肿瘤化疗及化疗副反应ppt课件.ppt

肿瘤化疗及化疗副反应,1,.,40年代第一个里程碑氮芥治疗淋巴瘤近代肿瘤化疗的开端50年代第二个里程碑合成CTX及5-Fu有效抗肿瘤药物的合成70年代第三个里程碑DDP和ADM进入临床肿瘤内科学形成；化疗方案日趋成熟,肿瘤内科学发展史(20世纪),2,80年代生物反应修饰剂90年代第四个里程碑紫杉类、拓扑异构酶抑制剂新抗癌药进入临床；多药耐药基因发现生物治疗；基因治疗2000年第五个里程碑分子靶向治疗,肿瘤内科学发展史(20世纪),3,1933年北平协和医院肿瘤科成立（成员有金显宅、司徒展、SpiesJW）1952年新中国第一个肿瘤科成立（天津人民医院，现名天津肿瘤医院）1959年我国第一个肿瘤内科成立（日坛医院）1974年参加国际抗癌联盟（UICC）1985年第一届全国肿瘤化疗学习班（北京）1988年UICC肿瘤内科高级培训班（北京）,我国肿瘤学发展,4,化疗的临床分类,5,根治性化疗辅助性化疗新辅助化疗姑息性化疗研究性化疗,6,对可能治愈的部分肿瘤，进行积极的全身化疗近期目标：完全缓解远期目标：无复发生存率根据“一级动力学”原理要求：联合化疗方案机制不同、毒性不同、单药有效足量足疗程缩短间歇尽量完全杀灭肿瘤细胞仍需综合治疗,根治性化疗（curativechemotherapy),7,原发肿瘤经手术或放疗等局部治疗清除肿瘤病灶后给予的全身化疗目的：消灭可能存在的微小转移灶，防止肿瘤复发转移消灭术前可能存在的微小转移灶；术后残留的肿瘤细胞生长加速，生长比率增高，对药物敏感性增加；肿瘤体积小，更易杀灭头颈癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、骨肉瘤、软组织肉瘤,辅助性化疗（adjuvantchemotherapy),8,对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段（手术或放疗）者，在之前先行化疗。目的：使局限肿瘤缩小，降低临床分期；缩小手术范围，提高手术切除率；消灭可能存在的微转移灶；了解化疗对肿瘤的敏感性。肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、NSCLC,新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy),9,对失去手术机会的晚期肿瘤病人的基本治疗，除此之外无其他替代手段。目的：减轻痛苦，改善生活质量，延长生存期。应注意避免过度治疗使生活质量下降全身化疗、腔内化疗、介入化疗等晚期非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、头颈癌,姑息性化疗（palliativechemotherapy),10,目的：探索新的药物和新的治疗方案，不断提高疗效强调临床药物试验的GCP（goodclinicalpractice)原则循证医学,研究性化疗（investigationalchemotherapy),11,两个概念：诱导化疗和新辅助化疗,诱导化疗：对失去手术机会的晚期患者，化疗只能是唯一的治疗手段新辅助化疗：对于仍有手术机会的中晚期患者，通过化疗达到降期、缩小手术范围的目的,12,根治性化疗可治愈的肿瘤,绒毛膜上皮癌恶性葡萄胎急性淋巴细胞白血病何杰金氏淋巴瘤进展型和高度进展性非何杰金氏淋巴瘤Wilm瘤胚胎性横纹肌肉瘤睾丸癌急性粒细胞白血病Ewing肉瘤小细胞肺癌神经母细胞瘤卵巢癌,13,何杰金氏淋巴瘤,2005年12月28日化疗前2006年3月10日2个疗程后,14,根治性化疗有价值的肿瘤,惰性非何杰金氏淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病慢性粒细胞白血病多发性骨髓瘤,15,辅助性化疗有价值的肿瘤,肛管癌膀胱癌乳腺癌喉癌骨肉瘤软组织肉瘤大肠癌基底细胞癌,16,辅助性化疗可能有价值的肿瘤,非小细胞肺癌食管癌鼻咽癌其他头颈部癌胃瘤宫颈癌前列腺癌（激素）,17,（1）术后放化疗乳癌睾丸癌大肠癌软组织肿瘤（2）先化疗后手术骨肉瘤乳癌（期）肺癌(A期)卵巢癌（3）不能手术的先化疗后手术小细胞肺癌睾丸癌卵巢癌（4）放化疗同时进行尤文氏瘤肺癌（5）化疗与BRM结合NHL胃癌子宫颈癌肺癌大肠癌（6）化疗加靶向治疗乳腺癌NHL大肠癌肺癌,综合治疗可提高疗效,18,禁忌症适应症,19,禁忌征,妊娠期和哺乳期妇女（应避孕、终止妊娠或哺乳）造血功能低下者，WBC3500，ANC1800，PLT万PS40，严重恶液质，估计生存期月合并严重全身疾病，或肝、肾、心、肺等重要脏器功能严重衰竭感染，体温大于38严重电解质紊乱未获得病理学依据,20,适应征,造血系统恶性疾病，化疗为主要治疗手段者（白血病和淋巴瘤）化疗效果较好的实体瘤，如绒癌和恶性葡萄胎等实体瘤根治术或放疗后的辅助化疗实体瘤的手术前的新辅助化疗实体瘤的姑息性化疗腔内化疗（癌性胸、腹和心包积液）某些癌症所致的上腔静脉压迫症、呼吸道梗阻、颅内压增高等，可先期化疗后放疗,21,给药途径,静脉给药：静滴、静注、微泵持续腔内注射：胸腔、心包、腹腔、鞘内、膀胱动脉插管：肝动脉、颈动脉、锁骨下动脉肌肉注射口服其他：瘤内、瘤周、外用,22,联合化疗的原则,目的：增效、减毒、减少耐药性单独使用有效作用机制不同、作用时相各异毒性不同疗效相加或协同选择各药物最佳剂量用法经严密的临床试验证明有实用价值,23,剂量强度,剂量强度：疗程中单位时间内所给药物的剂量，mg/(m2w)相对剂量强度：与一个标准方案相比而言平均相对剂量强度：联合方案中几种药物相对剂量强度的平均值,主要适用于细胞毒性药物减少每次给药剂量、或延长间隔时间，剂量强度会下降对可能治愈的患者，尽量使用可耐受的最大剂量强度以保证疗效，同时加强各类支持治疗，如G-CSF等,24,注意事项,诊断明确个体化治疗随诊观察注意药物不良反应,25,实体瘤的疗效评价,26,WHO化疗疗效评价标准,CR（completeresponse）完全缓解所有病灶全部消失，至少4周PR（partialresponse）部分缓解缩小50以上，至少4周，任一不得增大，无发新病灶NC（nochange）无变化缩小小于50，增大小于25，至少4周，无新发病灶PD（progressivedisease）进展至少一个病灶增大大于25，或出现新病灶新出现胸腹水，细胞学阳性新出现脑转移新出现病理性骨折或骨折压缩，不能判断为PD,27,双径测量法：最大两垂直径之乘积单径测量法：最大径,28,29,机体活动状态评价,(PerformanceStatus),30,0活动自如，能无约束地进行发病前全部活动1体力活动受影响，但不用卧床，并能进行较轻或坐着做的工作，如轻的家务，办公室工作2不用卧床，生活亦能自理，但不能进行任何工作活动，白天过半时间仍可行走坐立3生活能部分自理，白天过半时间要卧床或坐椅4完全失去活动能力，完全不能自理，强迫卧床或坐椅5死亡,100一切正常，无不适或病征90能进行正常活动，有轻微病征80勉强可进行正常活动，有一些症状或体征70生活可自理，但不能维持正常活动或工作60偶尔需要扶助，但大多数时间可自理50常需人帮助或医疗护理40生活不能自理，需要特别护理和帮助30生活严重不能自理，须住院，但无死亡危险20病重，需住院积极支持治疗10病危，临近死亡0死亡,ECOG评分标准Karnofsky评分标准,31,化疗药物分类,32,按性质和来源分类按对生物大分子的作用分类影响DNARNA的生物合成直接破坏DNA并阻止其复制嵌入DNA中干扰核酸的合成影响蛋白质合成按对细胞增殖动力学的影响分类细胞周期特异性药物细胞周期非特异性药物,33,1.烷化剂HN2、CTX、CCNU2.抗代谢药5-Fu、MTX、Ara-C3.抗癌抗生素ADM、BLM、MMC4.植物药VCR、VP-16、Taxol5.铂类DDP、CBP、L-OHP6.激素类三苯氧胺、甲孕酮7.其他类DTIC,根据性质和来源分类,34,抑制二氢叶酸还原酶MTX抑制胸苷酸合成酶5-FU干扰嘧啶核苷酸合成及代谢磷乙酰门冬氨酸(PALA)抑制嘌呤核苷酸合成6-MP抑制核苷酸还原酶羟基脲（HU）抑制DNA多聚酶Ara-C,影响核酸（DNA及RNA）生物合成,根据对生物大分子的作用分类,35,烷化剂HN2与DNA起烷化作用的抗生素MMC起烷化作用的植物药农吉利碱产生自由基而破坏DNA结构的抗生素BLM作用于拓扑异构酶引起DNA断裂者CPT与DNA结合的金属化合物DDP,直接破坏DNA并阻止其复制,根据对生物大分子的作用分类,36,放线菌素类ACD色霉素及光辉霉素类蒽环类ADM人工合成的DNA嵌入剂米托蒽醌,嵌入DNA中干扰核酸合成,根据对生物大分子的作用分类,37,干扰微管蛋白形成VCR干扰核蛋白体功能三尖杉酯碱（HRT）影响氨基酸供应L-门冬酰胺酶（ASP）调节体内激素平衡各类激素,影响蛋白质合成的药物,根据对生物大分子的作用分类,38,抗代谢类药物和有丝分裂抑制剂,细胞周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）,根据对细胞增殖动力学的影响分类,M期：长春碱类（NVB、VDS、VCR）、喜树碱类、紫杉类G1期：肾上腺皮质类固醇、门冬酰胺酶G2期：博莱霉素、平阳霉素S期：健择、5-FU、MTX、阿糖胞苷,39,细胞周期特异性药物的特点：1.仅对细胞周期某一时相起作用2.只对增殖细胞敏感3.对细胞周期时间和倍增时间较短、增殖比率较大的肿瘤有效4.药物作用与时间呈正相关5.剂量反应曲线是一条渐近线,D,R,宜小剂量、持续给药!,40,烷化剂、抗肿瘤抗生素、亚硝脲类、杂类,细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents,CCSA）,根据对细胞增殖动力学的影响分类,氮芥、CTX&IFO、马利兰ADM、Epi-ADM、MMC、柔红霉素、放线菌素D卡氮芥、司莫司汀DDP、卡铂、草酸铂、DTIC,41,细胞周期非特异性药物的特点：1.对细胞周期中各个时相均有作用2.对增殖细胞和非增殖细胞均有杀伤能力3.对增殖比率较小、缓慢生长的肿瘤亦有一定疗效4.药物作用与剂量成正相关5.剂量反应曲线是一条直线,D,R,宜大剂量、间歇给药!,42,无论CCNSA或CCSA，对肿瘤的杀伤均服从一级动力学原理，即只能按一定比例而不能全部杀死肿瘤细胞。难有单一的理想药物彻底治愈肿瘤强调联合化疗，综合治疗,43,影响抗癌药疗效的因素,药物的选择性药物杀伤癌细胞的比率一级动力学原理肿瘤本身的原因GF值高的肿瘤对CCSA更敏感，且肿瘤体积愈小，GF值愈高。药物疗效与肿瘤的大小成反比血管减少、药物不易进入；免疫功能降低其他：耐药性的产生抗药基因扩增给药方法,44,其他抗肿瘤药物,激素类：抗雌激素、芳香化酶抑制剂、RH-LH激动/拮抗剂、抗雄激素生物反应调节剂：胸腺肽、IFN、IL-2、天地欣分子靶向药物：抗体或小分子抗EGFR、抗Herb2、抗VEGF、抗CD20等如：Iressa、Alimta、格列为、贺赛汀、美罗华、贝伐单抗,45,化疗的不良反应及防治,46,特定的药物药物的剂量给药的方案给药的途径患者的易感因素,影响不良反应发生的因素,47,远期反应（迟发反应）皮肤色素沉着心肺肝毒性停经精子减少不育内分泌改变致癌,即刻反应（直接反应）过敏性休克心律失常注射部位疼痛,早期反应恶心呕吐发热过敏反应流感样症状膀胱炎,近期反应骨髓抑制口腔炎腹泻脱发周围神经炎麻痹性肠梗阻肾毒性免疫抑制,48,血液学毒性胃肠道毒性皮肤毒性神经毒性心脏毒性,肺毒性肝毒性泌尿道毒性过敏反应远期毒性,49,血液学毒性（1）分级标准,血红蛋白(g)白细胞（千）粒细胞（千）血小板（万）出血,0度I度II度III度IV度11.010.99.59.48.07.96.56.54.03.93.02.92.01.91.01.02.01.91.51.41.00.90.50.510.09.97.57.45.04.92.52万，伴有威胁生命的出血输注1U血小板，增加体内血小板0.51万每天输注1.2g/m2），MMC（15mg/m2）ADM（60mg/m2），MTX（1.2g/m2），DTIC,5-HT3受体拮抗剂：蒽丹西酮、格拉司琼、托烷司琼糖皮质类激素：DXM镇静剂：安定、氯丙嗪其他：胃复安（锥体外系反应）非药物治疗,Rx:,54,止泻剂：黄连素、肯特令、易蒙停、复方苯已哌啶少渣饮食，维持水、电解质平衡腹泻久，或大便培养有细菌，应用抗生素缓泻剂,胃肠道毒性（2）腹泻便秘,CPT-11、-Fu、MTX、Ara-C、VCR,Rx:,55,清洁（生理盐水、碳酸氢钠等漱口）保护修复（硫糖铝、别嘌呤醇、维生素E）止痛（利多卡因、止痛药等）继发感染者抗炎治疗,胃肠道毒性（3）口腔粘膜炎,抗代谢类药(MTX、5-Fu）、抗生素类（ADM、ACTD、MMC）植物碱类（VCR、VDS、VP-16）、大剂量烷化剂,由于化疗药物减弱了口腔粘膜的再生能力而引起治疗原则：注意口腔卫生、治疗口腔疾病、防治口腔感染,Rx:,56,蒽环类、长春碱类、MMC、放线菌素,预防为主，损伤程度与药物浓度渗出药量有关注射点选择（前臂近心侧大静脉）深静脉插管化疗（CVP、PICC）,停止化疗、抬高患肢抽吸残留药物，或注射生理盐水稀释局部浓度相应的解毒药局部封闭（普鲁卡因或激素）、冰敷或热敷理疗、外科治疗,皮肤毒性（1）药物外渗,Rx:,57,皮肤毒性（2）脱发、色素沉着等,脱发：TXL、ADM、CTX皮肤色素沉着：ACD、MTX、5-FU、BLM等皮肤增厚、角化：BLM,处理：避免日晒、停药后可恢复,58,密切观察、及时减量或停药停药后一般能有所恢复,神经毒性,长春碱类、DDP、草酸铂、IFO、5-Fu、MTX、紫杉类等,长春碱类：周围神经、颅神经、自主神经损伤（麻痹性肠梗阻、尿潴留）DDP：神经炎、感觉异常等、耳毒性，阿米福汀可能有帮助IFO：46h后出现，与代谢产物氯已醛有关，高剂量引起精神症状、癫痫等5FU：常急性发作，常规剂量：5发生率，高剂量易出现小脑功能紊乱MTX：脑膜刺激症（鞘内注射）、短暂性下肢轻瘫、脑病，加强水化CF解救紫杉类：其周围神经病变是剂量依赖性的,59,心脏毒性蒽环类、蒽醌类,急性心脏毒性：数天后出现，表现为短暂性室上性心律失常与ST-T改变，发生率：40，与累积剂量无关，停药后消失慢性心脏毒性：末次给药后数月或数年出现，表现为充血性心力衰竭（心动过速、心律失常、呼吸困难、脚肿、肝淤血、心脏扩大）,ADM、Epi-ADM、柔红霉素、米托蒽醌等,限制用量：ADM累积450mg/m2单次5060mg/m2表阿累积900mg/m2单次6090mg/m2监测毒性：定期查EKG、心超、心脏核素扫描等，注意EF分数变化延长给药时间（如静脉连续灌注）、改变给药次数（如每周给药）牢记危险因素：超出限制累积总量婴幼儿老年人纵隔放疗、与CTX等连用心脏病史,60,BLM：弥漫性肺间质病变，首次用药后13月，干咳、呼吸困难等治疗原则：停药，使用糖皮质激素危险因素：年龄70岁，累积量360400mg，胸部放疗，肾功能损伤，吸烟，吸入高浓度氧MMC：肺纤维化，238，与总量无关，用药23周或612月后呼吸困难，干咳治疗原则：停药，使用泼尼松危险因素：胸部放疗、高浓度氧BCNU：与累积量有关，可发生在用药后9天，也可在12年后,毒性同前治疗：停药，激素类无效危险因素：吸烟的慢性支气管炎患者,肺毒性间质病变、肺纤维化,BLM、MMC、卡莫司汀,61,蒽环类、MTX、亚硝脲类、长春碱类、鬼臼毒类、DTIC等,停药调整药物及剂量护肝等对症支持治疗化疗期间定期检查肝功能,Rx:,肝毒性（1）,肝细胞功能紊乱与化学性肝炎肝静脉闭塞性疾病（VOD）慢性肝纤维化,62,肝毒性（2）剂量调整,BSP潴留血清胆红素其他指标用药剂量（45）（mg/L）蒽环类其他药物15305N25%50%,其他药物：MTX、亚硝脲类、长春碱类、鬼臼毒类、DTIC等N：正常值上限,63,泌尿系毒性（1）肾毒性,DDP：不可逆，损伤近曲小管、远曲小管和集合管血肌苷、尿素氮升高，少尿，电解质紊乱，低镁低钙单药702.050-25%50%,泌尿系毒性（2）剂量调整,其他药物：BLM、VP-16、VM26、CTX、MMC、DTIC等蛋白尿3.0g/L也应适当调整,65,泌尿系毒性（3）化学性膀胱炎,IFO和CTX的代谢产物丙烯酸刺激膀胱上皮，引起出血性膀胱炎尿频、尿急、血尿等特异性的解毒剂巯乙磺酸钠（美安、美司钠）,IFO：048h分别静推巯乙磺酸钠一次，每次量为IFO的20大剂量CTX：化疗前给CTX的1/5量的巯乙磺酸钠化疗同时给CTX等量的巯乙磺酸钠化疗后12h给CTX半量的巯乙磺酸钠适当水化、利尿,Rx:,66,型过敏反应，给药后一小时内发生荨麻疹、支气管痉挛、焦虑、心衰、休克,皮试（L-ASP）预处理：糖皮质激素、组胺H1组胺H2受体拮抗剂备有急救设备及抢救药物,过敏反应,左旋门冬酰胺酶（L-ASP）、紫杉醇,Rx:,67,第二肿瘤：停止治疗后2-10年，高峰在5年左右最常见：急非淋，骨肉瘤、膀胱癌、乳腺癌等少见CTX、司莫司汀、氮芥、MOPP不育：性腺功能障碍，所有烷化剂（MOPP方案甲基苄肼）致畸形：化疗期间避免怀孕，结束后2年才能生育,正确掌握化疗适应症避免不适当长期维持治疗合理制定和选择化疗方案,远期毒性,Rx:,68,肿瘤综合治疗新途径,69,分子靶向治疗基因治疗生物反应调节剂肿瘤自体瘤苗树突状细胞（DC）瘤苗全身微波聚束热疗高能聚焦超声刀治疗,70,定义：根据肿瘤细胞的分子生物学的特征，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。靶点：信号转导抑癌基因细胞周期调控血管发生和转移,分子靶向治疗,71,与传统的化疗药物相比传统的细胞毒药物有效性和毒性随剂量增加最大耐受剂量（MTD）是药物疗效的极点新的靶向治疗药物毒性相对较低最佳生物剂量（OBD）低于MTD临床潜在优势特异性高，高效低毒，良好耐受性适用于多种肿瘤类型及早期和晚期疾病用于单一治疗或与标准治疗联合提高肿瘤病人的存活率和生活质量,72,FDA业已经批准上市的信号转导药物,药物商品名适应症伊马替尼（imatinib）格列卫（Glivec）慢粒、GIST吉非替尼（gefitinib）易瑞莎（Iressa）NSCLC艾罗替尼（erlotinib）TarcevaNSCLC、胰腺癌,73,FDA已批准的使用的抗肿瘤单克隆抗体,名称商品名靶点抗体类型适应症FDA年份利妥昔(Rituximab)美罗华CD20嵌合性IgG1B淋巴瘤1997曲妥珠(Transtuzumab)赫赛汀Her-2/neu人源化IgG1乳腺癌1998AlemtuzumabCampathCD52人源化IgG1B慢淋2001西妥昔(Cetuxamab)爱必妥EGFR嵌合性IgG1大肠癌2004贝伐单抗AvastinVEGF人源化IgG1大肠癌2004,74,靶向药物化疗提高疗效的范例,肿瘤靶向治疗化疗疗效提高,B淋巴瘤美罗华CHOP97乳腺癌赫赛汀紫杉醇47乳腺癌赫赛汀紫杉醇（辅助治疗）复发率下降4652大肠癌西妥昔草酸铂5FUCF81大肠癌西妥昔CPT-115FUCF67大肠癌贝伐单抗草酸铂5FUCF21.8：9.2大肠癌贝伐单抗CPT-115FUCF45：35NSCLC贝伐单抗紫杉醇卡铂27：10胰腺癌艾罗替尼健择1年生存率24：17,75,靶向药物化疗不提高疗效的范例,吉非替尼化疗对NSCLC治疗没有提高疗效的依据，故而目前不主张合用，均作为二线治疗。,76,运用基因操作方法将外源遗传物质导入靶细胞