（应用化学专业论文）厚朴酚及其衍生物的合成、结构与性质的研究.pdf

摘要 摘要 厚朴属木兰科，其树皮为我国传统中药材，被誉为三木药材，具有抗炎、抗菌、抗 氧化、抗肿瘤、抑制吗啡戒断反应等药理作用。我国的厚朴分布很广，市场需求量较大， 市场价格也较贵，厚朴酚一般通过乙醇或者石油醚等热回流提取方法将厚朴酚从中草药 中分离提纯得到。通过有机合成方法获得厚朴酚将有利于保护生态环境、摆脱受季节的 影响，满足市场需求。本论文通过对厚朴酚及2 ，2 二羟基联苯衍生物的合成、结构和性 质的研究，特别是合成路线中所涉及的格氏反应、苯酚类化合物的氧化偶联反应等，探 索合成厚朴酚产业化的途径。 本论文以对溴苯酚为原料，与氯甲醚反应合成得到对溴苯甲氧基甲醚，并对后处理 方法进行改进，粗产率8 9 3 ；用对溴苯甲氧基甲醚制备成格氏试剂，与烯丙基溴作用 后，经酸解得到对烯丙基苯酚，粗产率6 5 5 ；烯丙基苯酚在 c u ( o h ) t m e d a 2 c 1 2 作用 下经氧化偶联反应合成得到厚朴酚，产率7 1 。反应产物经红外、核磁、液相等表征分 析，并对其中的反应条件和步骤进行了优化。 本论文还通过氧化偶联反应合成了5 ，5 二甲基2 ，2 二羟基联苯、3 ，3 二甲氧基2 ，2 二羟基联苯、5 ，5 二溴2 ，27 一二羟基联苯，经红外、核磁表征。对这类反应进行了实验和 对比发现，当苯环上连有供电子基团时，氧化偶联反应容易发生，通过对氧化偶联反应 的研究，也对其它合成厚朴酚路线进行探讨。 关键词：厚朴酚；对溴苯酚；氯甲醚；烯丙基溴；2 ，2 二羟基联苯衍生物；氧化偶 联反应；合成 a b s t r a c t a b s t r a c t o f n c i n a lm a g n o l i ab e l o n gt om a g n o l i a c e a e w h o s eb a r ki su s e df o rt r a d i t i o n a lc h i n e s e m e d i c i n e s a st h et h r e e m e d i c i n em a n a g e m e n to ft h en a t i o n a lp l a no fm u s k ，i so n eo ft h e i m p o r t a n t m e d i c i n ei n g r e d i e n t sw i t ha n t i i n f l a m m a t o r y ,a n t i b a c t e r i a l ，a n t i - o x i d a t i o n ， a n t i t u m o r , s u p p r e s s i o no fm o r p h i n ew i t h d r a w a l ，a n do t h e rp h a r m a c o l o g i c a le f f e c t s a l t h o u g h c h i n e s ed i s t r i b u t i o no fo f f i c i n a lm a g n o l i ai sb r o a d ，m a r k e tp r i c e sa r ea l s om o s te x p e n s i v e w i t hl a r g em a r k e td e m a n d g e n e r a l l y , m a g n o l o li ss e p a r a t e da n dp u r i f i e df r o mc h i n e s eh e r b a l m e d i c i n eb ys u c hm e t h o da st h e r m a le x t r a c t i o nw i t he t h a n o lo rp e t r o l e u me t h e ra ss o l v e n t m a g n o l o lf r o mo r g a n i cs y n t h e s i sw i l lh e l pp r o t e c tt h ee c o l o g i c a le n v i r o n m e n t 、析t hl e s s i m p a c to ft h es e a s o na n dm a r k e td e m a n d i nt h ep a p e r ，t h er e s e a r c hw o r ka b o u ts y n t h e s i so f m a g n o l o la n d2 ，2 h y d r o q u i n o n ed e r i v a t i v e sh a v e b e e nd o n e ，e s p e c i a l l y a b o u tt h er o u t e i n v o l v i n gg r i g n a r dr e a c t i o na n do x i d a t i o nc o u p l i n gr e a c t i o n s t h er e s u l tw i l lb eb e n e f i t f u lf o r i n d u s t r i a l i z a t i o no fm a g n o l 0 1 w i m 4 一b r o m o p h e n o la sr a wm a t e r i a l 4 一b r o m o p h e n o lm e t h o x ym e t h y le t h e ri so b t a i n e d b yr e a c t i o no fm e t h o x y m e t h y lc h l o r i d ew i t hc r u d ey i e l d8 9 3 g r i g n a r dr e a g e n t si sp r e p a r e d f r o mr e a c t i o no f4 一b r o m o p h e n o lm e t h o x ym e t h y le t h e r 、 ，i t ha l l y lb r o m i d e a l l l y l p h e n o li s g a i n e df r o mt h ea c i ds o l u t i o n sw i t hy i e l du pt oc r u d e6 5 5 f i n a l l y m a g n o l o li s a c h i e v e d w i t hy i e l dt o71 f r o ma l l l y l p h e n o lw i t ht m e d aa so x i d a t i o nc o u p l i n gr e a c t o r t h e s t r u c t u r ew a sc o n f i r m e db yi ra n d 1h n m r a n dh p l ca n a l y s i s s o m er e a c t i o nc o n d i t i o n s w e r eo p t i m i z e d i nt h i sp a p e r , w ea l s oo b t a i n e d5 , 5 - d i m e t h y l - 2 ，2 - d i h y d r o x yd i p h e n y l ，3 , 3 - d i m e t h o x y 一 2 ，2 一d i h y d r o x yd i p h e n y la n d5 , 5 - d i b r o m o - 2 ，2 - d i h y d r o x y b i p h e n y lb yo x i d a t i o nc o u p l i n g r e a c t i o n s t h e i rs t r u c t u r ew a sc o n f i r m e db vi ra n d 1h n m r t h e r e s u l ts u g g e s tt h a to x i d a t i o n c o u p l i n gr e a c t i o np r o n et oo c c u r 谢t hm o r ee l e c t r o n i c si nt h eb e n z e n er i n g ，o t h e rs y n t h e s i s r o u t eo fm a g n o l o li sa l s od i s c u s s e df r o mr e s e a r c hw o r ka b o u to x i d a t i o nc o u p l i n gr e a c t i o n s k e y w o r d s ：m a g n o l o l ；a l l l y l p h e n o l ；4 - b r o m o p h e n o l ；m e t h o x y m e t h y lc h l o r i d e ；a l l y lb r o m i d e ； 2 27 一h y d r o q u i n o n ed e r i v a t i v e s ；o x i d a t i o nc o u p l i n gr e a c t i o n ；s y n t h e s i s i i 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取 得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文 中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人为获得江南 大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志 对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 签名： 期： 授权的说明 本学位论文作者完全了解江南大学有关保留、使用学位论文的规定： 江南大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允 许论文被查阅和借阅，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文， 并且本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。 保密的学位论文在解密后也遵守此规定。 签名：导师签名： 日 期： 第一章绪论 第一章绪论 1 1 引言 厚朴属木兰科乔木，其树皮为我国传统中药材，系国家计划管理的麝香、甘草、杜 仲、厚朴四种重要药材之一( 经济林仅2 种) 近年来随着现代医学的发展，发现厚朴酚 与和厚朴酚具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抑制吗啡戒断反应等药理作用【l 】。厚朴 的栽培生产与药用及综合利用息息相关，而且其产品价格与国际市场的需求也是密不可 分。 厚朴在我国分布很广，主要分布在江西、安徽、浙江、福建、湖南、广西及广东北 部。商品厚朴主要有三大产区即鄂西、川东为中心的“j 1 1 卡1 - 产区；闽北、浙南为中心 的“温朴”产区；湘南的“永道”产区。 正因为厚朴具有很好的医药价值，所以厚朴具有广阔的市场前景。其采用与树龄有 很大的关系，树龄越长，采用的周期也越长。同时，厚朴的收获也受到气候状况和人为 因素的影响【2 1 。 1 1 1 厚朴的主要化学成份 厚朴树皮含厚朴酚、和厚朴酚、异厚朴酚等成份。从厚朴的乙酸乙酯提取液中还能 够分离出三羟基厚朴酚、去氧三羟基厚朴酚、三羟基厚朴醛、聚厚朴酚甲、丙。树皮含 挥发油约1 ，油中主要含伊桉油醇，含量为油中的9 4 - - 9 8 ；尚含a 蒎烯、伊蒎烯、 柠檬烯、乙酸龙脑酯。树皮中也含木兰箭毒碱，有肌肉松弛与降压作用。厚朴叶也含厚 朴酚、和厚朴酚。厚朴酚与和厚朴酚是中药厚朴的主要化学成分。厚朴酚与和厚朴酚属 于联苯酚类化合物，其分子式见图1 1 。 厚朴酚( m a g n o l 0 1 ) 和厚朴酚( h o k o l 0 1 ) 图1 - 1 厚朴酚与和厚朴酚的结构 f i g 1 - is t r u c t u r eo fm a g n o l o la n dh o k o l o l 1 1 2 厚朴的药理作用 抗肿瘤作用：厚朴酚与和厚朴酚在体内和体外均被发现可以抑制新生血管及肿瘤生 长，并且在有效剂量范围内能够被宿主很好地耐受，其作用机制是在人的内皮细胞通过 干扰血管内皮生长因子受体的磷酸化来抑制血管生成【3 】。 防龋作用：龋病是一种多因素的慢性细菌性疾病，口腔内主要致龋细菌为变形链球 菌，对主要致龋菌为变形链球菌有抑制作用的中药，其中作用力最强的是厚朴。川朴、 江雨人学硕! i ：学位论文 筒朴、根朴的提取物对致龋病原菌变形链球菌进行抑菌试验，发现均有高效快速杀菌 作用，且根朴的活性最强1 4 | 。 抗菌作用：厚朴的乙醚和甲醇提取物对致龋变形链球菌有较强的抗菌作用，其抗菌 活性成分确定为厚朴酚，其抗菌作用( 对变形链球菌) 比黄连素更强。厚朴的初提成分厚 朴碱与厚朴挥发油饱和水溶液对金黄色葡萄球菌、八叠球菌溶血性链球菌、白喉杆菌、 痢疾杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、霍乱弧菌、大肠杆菌、变形菌、绿脓杆菌、须发癣 菌、肺炎双球菌和枯草杆菌有一定的抑菌作用1 5 西j 。 抗溃疡作用：厚朴5 的乙醇提取物对粘膜溃疡呈显著抑制作用【7 】。厚朴酚对s h a y s 幽门结扎、水浸应激性胃溃疡，组胺所致十二指肠痉挛均有抑制作用。 肌肉松弛作用：厚朴酚、和厚朴酚具有持久的中枢性肌肉松驰作用。 抗痉挛作用：厚朴的乙醚提取物可使握力降低，对士的宁、印防己毒素、戌四唑等 药物诱发的痉挛有强烈的抑制作用悼j 。 对中枢神经的作用：木兰科植物的树皮，不仅是一种消化用药，而且也被认为是有 镇痛作用的中草药。近来研究发现，木兰皮通过以浓度依赖的方式抑制了由乙酰胆碱诱 导的儿茶酚胺从细胞中的分泌。 镇痛、抗炎作用：厚朴为芳香化湿中药，辛能散结；苦能燥湿、温热祛风寒，具有 镇痛抗炎活性。 美容护肤、化妆品：日本科技人员研制出一种可以抵抗紫外线引起的色素沉积的美 容护肤品，该产品含有木兰属植物提取物等其他药用植物提取物、l - 2 抗坏血酸、胎盘 以及甘油单硬脂酸盐等成分【9 j 。 1 1 3 厚朴的综合利用 在全国制药业中，采用厚朴配方的中西成药多达2 0 0 余种，所以厚朴在临床应用中 有重要作用。常用的制剂有：霍香正气水、麻仁丸、香砂养胃丸等i l 州。 厚朴牙膏、厚朴含漱液的开发利用：近年来，将厚朴用酸碱法提取结晶状物，再酸 化基质，制成厚朴牙膏，能较好地防治龋齿、牙周炎、除口臭、止痛脱敏，是较理想的 健齿洁牙卫生日用品。 厚朴的干燥花蕾亦供药用：其性微温，味苦。具宽中理气，开郁化湿之功效。用于 胸脘痞闷胀满，纳谷不香等症。于春末、夏初当花蕾未开或稍开时采摘，放蒸笼中稍蒸 后取出晒干或低温干燥，亦有不蒸而直接将花蕾焙干或烘干的【1 1 】。用前，除去杂质及枝 梗，筛去灰屑即可。药材以花完整、色棕红、香气浓郁者为佳。 厚朴的果实或种子可作中药：其性温，味甘。具理气，温中，消食的功效。用于胃 部膨胀等症。 木材综合利用：厚朴的干材通直，质地轻韧，纹理致密，适于作图版、雕刻、漆器、 乐器、机械、船具、家具等，制炭可供五金肋工磨光用。其树形美丽，花芳香，是风景 区绿化的较好树种。 厚朴干皮含芳香油：浸提得油率为4 5 ，故可用于调制香皂用，还可作为化妆 品香精。厚朴产品的内在质量目前主要依据厚朴酚及和厚朴酚的含量来控制。近些年来， 2 第一章绪论 我国已对不同生长年限、不同产地、不同药用部位及不同炮制品等方面就两者的含量作 过一些研究。对不同树龄厚朴的研究发现，厚朴中厚朴酚与和厚朴酚的含量在2 0 3 0 年 树龄期最高，3 0 年以上则呈下降趋势。 1 1 4 厚朴酚、和厚朴酚的提取 厚朴的有效成分主要是厚朴酚及和厚朴酚，通常有两种分离方法：一种是溶剂回流 和碱液提取法，用单一溶剂或混合溶剂多次重结晶的方法先分离出厚朴酚，通过调p h 到合适范围，再用碱液提取法得到和厚朴酚；另一种方法是酸液提取法，先调p h 至2 - - 3 ， 静置。收集析出的沉淀，再调p h 至6 7 ，干拌混合均匀，置提取器中，用溶剂提取和重 结晶，得到厚朴酚结晶。 随着提取技术的不断改进，逐步出现了超临界流体萃取技术、水煎提取法、聚酰胺 分离提取法、碱提树脂工艺、高速逆流色谱分离纯化技术等分离手段，但目前从这些提 取方法和技术的本质来看，无论是传统的分离方法还是现代刚发现的分离技术，基本上 都需要使用大量的溶剂，而且具有步骤烦琐、规模小、周期性长的特点。 1 2 厚朴酚的合成与进展 厚朴酚，又名木兰醇，自从日本学者们从厚朴中分离出厚朴酚后，国内外学者一直 在寻求合适的化学方法来合成厚朴酚，经过学者们的不断努力，厚朴酚的合成取得了一 定程度的进展。 1 2 1h e r d t m a n 和j r u n e b e n g 早期合成厚朴酚路线 1 9 5 7 年，瑞典学者h e r d t m a n 和j r u n e b e n g 以对烯丙基苯酚为原料首次合成了厚朴酚 ( 式1 1 ) ，粗产率只有2 5 【1 2 】。 o h f e c l 3 o ho h 1 9 5 8 年，他们改良了合成路线( 式1 2 ) ，总产率提高至1 j 3 7 1 13 1 。 式1 1 江南人学顾。i ：学位论文 o ho h m g b rm g b r b rb rb rb r 式1 2 目前，此路线仍存在着原料不易得到及产率较低等问题，未能实现工业化生产。 1 2 2k u p c h a ns m 等合成厚朴酚的路线 o ho h 式1 3 该反应路线在二氯甲烷为溶剂条件下，i 在v o f 3 ，t f a ，t f a a 催化氧化作用生成2 ， 2 在二甲基硫，三溴化硼的作用下生成厚朴酚( 式1 3 ) 【1 4 】。 1 2 3 何英东等人合成厚朴酚的路线 o h 式1 - 4 该反应路线较简单14 1 ，以苯酚为原料合成对烯丙基苯酚，对烯丙基苯酚进一步氧化 偶联生成厚朴酚，但产率低，副产物多( 式1 4 ) 。 4 3 一 一 洲、 义i了i 第一章绪论 1 2 4m r a g h a r a h i m i 等合成厚朴酚的合成路线 该路线以2 ，2 二甲氧基联苯为原料，经溴代生成3 ，3 再进行取代反应生成2 ， 性条件下反应生成厚朴酚( 式1 5 ) 【1 5 】。 5 6 式1 6 反应条件：1 ( a ) b u l i ，t h f ，1 0 0 c ；( b ) z n c l 2 ，e t h e r ，r t 。2 p d ( v p h 3 ) 2 c 1 2 ，d i b a l h ， r t ( 6 8 ) 。3 h c l ，t h f ，p r o h ，r t 。 反应步骤：以对烯丙基苯甲氧基甲醚为起始原料，t h f 为溶剂，在b u l i 的作用下与 z n c l 2 反应生成4 ；4 z e p d ( p p h 3 ) 2 c 1 2 ，d i b a l h 条件下氧化生成5 ；5 溶解于t h f 中，与h c l 反应生成6 ( 式1 6 ) 。 其中一o m o m 为o c h 2 0 c h 3 ( 甲氧基甲醚基) 的简写。 式1 7 反应条件：4 烯丙基溴，p d ( p p h 3 ) 4 ，p h h ，1 0 0 0 c ，( 7 0 ) 。5 b b r 3 ，c h 2 c 1 2 ，7 8 0 c ，r t ( 7 5 ) 。 反应步骤：以7 为原料，在1 0 0 0 c 条件下，通过与烯丙基溴反应引入烯丙基基团，生 成5 ：5 溶解在二氯甲烷中与b b r 3 反应生成6 ( 式1 7 ) 。 一芦 江南人学硕l ：学位论文 1 2 5 和厚朴酚的合成介绍 采用钯催化的s u z u k i m i y a u r a 反应，从硼酸盐9 和溴化物1 1 中制得联苯类化合物 1 2 ，进一步反应得到和厚朴酚。硼酸盐9 和溴化物1 1 能分别较容易从5 溴水杨酸1 0 ， 4 羟基苯甲酸9 中得到( 式1 8 ) 。 所需要的反应物和条件：( a ) c o n c d h 2 s 0 4 ，m e o h ，r e f l u x ，o v e r n i g h t ，9 9 ；( b ) h b f 4 ， n b s ，m e c n ，一2 0 u ct or t ，8 0 ：( c ) m o m c l ，i - p r 2 n e t ，d m f ，r t ，3 h ，9 8 ；( d ) d i b a l h ， c h 2 c 1 2 ，一7 8 u c ，2 h ，1 0 0 ：( e ) t b s c l ，i m i d ，d m f ，r t ，1 0 0 。 1 3 氧化偶联反应 从前面的合成厚朴酚路线来看，有三种方法得到厚朴酚：一是用廉价的苯酚做原料， 经氧化偶联等一系列反应得到厚朴酚；二是以联苯酚作为原料经溴代、格氏反应等得到 目标产物；三是先合成对烯丙基苯酚再经氧化偶联反应得到厚朴酚。方法一中步骤太烦 琐，反应也难控制；方法二中联苯酚太昂贵，溴代反应也难控制；相比之下，方法三更 具有可行性。在方法一和方法三中都涉及到氧化偶联反应，氧化偶联反应的研究对厚朴 酚的合成具有重要意义，大部分氧化偶联反应中都使用了不同强弱或组成形式的氧化 剂，可归为以下类型： 1 3 1 有机氧化剂 如d d q 、对苯醌、氯代乙酸、苯磺酰氯、四氯对苯醌等，这类反应苯环上取代基 以烷烃基或甲氧基居多( 式1 9 ) 。 o h t - b u t - b u n a o h c i c h 2 c 0 2 h 二= 一 h c i ，h 2 0 6 t - b u 式1 9 第一章绪论 1 3 2 无机氧化剂 1 3 2 1 铁盐类：其金属盐通常有氯化铁及铁氰化钾，但他们的氧化性不强，能够氧化烷 烃基或供电子基团取代的苯酚。 i ) 氯化铁：f e c l 3 在偶联反应中是一种普遍的氧化剂，有时与s i 0 2 混合使用( 式 1 1 0 ) 【1 6 】。 o ho ho h i i ) 铁氰化钾： 1 1 1 ) 。 o h c h 3c h 3c h 3 式1 1 0 也属于温和氧化剂，大部分氧化所连供电子基团的酚类化合物( 式 o m e t - b u f e ( c n ) 8 o h o m e o m et - b u 式1 1 1 1 3 2 2 铜及铜盐类 i ) 单质铜参与偶联反应：这类反应的特点是羟基邻位含卤素基团( 式1 1 2 ) 。 o ho h o h c k 2 c o a ，c u r e f l u x 6 h 式1 1 2 i i ) c u o h t d e m a 2 c 1 2 ( 一价铜盐) ：在通氧气或空气条件下，产率会更高，这类反 应的优点是可以利用空气中的氧气大大节省氧化剂的量，可以与多倍反应物的量进行反 应( 式1 1 3 ) 。 o h t - b u t b u t - b u 里! ：竺! 曼! ：! 竺曼坠 c h 3 0 h r t t b ut b u t - b u i i i ) c u c l 2 ：通常与0 2 混合使用，以取得更高的收率( 式1 1 4 ) 。 7 江南人学硕i ：学位论文 1 3 2 3 高价态的氧化性盐、氧化物 t b u t b u 式1 1 4 i ) 含高价氯酸盐：这类高氯酸盐可以是n a c l 0 4 、l i c l 0 4 、c u c l 0 4 等，但是这类反 应产率一般较低( 式1 1 5 ) 。 h o h m eb r 式1 1 5 i i ) 含高价过硫酸盐：如k 2 s 2 0 s 、n a 2 s 2 0 8 ，通常与f e s 0 4 同时参与反应( 式1 1 6 ) 。 o ho h i i i ) 重铬酸盐( 式1 1 7 ) ： t - b u h o m e m e 式1 1 6 t b u t - b u i v ) 氧化物：可以是n 0 2 、c 1 0 2 、p o c l 3 、m n 0 2 、v o c l 3 等( 式1 1 8 ) 。 8 式1 1 7 第一章绪论 o ho ho h c h 3c h 3c h 3 式1 - 1 8 1 3 2 4 氧化性酸：这些酸可以是h c l 0 4 、h 5 1 0 6 、h a b 0 3 等( 式1 1 9 ) 。 o h t b u o h t - b u t _ b ut b u 式1 1 9 1 3 2 5 双氧水：h 2 0 2 本身的氧化能力不强，通常与f e s 0 4 、过氧化酶等同时使用，但 这类反应的产率也不高，副产物较多( 式1 - 2 0 ) 。 h o o h o m e c h 2 c h = c h 2 t - b u 堕! 塑壁璺塑! 型2 q 至- h 2 0 ，c h a o h 1 3 2 6 氧气( 式1 2 1 ) 。 o h o m e o h c h 2 c h = c h 2 c h 2 c h = c h 2 o m e 式1 - 2 0 o m e o m et - b u 式1 - 2 1 1 3 2 70 3 ：0 3 氧化性比较强，比0 2 强得多，一般使用较少( 式1 - 2 2 ) 。 o ho ho h 1 3 2 8 过氧化物( 式1 2 3 ) 。 9 式1 2 2 江南人学硕i ：学位论文 o h t b ut - b ut - b u 式1 2 3 1 3 2 9 丁基锂参与的偶联反应：使用丁基锂的反应能够在苯酚环引入基团，同时也能够 发生相应的偶联反应( 式1 - 2 4 ) 。 c i o h 式1 - 2 4 1 4 影响反应因素 1 4 1 氧化剂影响 1 9 9 3 年，g i o v a n n is a r t o r i ，f t a i m o n d om a g g i ，f r a n c ab i g i 等学者在研究酚羟基化合 物的选择性反应时，其中针对氧化剂对产率的影响也进行了比较细致的研究和比较( 式 1 2 5 ) 。 o h c h 3 1 3 a o c h 3 1 3 b c h 3 1 4 b a 式1 2 5 表1 1 氧化偶联反应中使用不同氧化剂的反应收率 t a b 1 1o x i d a n te f f e c ti nt h eo x i d a t i v ec r o s s c o u p l i n go f p m e t h o x u d h e n o i 摩尔比a ：b ： o 】_ l ：1 ：2 ；t = 2 5 ：t = - ih 从表1 1 可以看出，氧化剂不同，产率也不一样，d d q 的选择性最好，产率也最高。 l o a f + m df翌h一一t h i c 一虬 e h b 伽 i 气 第一章绪论 1 4 2 溶剂影响 2 0 0 5 年，s h i y o n gz h a n g ，j i n g b ol a n ，x i a o y us u 在研究铜盐作用酚类铰链反应 中，对有关溶剂的选择问题做了比较细致的比较和研究( 式1 - 2 6 ) 。 r 3 c o p p e rs a t t ( 5 m 0 1 ) a i r ，c h 3 0 h o h a ：r i = r 2 = r 3 ；b ：r i = r 2 = h ，r 3 = c 0 2 m e c ：r 1 = r 2 = r 3 = h ：d ：r i = r 3 = h 。r 2 = o m e r 3 o h o h r 3 1 5 a - d 式1 2 6 表1 2 在不同比例溶剂中的偶联反应 t a b 1 2c o u p l i n gr e a c t i o ni nd i f f e r e n ta q u e o u ss o l v e n t s 从表1 2 中可以看出，不同的溶剂及不同的混合溶剂组合比也会影响到反应收率。 综上所述，含羟基苯酚类化合物的氧化偶联反应，影响因素较多，需要通过实验和 研究进一步总结，找到合适的氧化剂和理想的反应条件。 1 5 立题依据和本课题路线设计 自从1 9 3 0 年日本学者ys u g i i 从木兰科植物中药厚朴树皮中首次分离得到厚朴酚， 鉴定了厚朴酚的结构【1 7 】，近几十年来，化学家们又陆续从大叶木兰树皮、洋玉兰等多种 植物中分离得到厚朴酚、和厚朴酚( h o k o l 0 1 ) 及一系列厚朴酚类新木脂素及降阶木脂素 f 1 8 一1 9 】 o 厚朴酚的合成经历了不同程度的发展和改进，但离工业化还有一定距离，我们尝试 通过以往合成路线的对比以便找到更好的途径和方法。式1 1 中所示路线产率太低，粗 产率只有2 5 。式1 2 所示合成路线，总产率提高到3 7 ，但原料不易得到及产率也较低。 式1 3 中所示合成路线是以对烯丙基苯甲醚为原料，以二氯甲烷为溶剂在 v o f 3 t f a t f a a 的氧化作用生成到l ，l 在二甲基硫，三溴化硼的作用下合成得到产物厚 朴酚。式1 4 所示路线较简单，以苯酚为原料先合成对烯丙基苯酚，再将对烯丙基苯酚 江雨人学顾i ：学位论文 进一步氧化生成厚朴酚，但产率低，副产物多。式1 5 所示路线以2 ，2 ，二甲氧基联苯为原 料，通过溴代反应生成3 ，3 再经取代反应生成2 ，2 再在酸性条件下反应生成厚朴酚。但 该路线步骤烦琐，其中涉及溴代和格氏反应等不确定因素。式1 - 6 所示路线中用到丁基 锂试剂，试剂较贵，不适宜工业化生产。式1 7 所示路线中采用了昂贵金属钯和b b r 3 。 其中式1 4 所示路线是以廉价易得的苯酚l 为起始原料，在k 2 c 0 3 a c e t o n e 存在下和溴 丙烯反应得到烯丙基苯酚，烯丙基苯酚在封管中加热至高温进行克莱森重排( 2 5 0 。c ，对 位重排条件) ，反应产物为对位重排产物和邻位重排产物的混合物，柱色谱难分离。( 如 式1 2 7 ) o h 式1 2 7 由于以上反应条件都比较苛刻，重排反应副产物多，条件也不容易控制，所以不宜 采用此路线。 经过近几十年的发展，针对酚类化合物的氧化偶联反应的氧化催化剂已有大量的报 道，我们设想以对合成得到对烯丙基苯酚为原料，希望找到一种合适的氧化偶联试剂以 提高合成厚朴酚的收率。 根据近期文献报道1 20 。，我们设计如下合成路线( 式1 2 8 ) 。采用价廉易得的对溴苯酚 为起始原料，通过与氯甲醚的反应保护酚羟基。再与金属镁反应得到其格氏试剂【2 1 1 ，经 与烯丙基溴反应后，酸解去羟基得到对烯丙基苯酚。有关在苯酚环上的偶联反应已有大 量报道，而酚氧化偶联反应值得深入研究和探讨。酚氧化偶联反应的关键是氧化剂的选 择，通过尝试多种氧化剂能够得到目标分子厚朴酚。 o ho m o m 1 - j b rb r 2 o ho ho h 1 2 3 - - - - _ j 卜 式1 2 8 第二章厚朴酚的合成 第二章厚朴酚的合成 2 1 引言 综合前述诸多合成厚朴酚的路线，以对溴苯酚作为起始原料，经格氏及氧化偶联反 应合成厚朴酚的路线较经济，且条件较温和，具有可行性。根据原料对溴苯酚与厚朴酚 的结构，采用在氧化偶联反应步骤前引入烯丙基基团的路线。烯丙基基团的引入通常采 用羟基保护后的格氏反应。涉及具体步骤如下：( 1 ) 通过氯甲醚与对溴苯酚上的羟基的反 应保护羟基得到对溴苯甲氧基甲醚；( 2 ) 通过对溴苯甲氧基甲醚的格氏试剂与烯丙基溴的 反应，将烯丙基基团引入苯酚环上，经酸解反应去保护基团得到对烯丙基苯酚；( 3 ) 通过 对烯丙基苯酚的氧化偶联反应得到目标产物厚朴酚( 式2 1 ) 。 o h o m o m o h 2 2 实验试剂与仪器 2 2 1 实验试剂 表2 1 实验试剂 t a b 2 1e x p e r i m e n t a lr e a g e n t s o ho h 式2 1 江南人学硕。i ：学位论文 2 2 2 实验仪器 表2 2 实验仪器 t a b 2 2e x p e r i m e n t a la p p a r a t u s 1 4 第二章厚朴酚的合成 2 3 厚朴酚的合成 2 3 1 对溴苯甲氧基甲醚的合成 o h b r m o m c i ，k 2 c 0 3 a c e t o n e ，r e f l u x o m o m b r 式2 - 2 2 3 1 1 实验步骤 用1 6 0m l 丙酮将对溴苯酚( 2 5g ，0 1 4 4 5m 0 1 ) 溶解在5 0 0m l 三v i 烧瓶中，搅拌 下加入碳酸钾( 1 6 8 6g ，o 1 2 2m 0 1 ) ，快速搅拌1 5 分钟后，滴加氯甲醚( 1 3 0 7 5g ， o 1 6 2t 0 0 1 ) 约1 0 2 0 分钟，反应回流2 3 小时【2 0 】，旋转蒸发去溶剂，加水溶解，用乙 醚提取有机相三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得无色油状物对溴苯甲氧基 甲醚( 粗产率8 9 3 ) 。 2 3 1 2 产物的纯化 用石油醚将旋转蒸发去溶剂后的对溴苯甲氧基甲醚粗产物溶解，搅拌下加入事先配 制好的n a o h 溶液，调p h 至1 3 - - 1 4 ，移至分液漏斗中分出有机相，再用石油醚萃取水相 2 次，合并有机相，有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得对溴 苯甲氧基甲醚。 2 3 1 3 产物分析 i ) r f 值的测定 r f 值：硅胶板( 自制) ，展开剂为坎石油醚) ：坎乙酸乙酯) = 3 ：1 。在紫外灯下有一显 色点，r f 约0 7 5 。 i i ) 红外分析 产品的红外图谱见下图2 1 ，图谱解析见表2 - 3 。 由表2 3 所示，产物在3 2 0 0 3 4 0 0c m j 附近未出现吸收峰，说明羟基峰消失。在2 9 5 6 c m 。1 出现强吸收为c h 3 上的c h 吸收峰，在2 8 2 6 4c m 以出现中等强度吸收为c h 2 一上的 c h 吸收峰，1 5 8 0 1c m 。1 为苯环上的吸收峰，8 2 4c m 。1 为苯环上c h 弯曲振动。产物为 对溴苯甲氧基甲醚。 江南人学硕：i ：学位论文 图2 1 对溴苯甲氧基甲醚的红外图谱 f i g 2 - lt h ef t i rs p e c t r ao f4 一b r o m o p h e n o lm e t h o x ym e t h y le t h e r 表2 - 3 红外图谱解析 t a b 2 3t h ea n a l y s i so ff t i rs p e c t r a 波数c m 一类型 2 9 5 6 1 2 8 2 6 4 1 5 8 0 1 8 2 4 c h 的伸缩振动 c h 的伸缩振动 苯环的伸缩振动 a r - h 弯曲振动 2 3 1 4 实验条件优化 考虑影响反应的回流时间( h ) 因素，采用单因素分析法，通过多次实验考察反应 时间的影响，结果表明：取2 5g 对溴苯酚，回流搅拌下，随着反应时间的延长，产率逐 渐升高，当t 2 o h 时，产率趋于稳定，反应时间选择2 3 小时为最佳。 2 3 1 5 结果与讨论 从整条路线来看，在得到格氏试剂之前，需要对溴苯酚上的羟基进行保护，这步反 应为典型的羟基保护反应，在多种保护羟基的试剂中，用氯甲醚保护羟基反应较容易发 生，反应条件不苛刻，而且反应时间也较短，易于工业化生产，同时产率也高，通常能 达到9 0 以上。在该步反应的改进和后处理过程中发现，目标产物对溴苯甲氧基甲醚与 原料对溴苯酚的在结构上差别很大，分别是带羟基的酚与含醚键化合物，经过实验发现 对溴苯甲氧基甲醚不溶于n a o h ，所以可以通过加n a o h 水溶液中和除去产物中的苯酚 类化合物，再用水洗至中性，这样即可得到量大且比较纯的对溴苯甲氧基甲醚，避免了 过柱时间长和消耗大量溶剂，为后续的反应提供了方便。 1 6 第二章厚朴酚的合成 2 3 2 对烯丙基苯酚的合成 o m o m b r 塑旦：! 曼e b r c h 2 c h = c h 2 h c l o h 式2 3 2 3 2 1 实验步骤 在氮气保护下，将约2 0m l 无水四氢呋喃( 经钠处理，现蒸) 加入到装有2 3 8 3g ( 9 9 3 m m 0 1 ) 镁屑( 经砂纸打磨处理) 的5 0 0m l 烧瓶中，覆盖镁屑层，滴加几滴对溴苯甲氧 基甲醚，再加2 粒碘，加热搅拌5 1 0 分钟。颜色逐渐褪去后，滴加1 0 0m l 四氢呋喃烯 释的对溴苯甲氧基甲醚1 7 0 9g ( 7 8 8m m 0 1 ) 溶液，滴加完毕，保持5 0 。c 条件下，搅拌 2 小时。转移所制备的格氏试剂，将其滴加到盛有1 2 8g ( 1 0 5 8m m 0 1 ) 烯丙基溴的1 0 0 0 m l 三口烧瓶中，反应回流4 小时后，冷却至室温，滴加3m o l l 的盐酸溶液，继续回 流1 0 小时【2 1 。1 1 ，待反应液冷却后，分离有机相，水相用乙醚萃取3 次，再用氯化钠溶 液洗有机相至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发浓缩去溶剂和低沸点杂质，粗产 率6 5 5 ，减压蒸馏得无色油状液体。 2 3 1 2 产物分析 i ) r f 值的测定 r f 值：硅胶板( 自制) ，展开剂为坎石油醚) ：坎乙酸乙酯) = 3 ：1 。在紫外灯下有一显 色点，r f 约0 6 2 。 i i ) 红外分析 产品的红外图谱见下图2 2 ，图谱解析见表2 4 。 图2 - 2 对烯丙基苯酚的红外图谱 f i g 2 - 2f t i rs p e c t r ao f4 一a l l y l p h e n o l 1 7 江南大学倾。1 ：学位论文 如表2 4 所示，产物在3 3 5 2 7c m 。1 处出现强吸收峰为说明是羟基峰，在2 9 0 5 1c m 0 出现中等强度吸收是一c h 2 上的c h 吸收峰，1 6 3 8 3c m _ 出现吸收峰，表明是c = c 的伸 缩振动，1 5 9 7 0c m 、1 5 1 3 1c m 。1 是苯环上的吸收峰。 表2 4 红外图谱解析 t a b 2 4t h ea n a l y s i so ff t i rs p e c t r a 波数c m 。类犁 3 3 5 2 7 2 9 0 5 1 1 6 3 8 3 1 5 9 7 0 1 5 1 3 1 1 2 2 9 6 1 0 2 2 8 o h 的伸缩振动 c h 的伸缩振动 c = c 的伸缩振动 苯环的伸缩振动 苯环的伸缩振动 c 一0 伸缩振动 c - 0 伸缩振动 i i i ) 1 h n m r 分析 产品的1 h n m r 图谱见下图2 4 ( 3 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ，图谱解析见表2 5 。 表2 5 对烯丙基苯酚的1 h - n m r 解析 t a b 2 5t h el h n m ro f 4 a l l y l p h e n o l 1 2 2o辫潮 图2 - 3 对烯丙基苯酚的核磁图谱 f i g 2 3t h e1 h n m ro f 4 a l l y l p h e n o l 1 8 第二章厚朴酚的合成 从以上分析，所合成的产品即是所要的对烯丙基苯酚。( 由于对烯丙基性质不稳定， 容易变化，图中除去标出的峰位置外，其余为变化后的杂质峰。) 2 3 1 3 反应前试剂的处理及仪器的准备 格氏反应要求在无水无氧条件下进行，尤其是对水特别敏感。此反应一般在氮气保 护下进行，试剂处理等准备工作尤为重要。 i ) 四氢呋喃的处理：往盛有t h f 的5 0 0m l 或1 0 0 0m l 烧瓶中迅速加入用剪刀剪细 的钠( 加入钠的量应适中，量太少需要回流时间过长，量太多不安全) ，以减少钠被空 气氧化，并往其中加入几颗二苯甲酮，回流2 4 小时，待溶剂变兰色后经过球形处理器 中蒸出，取出后密封后以便待用。 i i ) m g 的处理：用细砂纸将镁带打磨，抛光，再用剪刀将镁带迅速剪细，增大反应 接触的机会，称量密封包装好待用。 i i i ) 烯丙基溴的纯化：将烯丙基溴先用碳酸氢钠溶液洗2 3 遍，然后用水洗2 3 遍后，用m g s 0 4 干燥过夜，过滤后保存在避光的棕色试剂瓶中。 i v ) 仪器的准备：实验中要用到的玻璃仪器必须保持干燥，用时从干燥风箱里取出， 包括缓冲瓶也要进行干燥，连接用的橡胶导管也应事先放在干燥器里进行干燥好待用时 取出。 v ) n 2 的使用：n 2 保护时，n 2 的流量不宜过大( 使鼓泡器有连续气泡冒出即可，大 约每秒1 个。) 以防将反应中的t h f 带出减少溶剂量而影响反应。 2 3 1 4 实验条件的优化 对烯丙基苯酚的合成是通过对溴苯甲氧基甲醚的格氏试剂与烯丙基溴的反应，将烯 丙基基团引入苯酚环上。制备格氏试剂时，产率跟镁的物质的量与反应物的物质的量之 间的比值及溶剂的量等条件有着密切的联系。此外，还与酸解时间、反应时间和反应温 度等也有关。通过对镁、溶剂的量、反应温度和酸解时间等条件进行优化，我们考察了 反应的最佳条件。 i