、异物、产生气体或其他变质现象混悬物应分散均匀，放置后有沉降物经振摇应易再分散，并应检查沉降体积比在标签上应注明“用前摇匀”等,32,二、混悬剂的稳定性和稳定剂,稳定性,1混悬粒子的沉降速度,Stokes定律：V=2r2(1-2)g/9,微粒密度,介质密度,分散介质的黏度,重力加速度,微粒半径,沉降速度,33,增加混悬剂动力稳定性的主要方法,尽量减小微粒半径；增加分散介质的黏度，减小固体微粒与分散介质间的密度差。,粉碎、研磨等,加入高分子助悬剂,助悬剂：，(1-2)亲水性，防止结晶转型甘油、阿拉伯胶MC、CMCNa,34,（二）微粒的荷电、水化带电性水化膜,解离、吸附-荷电双电层-电势电解质-絮凝，破坏,二、混悬剂的稳定性,35,二、混悬剂的稳定性,（三）结晶增大与转型,放置过程中,小微粒,大微粒,微粒沉降速度,加入抑晶剂可,36,二、混悬剂的稳定性,（四）絮凝、反絮凝自由能正比表面积F=A电势,絮凝flocculation：表面积A絮凝剂：适当的电解质，如枸橼酸盐反絮凝剂：离子价数,沉降速度快、体积大振摇后迅速恢复均匀的混悬状态。,37,二、混悬剂的稳定性,（五）分散相的浓度、温度浓度，稳定性温度-溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、破坏网状结构,38,三、混悬剂的稳定剂,（一）助悬剂：Stocks公式的，(1-2)，微粒的亲水性-防止结晶转型低分子混悬剂：甘油、糖浆高分子混悬剂：阿拉伯胶、MC、CMCNa、触变胶,39,混悬剂的稳定剂,（二）润湿剂,作用,界面张力，疏水性药物的亲水性，促使疏水微粒被水湿润,品种,常用HLB值在711之间的表面活性剂，如聚山梨酯类、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油类等,40,混悬剂的稳定剂,（三）絮凝剂与反絮凝剂,作用,品种,絮凝剂使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性；反絮凝剂可增加混悬剂流动性，使之易于倾倒，方便使用,常用枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及一些氯化物等,41,四、混悬剂的制备,关键：使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉降速度。,方法：分散法凝聚法,42,分散法1.工艺流程,2.操作要点：亲水性药物：加液研磨疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液研磨质重、硬度大的药物：水飞法制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨,混悬剂的制备,43,.,混悬剂的制备,凝聚法1物理凝聚法将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法2化学凝聚法用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。,44,例复方硫黄洗剂的制备,处方沉降硫黄30g硫酸锌30g樟脑醑250ml羧甲基纤维素钠5g甘油100m纯化水加至1000ml制法取沉降硫黄置乳钵中，加甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200ml水中；另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中研匀，移入量器中，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀，即得。,45,制法,沉降硫,甘油,羧甲基纤维素钠胶浆,硫酸锌溶液,樟脑醑,46,处方分析,（1）硫磺为强疏水性药物，加甘油作润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散；（2）羧甲基纤维素钠作助悬剂，增加混悬液的动力学稳定性；（3）樟脑醑为10樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。,47,第七节、乳浊液型液体制剂,乳剂：系指两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以液滴状态分散在另一种液体中形成的非均匀分散的液体制剂。液滴0.1-10m非均相分散体系热力学不稳定,分散相内相非连续相,分散介质外相连续相,水相-W,油相-O,乳浊液也称为乳剂,48,一、乳剂组成、类型和特点,组成油相、水相和乳化剂分类,根据内、外相不同，乳剂可分为水包油型（简写O/W型）和油包水型（简写为W/O型）及复合型乳剂（或称多重乳剂）。,水包油型,油包水型,49,鉴别,O/W型与W/O乳剂的鉴别,50,特点,药物制成乳剂后分散度大，生物利用度提高；油性药物制成乳剂能保证剂量准确；水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，并可加入矫味剂，易于服用；外用乳剂可改善药物对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性；静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有靶向性。,51,二、乳剂的质量要求,1、环境：清洁卫生环境下生产，及时灌装于无菌干燥容器中；2、不分层，不得有发霉。酸败、变色、异臭等；3、装量、稳定性、含量；4、密封、遮光、阴凉。,52,（二）、乳剂的制备方法,1胶溶法工艺流程：,乳化剂,油,混合,水,初乳,水,乳剂,乳化剂,水,混合,油,初乳,水,乳剂,湿胶法（水中乳化剂法）,干胶法（油中乳化剂法）,53,.,制备要点：,先制备初乳。初乳中油、水、胶三者的比例应分别为：植物油、水、胶为4:2:1液状石蜡、水、胶为3:2:1挥发油、水、胶为2:2:1。干胶法适用于乳化剂为细粉者。注意：用干燥乳钵、一次加入比例量水、同一方向研磨。湿胶法不必是细粉，可制成胶浆（水2胶1）即可。油相分次加入胶浆中。,54,2新生皂法,植物油,碱,搅拌或振摇,乳剂,硬脂酸、油酸等,氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等,新生皂（钠皂、有机胺皂为O/W乳化剂，钙皂则为W/O型乳化剂）,此法多用于乳膏剂的制备,55,.,3机械法,乳剂,油相,水相,乳化剂,本法系借助机械提供的强大能量制成乳剂，可不考虑混合顺序。,4两相交替加入法,56,.,4、制备乳剂的常用设备,1.乳钵2.胶体磨,3.高速乳匀机,4.超声波乳化器,5.高速搅拌器,57,例鱼肝油乳的制备,处方鱼肝油368ml吐温8012.5g西黄蓍胶9g甘油19g苯甲酸1.5g糖精0.3g杏仁油香精2.8g香蕉油香精0.9g纯化水共制1000ml,主药乳化剂辅助乳化剂稳定剂防腐剂甜味剂芳香矫味剂芳香矫味剂,名称,单位含量,作用分析,58,六、乳剂的稳定性变化,乳剂,分层,絮凝,转相,合并破裂,酸败,59,乳剂的稳定性变化,1分层（乳析）乳剂放置过程中出现分散相液滴上浮或下沉的现象。产生原因：分散相和分散介质之间的密度差造成。特点：液滴上浮或下沉的速度符合Stokes定律可逆过程，经振摇后仍能恢复成均匀状态外观较粗糙，容易引起絮凝甚至破裂,60,乳剂的稳定性变化,2絮凝分散相液滴发生可逆的聚集现象，形成疏松聚集体。产生原因：乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在，同时絮凝与乳剂的黏度、相比等因素有关。特点：可逆过程，经振摇后仍能恢复成均匀状态液滴及乳化膜完整，但稳定性降低，表示趋于合并破裂,61,乳剂的稳定性变化,3转相某些条件的变化而引起乳剂类型的改变。O/W型乳剂W/O型乳剂产生原因：乳化剂的性质改变：O/W型乳剂中加入氯化钙W/O型（油酸钙生成）添加反类型的乳化剂：相比的影响：,不可逆,62,乳剂的稳定性变化,4合并与破裂乳剂中液滴周围的乳化膜被破坏导致液滴变大称合并。合并的液滴进一步分成油水两层称为破裂。,特点：不可逆过程虽经