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肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticosteroids,Chapter35,1,一.肾上腺皮质激素二.糖皮质激素生物学作用(生理作用)药理作用临床应用不良反应禁忌证用法与疗程,教学内容,掌握,2,球状带分泌盐皮质激素（醛固酮；去氧皮质酮等）束状带分泌糖皮质激素（氢化可的松；可的松等）网状带分泌性激素（雄激素；少量雌激素）,肾上腺皮质激素分类(adrenocorticalhormones)-甾体类化合物,3,肾上腺皮质激素基本结构C3的酮基，C20的羰基，C4-5的双键,化学结构及构效关系,4,盐皮质激素化学结构,C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联,5,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,6,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,7,一、体内过程,口服、注射均可吸收短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8-12小时90%以上与血浆蛋白结合80%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合10%与白蛋白结合,糖皮质激素(Glucocorticoids),8,影响CBG合成的因素,雌激素促进CBG在肝中合成妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少肝、肾疾病时CBG合成减少游离型皮质激素增多,9,肝代谢，肾排泄可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量,10,根据半衰期长短可以分四类：,11,二、药理作用对代谢的作用允许作用抗炎作用免疫抑制及抗过敏抗休克作用其它(影响血液系统),三、临床应用替代治疗严重感染局部外用自免、过敏、移植抗休克血液病,生理效应,药理效应,12,对代谢的作用生理作用1、糖代：糖原异生GS分解但GS的再合成机体组织对GS利用2、蛋代：促进蛋白质分解抑制蛋白质合成,影响生长发育、伤口愈合，胸腺萎缩，皮肤变薄,血糖，肝及肌糖原,过量时,加重或诱发糖尿病。,负氮平衡，,过量时,13,3、脂代：大剂量促进脂肪分解增加胆固醇含量脂肪重新分布（“满月脸和水牛背”）。,14,5、水、盐代谢：水钠潴留拮抗ADH,有利尿作用钙的吸收，尿钙排泄低钙、低磷、脱钙。,4、核酸代谢诱导特殊mRNA合成-影响各种物质代谢,返回,15,返回,允许作用(permissiveaction),糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件,增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用,16,1.抗炎作用特点注意机制,非特异性抗炎作用炎症的各个时期均有效强大抗炎不抗菌,炎症反应是机体的一种防御反应，炎症后期更是组织修复的重要过程，若使用不当时可致感染扩散或创面愈合延迟,基因效应非基因效应（快速效应）,17,18,G+GR(胞浆),G-GR,与GRE或nGRE结合,基因转录增加或减少,介质相关蛋白增加或减少,入核,炎症抑制蛋白（脂皮素1）,抑制PLA2,细胞因子（TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8）,粘附分子（ICAM1-1、E-选择素）,抗炎作用,诱导炎性细胞凋亡,+生物效应,抑制iNOS和COX-2,NOPGE2PGI2,诱导ACE,缓激肽降解,炎性介质（PGE2、PGI2、LTA4、LTB4、LTC4、LTD4等）,19,非经典作用原理快速效应,非基因受体介导效应快速、短暂（如大剂量抗过敏）与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体非基因生化效应改变离子通透性，氧化磷酸化耦联解离抑制阳离子循环（不减少胞内ATP产生）,返回,20,免疫抑制作用（降低机体抵抗力，抗免疫）对免疫过程的许多环节都有抑制作用与动物的种属有关（人的敏感性较差）,2.免疫抑制作用与抗过敏作用,正常人：不能溶解淋巴细胞，也不使IG和补体生成减少；更不能抑制特异性抗体的生成。干扰淋巴组织在Ag刺激所致淋巴细胞分裂和增殖阻断致敏T淋巴细胞诱导单核细胞和巨噬细胞的聚集抑制移植后的排异反应和皮肤迟发型过敏反应对自身免疫性疾病有一定的近期疗效。,21,（2）抗过敏作用：G能抑制抗原抗体结合后肥大细胞脱颗粒反应，从而减少过敏介质的释放。,返回,22,抑制炎性因子产生，减轻炎症反应，使微循环血流动力学恢复正常;扩张痉挛收缩的血管和增加心肌收缩力;稳定溶酶体膜，减少MDF的形成（MDF可使心肌收缩力下降，CO减少，内脏血管收缩）提高机体对细菌内毒素的耐受力。（抗毒作用）,返回,抗休克作用(掌握),不能中和内毒素,23,其他作用退热作用（不可滥用）抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度；提高中性白细胞数量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒细胞数量减少,24,中枢神经系统减少脑中氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性欣快、激动、癫痫等，偶见精神失常消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多,可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松：抑制成骨细胞活力，减少胶原的合成，促进胶原与骨基质的分解。心血管系统高血压和动脉硬化,返回,25,替代疗法：急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症肾上腺次全切除,返回,用法：小剂量，糖皮质激素和盐皮质激素交替用,26,严重感染或炎症,（1）严重急性感染伴毒血症以有效足量抗菌药物为前提辅助治疗：消除对机体有害的炎症反应，迅速缓解症状。对结核病渗出期疗效好，宜小剂量,合用有效抗结核病药病毒感染一般不用,27,防止某些炎症的后遗症目的：减少炎性渗出；防止粘连及疤痕形成。适应证重要器官的炎症（心、脑）。非特异性眼炎（虹、角膜炎、视神经、视网膜炎）损伤性关节炎、睾丸炎及烧伤后的疤痕挛缩。注意：用药早；角膜溃疡者禁用。,返回,28,局部应用皮肤病：接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒和牛皮癣等选用外用制剂韧带和关节劳损,返回,激素依赖性皮炎,29,自身免疫性疾病、器官移植排斥反应及过敏性疾病：自身免疫性疾病适应证风湿、类风湿性关节炎肾病综合征、系统性红斑狼疮,注意一般仅作为辅助用药，而对多发性皮肌炎，首选糖皮质激素。只能缓解症状，不能根治，易复发。不宜单用,一般采用综合疗法。,30,对过敏性疾病适应症：荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘、过敏性休克目的：抑制抗原抗体反应所引起的组织损伤和炎症过程。注意：只能缓解症状，不能根治，停药后易复发。仅为次选或辅助治疗。异体器官移植后的排斥反应术前12天开始：泼尼松口服。已发生排斥反应者：大剂量氢化可的松静脉滴注。,返回,31,感染中毒性休克注意:（1）合用足量抗菌药为前提（抗菌药使用之后使用，停用之前停用）；（2）采用及早、短时、大剂量突击治疗；(3)加用氢氧化铝凝胶防止上消化道出血.过敏性休克次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克须结合病因治疗；低血容量性休克补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素,返回,抗休克治疗,药理学基础:抗休克作用机制,32,返回,血液病急性淋巴细胞性白血病与抗肿瘤药联合（疗效好）再生障碍性贫血粒细胞减少症血小板减少症过敏性紫癜,33,四、不良反应,长期大量应用引起类肾上腺皮质功能亢进；诱发或加重感染；消化系统并发症；心血管系统并发症；骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；其它：精神失常。,停药反应医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩反跳现象,34,医源性肾上腺皮质功能亢进原因物质代谢紊乱及水盐代谢紊乱所致,表现糖代谢紊乱：高血糖脂质代谢紊乱：高血脂、高胆固醇血症。蛋白代谢紊乱：皮肤变薄、肌肉萎缩、伤口愈合延迟、骨质疏松等。水盐代谢紊乱：潴钠排钾水肿、低血钾、高血压雄激素样作用：多毛、痤疮。,处理抗高血压药、降糖药、补钾，采用低盐、低糖、高蛋白饮食,35,诱发或加重感染原因：抑制机体免疫功能防御力消化系统并发症原因：胃酸、胃蛋白酶分泌，胃液分泌,骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延迟等原因：蛋白分解、合成+钙、磷排泄,心血管系统原因：水钠潴留+血脂升高高血压、动脉粥样硬化。,其它：诱发癫痫或精神病，小儿惊厥等。,返回,36,医源性肾上腺皮质功能不全,条件：长期用药突然停药+停药后应激情况原因：反馈性抑制垂体致ACTH分泌减少。防治：缓慢停药。停药后连续用ACTH一周。停药1年内若有应激情况，应给予足量糖皮质激素。,反跳现象,长期用药后，患者对G形成依赖性或症状未完全控制时，突然停药或减量过快，致原病复发或加重，此称为反跳现象。,37,五、禁忌症,严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功能亢进；严重高血压，糖尿病，孕妇；抗菌药不能控制的感染等。,38,六、用法与疗程,大剂量突击疗法严重中毒性感染、休克一般剂量长期疗法自免病、淋巴瘤、急淋、肾病综合症等小剂量替代疗法皮质功能不全、垂体前叶功能减退等,39,一般剂量长期疗法给药方法每日晨给法：短效类(可的松)隔日晨给法：中效类(强的松),依据：根据G分泌的昼夜节律性，于G分泌高