胃癌的化疗ppt课件(1).ppt

学术资源,1,胃癌的化疗,2,学术资源,胃癌的化疗,概述胃癌常用的药物进展期胃癌（AGC）的化疗术前或术后辅助化疗胃癌的靶向治疗小结,3,学术资源,概述,世界发病率10-150/10万，全球每年新确诊病例约93.4万人，位居所有恶性肿瘤的第2位；死亡70万人，而死亡率位列所有肿瘤的第4位(占10.4)。在我国本世纪估计死于胃癌者每年达36万人，占世界同期胃癌死亡人数的40,4,学术资源,我国的胃癌特点,三大发病因素：1)HP感染；2)吸烟；3）高盐摄入三高：1）发病率高，30-70/10万,男女比例约为3：1,发病高峰年龄为50-60岁；2）转移率高50%；3）死亡率高（30/10万）三低：1）早诊断率低（10%）；2）根治切除率低（50%）；3）5年生存率低（50%）,5,学术资源,概述,全身化疗使胃癌患者受益，明显延长寿命，提高1及2年生存率，并可改善生活质量。全身化疗进步带动辅助化疗、区域化疗发展。胃癌至今还没有规范标准化疗方案，根治术后辅助化疗是否有益尚有争议。进入新世纪以来新药新方案的临床研究形成主流，并取得成效.,6,学术资源,胃癌常用的药物,7,学术资源,胃癌目前常用的有效药物,单药治疗胃癌有效率15%的传统药物:5-Fu、PDD、MTX、MMC、ADM、EPI、VP-16、BCNU等新药及其衍生物:紫杉醇、多西紫杉醇、CPT-11、L-OHP、UFT、Xeloda和S-1等单药近期缓解率（RR）17%30%左右，使患者生存期延长,8,学术资源,进展期胃癌（AGC）的化疗,晚期胃癌的预后差，5年生存率10。与最佳支持治疗（BSC）相比，化疗确实可以缓解患者临床症状,延长生存期，从而起到姑息性治疗的作用,9,学术资源,进展期胃癌（AGC）的化疗,晚期胃癌还没有标准的化疗方案，目前被公认胃癌化疗方案构成以5Fu类或铂类为基础与新药方案。5-Fu与PDD在抗癌作用上构成互补性抑制，而5-Fu加上亚叶酸钙可以增效已经获得学术界共识和公认。AGC当今治疗的水平，近期有效率一线联合化疗40%-50%，mTTP6个月，mOS10个月，1年生存率30%-40%,10,学术资源,第一代方案FAM方案,FAM方案曾经被ECOG推荐为晚期胃癌的标准方案,NCCTG对FAM方案、5-Fu单药和5-Fu加ADM进行比较，生存状况无差异，但联合化疗方案有效率高，因此姑息治疗中多采用联合化疗.有效率29%42%，MST5.59个月，MMC存在延迟性和累积性骨髓抑制，显著而长久；各种改良的FAM方案生存期与原始FAM方案一致该类方案目前已被完全淘汰,11,学术资源,第二代化疗方案,20世纪80年代末，基于5-Fu、MTX、PDD和ADM类，包括EAP、ELF、ECF、FP（5-Fu持续静滴）和FAMTX方案，化疗效果有所提高，在期临床研究有效率30%60%，缓解期延长。随机对照的期临床试验期研究的结果很难重复，仅ECF方案被证实具有可比的有效性.,12,学术资源,卡培他滨希罗达,奥沙利铂乐沙定,紫杉醇泰素,依立替康开普拓,多西紫杉醇泰索帝,AGC全身化疗的最新药物,13,学术资源,进展期胃癌基本化疗方案,目前被公认胃癌化疗基本方案构成是以5Fu类或铂类为基础与新药联合组成二、三药联合方案,没有标准方案.5-FU至今仍是胃癌联合化疗的最基本药物.LFP及ECF/LFEP是治疗晚期及局部进展期胃癌国际公认的推荐方案，也是新药临床试验必选的对照方案,有效率40%50%，中位生存910个月；对耐药和复发的病人疗效差.,14,学术资源,5-FU规范用药进展,5-FU至今处于治疗胃癌的主导地位，主要是由于对5-FU机制认识的深入和给药方式的改进。主要进展有两点：（1）亚叶酸钙的生化调节使5-FU增效；（2）5-FU的持续输注射（continuousintravenousinfusion,ci）,对癌细胞杀伤作用加强.,15,学术资源,D/HLDDDP+5-Fu方案比较,HDDDP干扰破坏DNA的结构与功能，阻碍DNA合成;低剂量(LD)DDP20mg/m2改变了细胞膜的通透性，生化调节5一Fu增效。治疗AGC疗效无差别，有效率分别53%和49%，3/4级不良反应分别为0-5%和10-26%，LDDDP不良反应低.国内近年来临床报告90以上采用LDDDP(1020mg/m2)+5-Fu第3药，与HDDDP+5一Fu第3药治疗AGC的疗效也无差别.,16,学术资源,LD/DDP+5-Fu的规范用法,3周5日FU持续静滴PF方案：每21-28d为一周期PDD20mg/d;IVd1d5；5-Fu500-600mg/m2CIVgttd1d5；DeGramontLV5-Fu2方案:14d为一周期LV200mg/m2iv(2h);d1-2;5-Fu400mg/m2(blous)d1-25-Fu600mg/m2(civ22h)d1-2LV5-Fu2改良方案:每14d为一周期LV400mg/m2iv(2h)d1;5-Fu2400mg/m2civ46h,17,学术资源,进展期胃癌新一代化疗方案,（一）含紫杉类化疗方案（二）含奥沙利铂的化疗方案（三）含CPT-11的化疗方案（四）含卡培他滨的化疗方案,18,学术资源,（一）含紫杉类化疗,19,学术资源,紫杉类药物,包括紫杉醇（PTX）和多西紫杉（TXT），作用于细胞周期M期，为CCSA类药。其作用靶点是微管的微管蛋白，使微管聚合，形成无活性的微管聚合物，阻止细胞分裂，致使细胞死亡。本类药抗癌谱广，对多种肿瘤有效，是近年抗癌药最重要进展之一。,20,学术资源,紫杉类药物,近十年来紫杉类单药及联合方案治疗AGC走向高潮，统计20002005年ASCO报告含紫杉类药治疗AGC的比例逐年增加，2005年占到47跃居首位，国内大陆报告也有增多之势。,21,学术资源,紫杉类单药,日本和韩国业已获批准用于胃癌。一般认为，紫杉类药物单药治疗胃癌的有效率在20%以上。Ajani等以紫杉醇(Taxol)单药治疗进展期胃癌患者，200mg/m2，21天为一周期，连用2周期后评价。结果：13例为3小时静脉滴注，PR1例，MR3例；17例为24时持续滴注，PR4例，MR3例，总有效率17%(5/30)，中位缓解期6.5个月。虽然24h滴注有效率略高，但骨髓抑制也更明显。,22,学术资源,作者剂量(mg/m2)例数先前治疗CR(%)PR(%)MST(月),紫杉醇单药治疗晚期胃癌,Ajani25033N017NRCascinu22536Y0228Ohtsu21060Y02311Horikoshi21032Y0287.8,23,学术资源,紫杉醇单药二线治疗,病例数：36例PELF方案失败的进展期胃癌方法：Taxol单药，225mg/m2，q21d，连用2周期后评价。结果：RR22%（8/36），44%（16/36）治疗后QOL改善。中位缓解期5个月,MST8个月，主要的毒副反应为骨髓抑制，III度以上占17%（6/36）。作者认为Taxol是一线方案化疗失败后进展期胃癌的有效挽救药物。Cascinu,etal.AnticancerDrugs.,1998,9(4):307,24,学术资源,紫杉类联合化疗,紫杉类药物已经成为治疗晚期胃癌的新一类高效药物。现今多主张多西紫杉醇与其他药物联合化疗。近几年的ASCO年会上，报告多篇紫杉类药物联合用药治疗进展期胃癌的论文，特别是多西紫杉醇，除了与PDD/5-Fu联合外，还有与Xeloda、CPT-11及S-1，说明有关研究已经成为新的热点,25,学术资源,紫杉类联合化疗方案,26,学术资源,TF方案初治局部进展期或转移性胃癌,方案：Taxol175mg/m2，3h，d1；5-Fu1.5g/m2，3h，d2，q21天入组病例:29例结果:CR7例，PR12例，RR为65%，中位生存期12个月（230个月），2年生存率大于20%结论：TF方案对进展期胃癌有效，生存期较其它一线方案更优.(Murad,etal.),27,学术资源,TPF方案治疗进展期胃癌,入组病例数(n=41)用药方案:Taxol175mg/m2,3h，d1DDP20mg/m2/d,d1-55-Fu750mg/m2/d，24h，d15,Q28d(Kim,etal),28,学术资源,TPF方案治疗进展期胃癌结果,CR9.7%(4/41)PR41.5%(17/41)RR51%mTTP26w不良反应:G3/4粒缺34%,粘膜炎、恶心、呕吐、腹泻和周围神经毒性,29,学术资源,TPF方案治疗进展期胃癌,结论:TPF方案为中晚期胃癌的有效方案，毒性较低，可以耐受,30,学术资源,FDA批准DCF方案治疗晚期胃癌,2006年3月，在美国FDA对新药上市补充申请（sNDA进行优先审核后，批准了泰索帝联合PDD和-Fu（DCF方案）治疗以前未接受过化疗的晚期胃癌患者，包括胃食管交界处癌(GE，贲门)患者。这是FDA十多年来第一次批准一种已证实可延长生存期的治疗晚期胃癌的方案。因此，为医师和患者提供了一个重要的新选择。,31,学术资源,结论,多西紫杉醇对胃癌确切有效，与PDD或5-Fu组成的联合方案与现在常用的化疗方案相比，其疗效明显提高，毒性可以耐受或控制，对延长进展期患者的生存期似有优势.,32,学术资源,常用的紫杉类联合化疗方案,1.TCF方案PTX135-175mg/m2/d,IVd1；PDD20mg/m2/d,IVd15；5-Fu750mg/m2/d,CIV(24h持续静滴)，d15；q28d.,33,学术资源,常用的紫杉类联合化疗方案,2.DC方案DTX75mg/m2IVd1，q28d；PDD75mg/m2IVd1，q28d.,34,学术资源,常用的紫杉类联合化疗方案,3.DCF方案DTX7585mg/m2IVd1；PDD75mg/m2IVd1；5-Fu750mg/m2/dCIV(24h持续静滴)，d15；q21d.,学术资源,35,(二)含奥沙利铂的化疗,36,学术资源,含奥沙利铂的化疗,奥沙利铂(LOHP，OxA)是第三代铂类药物,与DDP、cBP无交叉耐药，对5-FU耐药有效，与5-Fu有协同作用，无心、肾、耳毒性不良反应，不脱发，血毒性少于CBP，胃肠反应轻于DDP，特有限制性可逆性周围感觉神经障碍。,37,学术资源,含奥沙利铂的化疗,OXA+5-Fu(FOLFOX)治疗晚期结直肠癌已确认为一线标准方案。2001年以来FOLFOX治疗AGc是国内外最常用新方案之一。3/4级不良反应：ANC减少1520，PLT0-10，胃肠道反应1020，3级周围神经感觉异常20。FOLFOX治疗AGc有效率高，安全性好。FOLFOX4/6以及国内外报告结果无差别，已有用于围手术辅助化疗报告。多数报告提示OS延长不理想。,38,学术资源,含奥沙利铂的化疗,FOLFOX（OXA与CF/5-Fu）方案最初是用来治疗晚期大肠癌，后来发现这一方案也显示对胃癌颇具疗效，且和传统化疗或紫杉类药物不具交叉抗药性，也可以作为晚期或转移性胃癌的二线方案或解救性治疗使用。,39,学术资源,FOLFOX方案,（1）FOLFOX1方案L-OHP130mg/m2IVgtt2hD1；CF500mg/m2IVgttD1、2；5-Fu15002000mg/m2CIVD1、2；q2w.（2）FOLFOX2方案L-OHP100mg/m2IVgtt2hD1；CF500mg/m2IVgttD1、2；5-Fu15002000mg/m2CIVD1、2；q2w.,40,学术资源,FOLFOX方案,（3）FOLFOX3方案L-OHP85mg/m2IVgtt2hD1；CF500mg/m2IVgttD1、2；5-Fu15002000mg/m2CIVD1、2；q2w.,41,学术资源,FOLFOX方案,（4）FOLFOX4方案L-OHP85100mg/m2IVgtt，2hD1；CF200mg/m2/dIVgtt，2h,D1，2；5-Fu400mg/m2BolusIV，h2d1，d2；600mg/m2/dCIV，h2h24，d1，2;q2w.,铂类治疗失败的晚期胃癌患者应用FOLFOX4方案的II期研究显示，该方案的有效率为26(6/23)，中位的总生存时间7.3个月,42,学术资源,FOLFOX方案,（5）FOLFOX5方案L-OHP100mg/m2IVgtt2hD1；CF200mg/m2IVgttD1、2；5-Fu400mg/m2IVD1、2，5-Fu600mg/m2CIVD1、2；q2w.,43,学术资源,FOLFOX方案,（6）FOLFOX6方案L-OHP100mg/m2IVgtt2hD1；CF400mg/m2IVgttD1、2；5-Fu400mg/m2IVD1，5-FU2400-3000mg/m2CIV46h；q2w.治疗胃癌的有效率为50，完全缓解率为4,44,学术资源,FOLFOX方案,FOLFOX7方案L-OHP130mg/m2IVgtt2hD1，CF400mg/m2IVgttD1、2；5-Fu2400mg/m2CIV46h；q2w.,45,学术资源,含奥沙利铂的化疗,以FOLFOX4和FOLFOX6方案研究和应用较多。对于铂类治疗失败的晚期胃癌患者应用FOLFOX4方案的II期研究显示，该方案的有效率为26(6/23)，中位的总生存时间7.3个月。,46,学术资源,含奥沙利铂的化疗,第38届ASCO年会上ArtruP、ChaoY和我国的金懋林教授分别发表了3篇期临床试验报告，共118例可以评价，有效率在42.5%55.2%之间，TTP56个月，MST88.5个月。因此，国内、外学者初步认为FOLFOX方案治疗晚期或转移性胃癌活性较高，效果好，毒性可以耐受.,学术资源,47,(三)含CPT-11的化疗,48,学术资源,拓扑异构酶I抑制剂,拓扑异构酶I抑制剂一IRI喜树碱类(CPTs)是唯一抑制TOPOI药物，CPTs与TOPOFDNA形成稳定复合物，使DNA单链的切口不能再结合，不能复制使细胞繁殖停止。CPTs抗瘤谱广，属于CCSA药，主要作用在s期。我国于20世纪70年代由喜树提取CPT，后又研制出10-羟基喜树碱(HCPT，羟喜)，是目前国内治疗AGC最常用药物之一。,49,学术资源,含CPT-11的化疗,CPT-11先后被日本、欧洲、美国和中国批准为结直肠癌的一、二线化疗药物。,50,学术资源,CPT-11单药,单药治疗AGC19942002年5篇报告161例，RR19(1423).,51,学术资源,含CPT-11联合化疗,每3周用量350mg/m2每2周用量180mg/m2每周100125mg/m2;有效率无差别。IRI联合5-Fu或DDP是主要组合，并已有两项RCT评价IRI+5-Fu与IRI+DDP,52,学术资源,含CPT-11的化疗,多项II期以及个别III期临床研究结果可以看出，如果剂量强度和密度适当，CPT-11/PDD，CPT-11/5-Fu/CF（尤其是FOLFIRI）方案的疗效和安全性都较好，患者可以耐受，但是目前尚缺乏更多的III期临床试验资料，应该进一步积极研究。进一步联合新一代分子靶向治疗药物，将有可能将晚期胃癌的疗效再上一个台阶.,学术资源,53,(四)含卡培他滨的化疗,54,学术资源,含卡培他滨的化疗,卡培他滨（Capecitabine，希罗达Xeloda）口服从小肠吸收入肝，在肝脏及肿瘤中经由3种酶转化为5-Fu。最后1种在肿瘤内的胸苷磷酸化酶(TP)在抗癌中起重要作用。肿瘤中TP的活性比正常组织高310倍。许多药物如紫杉醇、多西紫杉醇、和顺铂等都可上调肿瘤组织内的TP酶表达,从而增加卡培他滨的抗肿瘤效应，由于其口服方便，疗效可靠，易于为患者所接受，近年有逐渐取代5-Fu的趋势.,55,学术资源,肿瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP),小肠,肝脏,希罗达,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤,希罗达,CyD,5-DFCR=5脱氧氟胞苷;5-DFUR=5脱氧氟脲苷;CyD=胞苷脱氨酶;CE=羧酸酯酶,CE,卡培他滨(希罗达)作用机制图,56,学术资源,卡培他滨,标准用法:Xeloda2500mg/(m2d)，分成2次早晚服用，连服2周，休息1周。如联合其他化疗药可减少20CAPE不良反应：血液学毒性低于Lv/5Fu。3/4级腹泻13，手足综合征(H-FS)17，加服大剂量VitB6100mg每日3次可减少减轻H-FS，不影响CAP疗效,57,学术资源,卡培他滨(希罗达)单药一线治疗AGC,报告者例数用法RR%不良反应(III-IV),Koizumi(2001)231657mg/(m2.d)3wq4w24%5%Hong(2002)392500mg/(m2.d)3wq4w28%HFS6.8%,KoizumiW,Taguchi.T.ProcAmSocClinOncol,20:142b,2001(abstr2320)HongY,SongS,ChoJ,etal.ProcAmSocClinOncol,21:156a,2002(abstr623),58,学术资源,Xeloda联合OXA,Petrvic在2003年ASCO年会报告Xeloda联合OXA（XELOX或LX方案）用于晚期转移性胃癌的二线治疗，RR23.5%.,59,学术资源,XELOX方案一线治疗晚期胃癌期临床研究,方案:L-OHP130mg/m2，iv，d1，Xeloda1000mg/m2，bid，d114；q3w结果:54例患者中，有效率为63%，2例CR，32例PR；随访13个月后，中位PFS为5.8个月，中位总生存期为11.9个月2006ASCO,60,学术资源,TX方案治疗转移性/局部晚期胃癌的前瞻性多中心期临床研究,方案：Xeloda2000mg/m2/d，d114；TXT75mg/m2iv，d1；q3w40例入选，平均年龄61岁，38例患者可评价ASCO2006,61,学术资源,结果,RR为55.3%1例CR（2.6%）20例PR（52.6%）14例SD（36.8%）TTP为5.5个月，MST9.5个月,62,学术资源,TX方案治疗转移性/局部晚期胃癌的前瞻性多中心期临床研究,因骨髓抑制明显，在第二阶段研究时将剂量进行了调整。初步结果表明:希罗达联合多西紫杉醇方案的疗效好，耐受性尚好，适当调整后可能进一步降低不良反应发生率。Xeloda+taxanes是治疗AGC新热点，具有其新创意。CAPE+TAX或TXT都是新药的强强联手，二者联合有循证依据，可上调TP使CAPE增效.ASCO2006,学术资源,63,(5)替吉奥(S-1),64,学术资源,替吉奥(S-1),替吉奥(s-1)是新一代FT-207复方制剂，组成含有替加氟(FT-207)，吉莫斯特(gimeracil)，奥替拉西(Oxo),三者以分子量1：04：1配制，每粒含FT-20720mg或25mg。S-1口服后经小肠吸收，在肝脏经P450酶作用生成5-Fu，再活化成FdUMP起抗癌作用，CDHP阻止5-Fu不被降解，使5-Fu生成FdUMP增加，提高抗癌效果，Oxo减少5-Fu对消化道黏膜损,对照试验证明加入Oxo后呕吐、腹泻减少了8590。从FT-207到UFT再至S-1，降低了FT207剂量，提高了疗效，减轻了不良反应.,65,学术资源,替吉奥(S-1),S-1单药一线治疗AGC日本报告自19952002年已有8篇共计治疗368例RR44%(24%-54%)OS10个月，不良反应:3/4级血液学5%,3/4级胃肠道3%.,66,学术资源,替吉奥(S-1)+CDDP,S-1联合PDD报道最多Ajani2005年报道S1+DDP共20例病人方案:S-150mg/d,口服d1-21DDP75mg/m2d1结果:RR为65%mTTP4.8月，ANC下降23%，乏力25%，恶心/腹泻各14.6%，呕吐/厌食各12.5%.,67,学术资源,替吉奥(S-1),S-1在日本应用广泛。刚开始在其它亚太地区包括我国进行临床试验观察，从初步临床报告看其疗效和安全性要优于5-Fu，而且可以与多种药物联合应用，如顺铂、紫杉类药物（DOC/PTX）等。但东西方的观察结果差异较大，可能与其种族生物学差异有关，西方初步临床试验发现应用S-1的胃癌患者骨髓抑制及粘膜损伤大，患者不能耐受。而日本及亚洲地区的临床报告显示其可靠的安全性以及疗效。所以在国际范围内的扩广应用还需要进一步的临床探索.,68,学术资源,胃癌的辅助化疗,术前的新辅助化疗术后的辅助化疗,69,学术资源,胃癌术前的新辅助化疗,胃癌术前化疗的目的:一是为了减小肿瘤的负荷(旨在降低原发肿瘤的分期,增加手术切除的可能性);其二是为了防止或延缓转移胃癌化疗水平的提高特别是新药可靠的安全性，使部分局部进展期的患者通过新辅助化疗提高了根治性切除率，并有可能延长生存,紫杉类药物或奥沙利铂以其高效和安全性受到关注，但由于临床刚刚开始试验，新辅助化疗对生存期的影响尚需要进一步观察.,70,学术资源,胃癌术后辅助化疗,胃癌术后辅助化疗目的在于消除手术中的肿瘤残余和手术后的肿瘤播散。日本已将辅助化疗作为胃癌患者术后的常规，而欧美国家对此还有争议.,71,学术资源,胃癌术后辅助化疗,两药联合化疗方案:应用以5fu为基础的方案三药联合化疗方案:是胃癌术后辅助化疗中应用最也是研究最多的.,72,学术资源,胃癌术后辅助化疗,手术后辅助化疗对IIIA、B期患者的无病生存期是有明确价值的，但对于II期患者是否辅助化疗尚有争议，目前也缺乏相关临床资料验证。MAGIC试验开始了新辅助联合辅助化疗综合治疗进展期胃癌新的模式,73,学术资源,胃癌辅助化疗,MAGIC试验:术前3周期ECF方案+手术治疗+3周期ECF方案化疗;与单纯手术治疗组随机进行比较结果:联合治疗组无病生存期、5年生存率有明显延长（23%vs36%），显示对于局部进展期胃癌围手术期化疗可以明显改善治愈率。所以ECF方案成为胃癌围手术期化疗推荐治疗选择,74,学术资源,NCCN胃癌临床实践指南2007第一版,新辅助化疗ECF（1类方案）术前同步放化疗（推荐用于局限性且不能切除病例）氟尿嘧啶/醛氢叶酸（2B类方案）氟尿嘧啶为基础（如卡培他滨等）的化疗（2B类方案）顺铂为基础的化疗（2B类方案）紫杉烷为基础的化疗（2B类方案）伊立替康为基础的化疗（2B类方案）术后同步放化疗氟尿嘧啶/醛氢叶酸（1类方案）氟尿嘧啶为基础（如卡培他滨等）的化疗（1B类方案）ECF（2B类方案）紫杉烷为基础的化疗（2B类方案）辅助化疗ECF（只有术前实施ECF化疗时）转移性胃癌氟尿嘧啶/醛氢叶酸)2B类方案）氟尿嘧啶为基础（如卡培他滨等）的化疗（2B类方案）顺铂为基础的化疗（2B类方案）奥沙利铂为基础的化疗